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linfomi t e b...

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Classificazione e stadiazione dei linfomi cutanei Definizione di linfoma primitivo cutaneo Nella pelle abbiamo cellule ospiti, tra le quali LINFOCITI. Quando abbiamo una proliferazione di Linfociti Monoclonali avremo Linfomi Primitivi Cutanei. Linfomi Primitivi Cutanei: linfoma non Hodgking, non ha localizzazione extracutanee nel momento della diagnosi oppure dopo lo staging. (Si presentano con delle LESIONI CUTANEE SOLO)

Classificazione di linfomi cutanei primitivi Classificazione WHO-EORTC Linfomi primitivi cutanei a cellule T ed NK si distinguano in base alla malignità o la prognosi A basso grado di malignità (“indolenti”)  Micosi fungoide e varianti  Spettro dei disordini linfoproliferatvi CD30+  Papulosi linfomatoide  Linfomi a grandi cellule anaplastico Ad alto grado di malignità (“aggressive”) – Sindrome di Sézary – Linfoma a cellule NK/T nasal type – Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto – Linfoma aggressivo epidermotropo CD8+ (provisional) – Linfoma a cellule T γ/δ (provisional) – Linfomi a cellule T non specificati (provisional)

a cellule T a cellule B

del Paziente.

Linfomi primitivi cutanei a cellule B • A basso grado di malignità (“indolent”) – Linfoma del centro follicolare – Linfoma della zona marginale • Aggressività intermedia (“Intermediate”) – Linfoma B diffuso a grandi cellule della gamba – Linfoma B diffuso a grandi cellule (other)

 Micosi fungoide (Somiglia alla Psoriasi). Età di insorgenza: > 30 anni. Con ottima Sopravvivenza a 5 anni: 88%. Evoluzione clinica TIPICA: 3 Stadi: Macula Placca (più è spessa e più è grave il Linfoma) Nodulo (ulcerazione) “FASE TUMORALE” Abbiamo diverse manifestazioni della Micosi Fungoide: molto frequentemente non vediamo ne placche, ne noduli, ma vediamo una Lesione Piatta eritematosa desquamante (o iperpigmentata). Questa è la manifestazione della Micosi Fungoide iniziale che si chiama STADIO Ia (Può anche rimanere così per sempre senza evolvere in Placca o Nodulo). SEDI FREQUENTI: LOMBO-SACRALE ma può essere coinvolta tutta la superficie corporea.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

MF Varianti Cliniche (principali) Disidrosica: condizione frequente nelle mani o piedi dove si formano le vescicole o bolle molto pruriginose: quando si rompono RIMANE LA PELLE SECCA “DISIDROSA.” Bollosa Iperpigmentata / Ipopigmentata Palmoplantare Poichilodermica: soprattutto a livello delle pieghe. Ittiosiforme: secchezza della pelle. Papulosa

In alcuni casi la micosi fungoide che ha una prognosi favorevole può andare incontro a Trasformazione Neoplastica (LINFOMA CITOTOSSICO). Le cause sono:

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Sconosciute Infezioni, agenti tossici

8. MF Eritrodermica L’intera superficie corporea è eritrodermica (arrossamento). C’è coinvolgimento ungueale e plantare. Raramente può insorgere nei Bambini

Aspetti istologici È un linfoma, abbiamo Linfociti T ATIPICI: vedremo un l’ifiltrato di linfociti atipici che tendono ad aggredire l’epidermide (EPIDERMOTROPISMO) e vanno a formare dei gruppetti di cellule MICROASCESSI DI PAUTRIER. Nelle lesioni a placca l’infiltrato è disposto a Bande nel derma superficiale con tendenza all’epidermotropismo. [PLACCA= Significa che abbiamo un infiltrato di Linfociti T atipici] Nelle fasi tumorali ha spesso pattern diffuso con perdita dell’epidermotropismo

Diagnosi • Aspetti clinici • Biopsie cutanee multiple (la morfologia delle lesioni può variare da paziente a paziente e nelle diverse lesioni dello stesso paziente) Immunoistochimica: markersoCD3+, CD4+, CD8+. Se abbiamo la CD8+ avremo la variante citotossica con la presenza di cellule neoplastiche. RICORDA quando si ha un LINFOMA la clonalità cellulare (TCR) tende ad essere uguale. PROGNOSI: 1. Favorevole nella maggioranza dei casi. 2. Sfavorevole quando nell’infiltrato abbiamo CD8+ (con Linfociti B e Plasmacellule). 3. Prognosi peggiore se c’è interessamento di oltre il 10% della superficie corporea.

Terapia Il Linfoma Primitivo Cutaneo deve essere solo nella pelle. Per esserne sicuri si fa una stadiazione: TNM= CLASSIFICAZIONE DELLA GRAVITA’ in base a:  numero di calcificazioni,  presenza di linfonodi coinvolti  metastasi Per escludere altri linfomi o leucemie. Si faranno esami strumentali: RX torace, Ecografia, TC total body. La TERAPIA dipende dalla Gravità: Nello stadio iniziale Ia è consigliato l’impiego di terapie mirate alla cute quali i corticosteroidi topici (CORTISONE) o la fototerapia. Nello stadio II si utilizzano chemioterapia / radioterapia. Nello stadio III-IV si usano: la chemioterapia sistemica (COP,CHOP) o il trapianto di cellule staminali. Target therapy: ALEMTUZUMAB: anti-CD52 (target per i linfociti T li lisa)

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Varianti di Micosi Fungoide

• Follicolotropica (associata a mucinosi follicolare) • Reticulosi Pagetoide • Cute lassa granulomatosa

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MF follicolotropica

E’ importante riconoscere questa entità nosologica oltre che per le sue peculiarità clinico-patologiche, per la prognosi peggiore che la caratterizza rispetto alla MF classica Sopravvivenza a 5 anni: 80% MF follicolotropica = MF associata a Mucinosi Follicolare linfociti T che aggrediscono il follicolo pilifero. Si localizza al cuoio capelluto e al collo.  Reticulosi Pagetoide Caratterizzata clinicamente dalla presenza di placche ipercheratosiche che istologicamente presentano una proliferazione di Linfociti T neoplastici intraepidermici. Sopravvivenza a 5 anni: 100%

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Cute lassa granulomatosa

Clinicamente caratterizzata da aree circoscritte di cute lassa, principalmente localizzate a livello delle grandi pieghe. Istologicamente: infiltrato granulomatoso di cellule T (clonali) con distruzione del tessuto elastico Terapia: escissione chirurgica o radioterapia

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI MF    

PSORIASI PUNTURE D’INSETTO DERMATITE DA CONTATTO PIEDE DELL’ATLETA (causato da un fungo Epidermophyton Trichophyton)

 Spettro dei disordini linfoproliferativi CD30+ • Linfoma anaplastico a grandi cellule • Papulosi linfomatoide. Le palule ricorda che le troviamo in: Papulosi linomatoide, Acne, Nevi, Lichens planus  Linfoma anaplastico a grandi cellule T CD30+ • Linfociti T che nella maggior parte esprimono CD30+ • Bambini-adolescenti; adulti (di più nell’uomo) • si manifesta con noduli singole o multiple • Regressione spontanea: 25% • Buona prognosi con sopravvivenza a 5 anni: 95% Criteri diagnostici • Alla Biopsia c’è Predominanza (>75%) di cellule grandi CD30+ (vediamo solo che ci sono linfociti T grandi ATIPICI) • Assenza di localizzazioni extra-cutanee • Aspetti immunoistochimici: Almeno il 75% delle grandi cellule T neoplastiche deve esprimere il CD30 • Esami del sangue: studio della sottopopolazione linfocitaria  Papulosi Linfomatoide (PL) • Dermatosi cronica ricorrente autorisolvente con aspetti istologici suggestivi di linfoma cutaneo. • Si manifesta con Lesioni papulose, papulo-necrotiche (regressione spontanea) e/o nodulari • Decorso cronico-recidivante con risoluzione cutanea • Sopravvivenza a 5 anni: 100% Classificazione istologica della Papulosi Linfomatoide • Tipo A: pochi blasti CD30+ in un infiltrato infiammatorio misto • Tipo B: simil-MF (infiltrato a banda) • Tipo C: diffuso infiltrato di blasti CD30+ L’evoluzione della Papulosi Linfomatoide in Micosi Fungoide è possibile. Il contrario NO! È possibile l’associazione con Linfoma di Hodgking Possono esserci manifestazioni sulle mucose orali e genitali.

ERITRODERMIA Possiamo avere condizioni Benigne e Maligne (S. di Sezary) CAUSE 1) Sindrome di Sézary 2) Micosi Fungoide Eritrodermica 3) Psoriasi Eritrodermica 4) Sindromi Paraneoplastiche 5) Dermatite Atopica grave 6) Pseudolinfoma da Farmaci 7) Leucemia Linfatica Acuta a Cellule T

LINFOMI CUTANEI PRIMITIVI A CELLULE T CON COMPORTAMENTO AGGRESSIVO Sindrome di Sézary Definizione, triade: 1. Eritrodermia, 2. Linfoadenopatia generalizzata, 3. Presenza di cellule T neoplastiche (cellule di Sézary) nella cute, linfonodi e sangue periferico Sintomi: prurito, onicodistrofia, alopecia (dall’infiltrazione di annessi cutanei)

Decorso: 1-5 anni Sopravvivenza a 5 anni: 11-24% Diagnosi  Striscio di sangue periferico,  Rapporto CD4/CD8 aumentato di 10,  Biopsia: o Linfociti T atipici (clonalità) o Spesso la pelle nonostante sia rossa presenta una istologia completamente SANA, dovuta al fatto che i linfociti T atipici della cute sono migrati nei Linfonodi o nel Sangue. (Malattia sistemica leucemica)  Studi immunoistochimici

Linfoma a cellule NK/T nasal type (naso eritematoso) • CD 56+, EBV associato • Si manifesta con noduli o lesioni tumorali che possono ulcerarsi. Localizzati vicino ai vasi quindi hanno rapida invasività • Comportamento clinico aggressivo: la prognosi è sempre infausta (morte in circa 12 mesi) • Trattamento chemioterapico sistemico (allungano la vita di pochi mesi) • Associato con EBV

Linfoma T aggressivo CD8+ citotossico (entità provvisoria) • Clinica: chiazze, placche noduli e/o tumori generalizzati • Istologia: infiltrato a banda di cellule T pleomorfe o diffusa infiltrazione di epidermide acantotica con spongiosi, bolle intraepidermiche e necrosi massiva dall’attivazione del Linfocitit T CD8+. • prognosi: sopravvivenza a 5 anni minore del 20% METASTASI:  polmone,  testicolo,  bocca,  linfonodi,  SNC.

Linfoma cutaneo a cellule T γ/δ (entità provvisoria) • Placche disseminate o noduli ulcero-necrotici • Istologia: 3 pattern principali (epidermotropo, dermico, sottocutaneo), • Immunofenotipo: CD4- CD8- CD3+ CD2+ CD56+ • Prognosi: decorso aggressivo, resistenza a polichemioterapia o radioterapia.

TRATTAMENTO DI LINFOMI A CELLULE T CHEMIOTERAPIA TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI RITUXIMAB

Linfomi primitivi cutanei a cellule B      

A basso grado di malignità (“indolent”) Linfoma del centro follicolare Linfoma della zona marginale Aggressività intermedia (“Intermediate”) Linfoma B diffuso a grandi cellule della gamba Linfoma B diffuso a grandi cellule (other)

Linfomi cutanei a cellule B a basso grado di malignità (con comportamento clinico indolente) 

Linfoma del centro follicolare

Età: adulti Tipo di lesioni: papule, placche e/o tumori Sedi: testa, collo, tronco Disseminazione extracutanea rara Sopravvivenza a 5 anni: >95% Istologia Infiltrato di cellule B neoplastiche di tipo nodulare (con pattern follicolare o diffuso) L’epidermide è sana perché l’infiltrato è profondo Aspetti Istologici LESOINE INIZIALE: Centrociti, pochi centroblasti, molti Linfociti T reattivi (pattern follicolare) LESIONI TARDIVE: Numerose cellule B eoplastiche con scarsi Linfociti T reattivi (pattern diffuso) [Linfociti B CD20+ atipici con centrociti e centroblasti]

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Linfoma della zona marginale

Età: adulti Tipo di lesioni: papule, placche e/o noduli, (spesso multipli) Sedi: tronco, arti Disseminazione extracutanea rara Sopravvivenza a 5 anni: 99% Una minoranza di casi associata ad infezione da Borrelia burgdorferi in zone endemiche puntura di zanzara (attiva il sistema immmunitario e c’è una proliferazione dei Linfociti B). [la Borrelia è anche associata alla SCLERODERMIA] Aspetti istologici Sono linfomi caratterizzati dalla proliferazione di cellule B della zona marginale, cellule linfoplasmocitoidi, plasmacellule monotipiche. Queste lesioni presentano infiltrati profondi di Cellule B. I CD20+ invadono i centri germinativi, positività delle Cellule B marginali per Bcl-2, mentre il resto del centro germinativo è negativo. Infiltrati: derma papillare, derma reticolare, ipoderma.

Linfomi cutanei a cellule B ad aggressività intermedia (Con comportamento clinico intermedio) 

Linfomi B diffuso a grandi cellule della gamba

Età > 70 anni Tipo di lesioni: noduli o tumori di colorito rosso o bluastro Sedi: estremità inferiori Sopravvivenza a 5 anni: 55% Aspetti istologici Infiltrato diffuso (Profondo), spesso fino al tessuto sottocutaneo, con una popolazione monotona di cellule B neoplastiche. Costituite da tappeti di centroblasti ed immunoblasti (CD20+, bcl-2 +, MUM-1 +)

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Linfomi B diffuso a grandi cellule intravascolare

Tipo di lesioni: chiazze e placche di colorito violaceo e/o lesioni teleangectasiche Sedi: tutta la superficie corporea Istologia: proliferazione intravasale di cellule B neoplastiche (atipiche) Sopravvivenza a 5 anni: 65%

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Linfomi B diffuso a grandi cellule (other)

Include varianti:  anaplastiche  plasmablastiche,  varianti ricche in cellule T/istiociti Sopravvivenza a 5 anni: 50%

-- Terapia dei Linfomi B -• Asportazione chirurgica • Radioterapia locale • Rituximab (anti-CD20) • Chemioterapia sistemica • Antibiotici

Rituximab Anticorpo monoclonale chimerico (umano /murino) anti-CD20 • Il legame del Rituximab provoca la distruzione delle cellule, maligne e normali, che esprimono il CD20. Citotossicità cellulo-mediata anticorpo dipendente Citotossicità complemento-dipendente Fagocitosi anticorpo-dipendente • Effetti diretti del legame del Rituximab al CD20 – Inibizione della proliferazione (arresto in fase G1) – Induzione dell’apoptosi

Linfomi cutanei: protocollo diagnostico I livello: • visita specialistica dermatologica completa (Clinica) • biopsia cutanea ed esame istologico • analisi immunoistochimica

Linfomi cutanei: stadiazione I livello:  Esami ematochimici emocromo con formula, immunoelettroforesi, LDH, beta-2- microglobulina, ferritina, Ig quantitative, striscio di sangue periferico, sottopopolazioni linfocitarie  Ecografia linfonodi e addome  Rx torace  TC addome  PCR Conclusioni Negli ultimi anni è ormai universalmente accettato che i linfomi cutanei e quelli nodali, sebbene identici sul piano strutturale, devono essere considerati come entità distinte sia clinicamente che biologicamente. La classificazione WHO-EORTC contribuisce a rendere il problema diagnostico dei linfomi più omogeneo con un conseguente trattamento del paziente più uniforme.

PSEUDOLINFOMI (Vanno in diagnosi differenziale coi Linfomi mediante Immunoistochimica). Lesione che clinicamente ed istologicamente simulano un Linfoma. Frequenti quelli da 1. PUNTURE D’INSETTO (guance, naso, orecchio). 2. ALLERGIE.

3. DERMATITE DA CONTATTO....