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° DIAZ ROBLES MARIA FERNANDA

Inhibidores de los microtúbulos. NAVELBINE. Farmacocinética. Después de la administración oral, NAVELBINE se absorbe inmediatamente y el Tmax., es alcanzado entre 1.5 a 3 horas con un valor máximo de concentración en la sangre de aproximadamente 130 ng/ml después de la dosis de 80 mg/m 2. La biodisponibilidad absoluta es alrededor de 40% y el consumo simultáneo de alimento no modifica la absorción de NAVELBINE. Después de la administración oral de NAVELBINE 60 y 80 mg/m2 se alcanza un nivel plasmático comparable con la concentración obtenida de 25 y 30 mg/m2 de la forma intravenosa, respectivamente. La variabilidad interindividual de la absorción es similar después de la administración por vía intravenosa y oral. Hay un aumento proporcional entre la concentración en la sangre y la dosis. Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos medios en la sangre. El promedio de la vida media terminal fue de 38 horas. La purificación de la sangre fue alta, se aproximó al flujo sanguíneo del hígado y se promedió en 0.72 L/h/kg (gama: 0.32-1.26 L/h/kg), mientras que el volumen de régimen permanente de la distribución fue grande, se promedió en 21.2 L/kg (gama: 7.5-39.7 L/kg) e indicó extensa distribución en el tejido. La unión a las proteínas del plasma es débil (13.5%), sin embargo, NAVELBINE se une con fuerza a los glóbulos sanguíneos y especialmente a las plaquetas (78%). Hay una captación significativa de NAVELBINE en los pulmones, según lo valorado por las biopsias quirúrgicas pulmonares que muestran una concentración hasta de 300 veces más grande que en el suero. No se ha detectado NAVELBINE en el sistema nervioso central. NAVELBINE es metabolizado principalmente por la isoforma CYP 3A4 de citocromos P-450. Se han identificado todos los metabolitos y ninguno está activo excepto 4-Odeacetilvinorelbina, el cual es el principal metabolito en la sangre. No se observan sulfoconjugados o glucuronoconjugados. La eliminación renal es baja (< 20% de la dosis) y consta principalmente del compuesto matriz. La excreción biliar es la vía de eliminación predominante tanto de los metabolitos, como de NAVELBINE no alterada,

el cual es el principal compuesto recuperado. No se han valorado los efectos de la disfunción renal en el desecho de NAVELBINE, sin embargo, la reducción de la dosis en presencia de la insuficiencia renal no está indicada con NAVELBINE debido a su poca eliminación renal. Farmacodinamia. NAVELBINE es un medicamento antineoplásico de la familia de los vinca-alcaloides pero, a diferencia de los demás vinca-alcaloides, la porción de catarantina de la vinorelbina se ha modificado estructuralmente. En el nivel molecular, actúa en el equilibrio dinámico de la tubulina en el aparato microtubular de la célula. Inhibe la polimerización de la tubulina y se une preferentemente a microtúbulos mitóticos, afectando los microtúbulos axonales sólo en concentraciones altas. La inducción de la espiralización de la tubulina es menor que la producida por la vincristina. Efectos secundarios:

● Estreñimiento severo, dolor de estómago, heces fecales negras o con sangre; ● Entumecimiento, hormigueo, debilidad muscular; ● Dolor, enrojecimiento, entumecimiento, y descamación de la piel en sus manos o pies;

● Tos nueva o que empeora, sibilancias, opresión en el pecho, dificultad para respirar;

● Orina oscura, ictericia (color amarillo de la piel u ojos); ● dolor, quemazón, irritación, o cambios en la piel donde se administró la inyección; o

● Conteo bajo de las células sanguíneas--fiebre, escalofríos, cansancio, llagas en la boca, llagas en la piel, moretones fáciles, sangrado inusual, piel pálida, manos y pies fríos, sensación de que se va a desmayar o de que le falta aire al respirar.

VINBLASTINA. Farmacocinética. La vinblastina no se absorbe por el tracto digestivo y se administra parenteralmente. Se distribuye ampliamente por todos los tejidos, uniéndose en 50% a las plaquetas, leucocitos y otras células sanguíneas. La capacidad de la vinblastina para unirse a las células de la sangre se debe al gran contenido en tubulina de estas. La vinblastina tiene un mayor volumen de distribución y una capacidad para fijarse a los tejidos que la vincristina. Al igual que esta, la vinblastina no cruza la barrera hematoencefálica y, en el caso de una inyección intratecal accidental no se aclara fácilmente del líquido cefalorraquídeo.

La

farmacocinética

de

la

vinblastina

sigue

un

modelo

tricompartimental: la semi-vida a es de menos de 5 minutos, la b es de 50-155 minutos y la semivida de eliminación es de 23 a 85 horas. La vinblastina experimenta un metabolismo hepático mediante el sistema enzimático CYP3A4, siendo eliminada a través de la bilis y de las heces. Uno de los metabolitos, la desacetil-vinblastina es tan activo como el fármaco nativo. Los pacientes con disfunción hepática pueden requerir reajustes en las dosis. Farmacodinamia. El sulfato de vincristina afecta a la mitosis celular por la unión o cristalización de proteínas microtubulares críticas del huso mitótico, como tubulina, causando con ello una detención de la división celular durante la metafase y la muerte celular. A altas dosis, el fármaco puede inhibir también la síntesis protéica y de ácidos nucléicos. con este medicamento. En general, cuanto más alta sea la dosis de sulfato de vinblastina, más intensa y más prolongada será la leucopenia. Después del tratamiento con sulfato de vinblastina, la cifra de leucocitos puede alcanzar los valores más bajos entre los 5 y 10 días después del último día en que se administró el medicamento. A partir de entonces, la cifra de leucocitos aumenta con bastante rapidez y por lo general, se normaliza posteriormente entre 7 a 14 días. Con las dosis más bajas utilizadas en terapia de mantenimiento la leucopenia puede no ser un problema. Aunque la vinblastina no suele reducir significativamente el número de plaquetas, en ocasiones puede dar lugar a trombocitopenia grave, aunque con menos

frecuencia que otros fármacos citotóxicos. En pacientes con depresión de la médula ósea debido a radioterapia o tratamiento con otros agentes anticancerígenos pueden presentar trombocitopenia (menos de 200 000 plaquetas por mm3). Cuando el paciente no ha recibido tratamiento con otros quimioterápicos o radiación, rara vez se observa una trombocitopenia por debajo de 200.000/mm3, aun cuando el sulfato de vinblastina pueda estar produciendo una leucopenia significativa. Normalmente, a los pocos días se produce la recuperación rápida del estado de trombocitopenia. El efecto del sulfato de vinblastina sobre la cifra de hematíes y hemoglobina por lo general es poco significativo cuando el cuadro no está afectado por otro tratamiento. Efectos secundarios. Aspectos importantes que debe recordar acerca de los efectos secundarios de Vinblastina: ●

La mayoría de las personas no experimenta todos los efectos secundarios mencionados.

●

Los efectos secundarios suelen ser predecibles en cuanto a su aparición y duración.

●

Casi siempre son reversibles y desaparecerán cuando finalice el tratamiento.

●

Existen muchas opciones para ayudar a minimizar o prevenir los efectos secundarios.

●

No existe ninguna relación entre la manifestación o la gravedad de los efectos secundarios y la eficacia del medicamento.

PACLITAXEL.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA. El PACLITAXEL promueve la unión de los dímeros de tubulina de los microtúbulos. Estabiliza los microtúbulos impidiendo la despolimerización, resultando en la inhibición de la reorganización normal dinámica de la red de microtúbulos esencial para las funciones celulares. El PACLITAXEL también produce formaciones o “fascículos” anormales de microtúbulos durante el ciclo celular y múltiples ésteres de microtúbulos en la mitosis. La farmacocinética de PACLITAXEL se ha evaluado sobre una amplia variación de dosis hasta 300 mg/m2 y conforme a un programa de infusiones que va de 3 a 24 horas. Después de la administración intravenosa, el PACLITAXEL muestra una disminución bifásica de las concentraciones del plasma. La disminución inicial rápida representa la distribución en el compartimiento periférico y su eliminación en esta última fase se debe en parte al flujo relativamente lento de PACLITAXEL del compartimiento periférico. En pacientes tratados con dosis de 135 y 175 mg/m2 dadas en infusiones de 3 a 24 horas el promedio de la vida media terminal ha variado de 3.0 a 52.7 horas y la eliminación total del cuerpo ha variado de 11.6 a 24.0 l/h/m2 lo cual indica una distribución extravascular extensa y/o unión a los tejidos. Después de 3 horas de infusión de 175 mg/m2 el promedio de la vida media terminal se calculó en 9.9 horas. La media de la eliminación total del cuerpo fue de 12.4 l/h/m2. La farmacocinética de PACLITAXEL ha mostrado ser no lineal. Con incrementos de dosis existe desproporcionadamente un considerable aumento de Cmáx y en el área bajo la curva (ABC) acompañado de una disminución de la eliminación total del cuerpo, aparentemente relacionada a la dosis. Estos hallazgos son observados más fácilmente en aquellos pacientes en los que se han alcanzado altas concentraciones plasmáticas de PACLITAXEL. La variabilidad en la exposición sistémica de PACLITAXEL como la mide el ABC para cursos de tratamientos sucesivos, fue mínima. No hubo evidencia de acumulación de PACLITAXEL en múltiples cursos de tratamiento. En promedio, 89% del medicamento va unido a las proteínas séricas. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afecta la unión de

PACLITAXEL a la proteína. La eliminación del PACLITAXEL en los humanos no ha sido aclarada en su totalidad. Los valores medios para una recuperación urinaria acumulativa de medicamento intacto varían de 1.3 a 12.6% de la dosis lo que indica una eliminación extensa no renal. Los metabolitos hidroxilados aislados en la bilis han demostrado ser los metabolitos principales. En un paciente, aproximadamente 20% de una dosis administrada de PACLITAXEL se recuperó en la bilis como el compuesto principal y metabolitos 24 horas después del tratamiento. El metabolismo hepático y la circulación biliar pueden ser los principales mecanismos para la obtención del PACLITAXEL. No se ha investigado el efecto de una disfunción renal o hepática en la eliminación de PACLITAXEL. Se ha investigado el efecto de la premedicación con cimetidina en el metabolismo de PACLITAXEL. La depuración de PACLITAXEL no se vio afectada con el pretratamiento con cimetidina. Datos preliminares de experimentación animal y ex vivo indican que el metabolismo del PACLITAXEL puede ser inhibido por el ketoconazol. Asimismo, reportes preliminares sugieren que los niveles plasmáticos de doxorrubicina (y su metabolito activo doxorrubicinol) pueden incremen-tarse cuando PACLITAXEL y doxorrubicina son usados en combinación. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Efectos secundarios. Aspectos importantes que debe recordar acerca de los efectos secundarios de paclitaxel: ●

La mayoría de las personas no experimenta todos los efectos secundarios de paclitaxel mencionados.

●

Los efectos secundarios de paclitaxel suelen ser predecibles en cuanto a su aparición y duración.

●

Los efectos secundarios de paclitaxel casi siempre son reversibles y desaparecerán cuando finalice el tratamiento.

●

Existen muchas opciones para ayudar a minimizar o prevenir los efectos secundarios de paclitaxel.

●

No existe ninguna relación entre la manifestación o la gravedad de los efectos secundarios de paclitaxel y la eficacia del medicamento.

●

Los efectos secundarios de paclitaxel y su gravedad varían de acuerdo con la cantidad administrada y/o el calendario de administración.

Los siguientes efectos secundarios de paclitaxel son comunes (es decir, tienen una incidencia mayor del 30%) en los pacientes que reciben paclitaxel: ●

Recuento bajo de células sanguíneas. Sus niveles de glóbulos blancos y rojos y de plaquetas pueden disminuir temporalmente. Esto puede hacer que corra un riesgo mayor de padecer una infección, anemia y/o hemorragias. Nadir: 15 a 21 días

●

Caída del cabello

●

Artralgias y mialgias, dolor en las articulaciones y los músculos. Generalmente son temporales, se presentan 2 ó 3 días después de la dosis de paclitaxel y cesan en unos días.

●

Neuropatía periférica (entumecimiento y hormigueo en las manos y los pies)

●

Náuseas y vómitos (generalmente leves)

●

Diarrea

●

Llagas en la boca

●

Reacción de hipersensibilidad: fiebre, eritema facial, escalofríos, dificultad para respirar o urticaria después de que se administra paclitaxel. La mayoría de estas reacciones se producen dentro de los primeros 10 minutos luego de una infusión. Informe de inmediato a su proveedor de atención médica (el régimen de medicamentos previos ha reducido de manera significativa la incidencia de esta reacción).

Los siguientes efectos secundarios son menos frecuentes en los pacientes que reciben tratamiento con paclitaxel (incidencia de entre 10% y 29%): ●

Inflamación de los pies o tobillos (edema).

●

Incremento de los valores en los análisis de sangre que miden la función hepática. Estos valores vuelven a ser normales cuando se interrumpe el tratamiento. (vea "Problemas hepáticos").

●

Presión arterial baja (se produce durante las primeras 3 horas de administrada la infusión).

●

Oscurecimiento de la piel en las áreas donde se ha recibido tratamiento anterior con radiación (hipersensibilidad a la radiación: vea "Reacciones cutáneas").

●

Alteraciones ungueales (decoloración del lecho ungueal: infrecuente) (vea "Reacciones cutáneas").

Esta lista incluye efectos secundarios más comunes y los menos frecuentes para las personas que reciben tratamiento con paclitaxel. Los efectos secundarios más infrecuentes (con una incidencia menor que el 10 % de los pacientes) no se mencionan aquí. Sin embargo, no deje de informar a su proveedor de atención médica si experimenta algún síntoma inusual. ADVERTENCIAS: El PACLITAXEL deberá ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos quimioterapéuticos utilizados para tratamiento contra el cáncer. Con la finalidad de detener el control apropiado de las complicaciones, se deberá disponer su aplicación sólo en sitios donde se disponga de las facilidades para diagnóstico y tratamiento adecuado. PACLITAXEL deberá ser administrado como una solución diluida. Los pacientes deberán ser pretratados con corticosteroides antihistamínicos y antagonistas H2, como dexametasona, difenhidramina y cimetidina o ranitidina antes de recibir paclitaxel. CONTRAINDICACIONES: El PACLITAXEL está contraindicado en pacientes que presenten datos de hipersensibilidad severa al PACLITAXEL o al aceite de castor polioxietilado (cremofor EL) componente de la fórmula. No se deberá administrar a pacientes con neutropenia inicial (< 1,500 células/mm3).

VINCRISTINA. FARMACOCINÉTICA La vincristina se administra exclusivamente por vía parenteral. La vincristina se distribuye ampliamente en los tejidos corporales y se fija rápidamente a los eritrocitos y plaquetas. Se admite que el fármaco experimenta una cinética tricompartimental, con semividas plasmáticas de 0.8, 7.4 y 164 min. La vincristina no atraviesa la barrera hematoencefálica, no siendo aclarada del líquido cefalorraquídeo, por lo que la administración intratecal accidental produce inexorablemente la muerte del paciente. Aproximadamente el 50% de la dosis es metabolizada en el hígado, siendo excreta en su mayor parte en la bilis y las heces, bien como fármaco nativo, bien en forma de metabolitos. El 66% de la dosis es eliminada por vía biliar en las 72 horas siguientes a su administración. La semi-vida final de eliminación oscila entre 23 y 85 horas. Esta larga semi-vida de eliminación es la responsable de que las dosis repetidas de vincristina induzcan neurotoxicidad, por producirse acumulación del fármaco. Debido a su extensa eliminación por vía biliar, los pacientes con obstrucciones biliares pueden necesitar un reajuste de la dosis. Se utiliza usualmente una reducción del 75% de la dosis cuando los niveles de bilirrubina directa son > 3 mg/dL. In vitro, concentraciones de vincristina 100 nM durante 3 horas o 10 nM durante 6-12 horas destruyen el 50% de las células tumorales. La mayor parte de los regímenes de tratamiento en los que la vincristina se administra como un bolo, consiguen concentraciones plasmáticas de fármaco mayores (200 -400 nM) aunque durante un menor tiempo (< 2 horas). Los regímenes de tratamiento por infusión intravenosa continua ocasionan concentraciones plasmáticas menores, pero permite una exposición más larga del tumor al fármaco con concentraciones por encima del nivel citotóxico.

FARMACODINAMIA

El sulfato de vincristina afecta a la mitosis celular por la unión o cristalización de proteínas microtubulares críticas del huso mitótico, como tubulina, causando con ello una detención de la división celular durante la metafase y la muerte celular. A altas dosis, el fármaco puede inhibir también la síntesis proteica y de ácidos nucléicos. EFECTOS SECUNDARIOS CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES La vincristina es un fármaco extremadamente tóxico, con un índice terapéutico muy bajo, lo que significa que las dosis terapéuticas son susceptibles de producir síntomas de toxicidad. Por lo tanto, este fármaco sólo debe ser usado por profesionales con experiencia en la administración de quimioterapia. La vincristina produce una serie de problemas neurológicos que son agravados si el paciente ha experimentado previamente

alguna

condición

neurológica.

Los

pacientes

con

problemas

neurológicos hereditarios, poliomielitis infantil o síndrome de Charcot-Marie-Tooth no deben ser tratados con vincristina. Por otra parte, los pacientes de la tercera edad son más susceptibles a los efectos neurotóxicos de la vincristina. La vincristina puede ocasionar íleo paralítico, por lo que su administración está contraindicada en pacientes que padezcan un íleo adinámico previo. La vincristina es metabolizada por el hígado y excretada en la bilis. En presencia de cualquier enfermedad hepática o del tracto biliar las dosis dosis deben ser reducidas debido al mayor riesgo. Las elevaciones de la fosfatasa alcalina están asociadas a una mayor incidencia de neurotoxicidad. Aunque la vincristina ocasiona mielosupresión en raras ocasiones, puede producir leucopenia, que usualmente tiene lugar en los cuatro primeros días. No se debe administrar este fármaco a pacientes bajo radioterapia, y los pacientes con alguna infección activa deben ser tratados antes de recibir la vincristina. Los pacientes con historia de varicela zoster, infecciones por herpes u otras infecciones víricas tienen un riesgo mayor de que la infección pueda reactivarse.

Puede producirse el síndrome de lisis tumoral (hiperuricemia por destrucción masiva de células tumorales) después de la administración de vincristina, por lo que se deben tomar las precauciones apropiadas (tratamiento con alopurinol e hidratación masiva) para evitar la hiperuricemia cuando se tratan tumores de gran tamaño. En estos casos, puede agravarse una gota o nefrolitiasis. En el tratamiento del cáncer de mama, la hiperuricemia no suele representar un problema, pero en el caso de leucemia, linfoma o cáncer de pulmón, se recomienda vigilar estrechamente al paciente, monitorizando los niveles de ácido úrico. Deben tomarse las precauciones necesarias para evitar un contacto acci...