Alicia en el país del Metabolismo - Arti 2 PDF

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Ig: @nuevoparadigmamedicina 2021Alicia en el paí s del MetabolismoComo no estoy de acuerdo con el orden en el que les enseñan estos temas, voy a desordenar un poco todo para que quede organizado de una manera que me parece que va a ser más entendible.Ahora sí, vamos a la parte divertida (?)Primero, ...

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Matías Izzo, Lic. en química Ig: @nuevoparadigmamedicina

2021

Alicia en el paí s del Metabolismo Como no estoy de acuerdo con el orden en el que les enseñan estos temas, voy a desordenar un poco todo para que quede organizado de una manera que me parece que va a ser más entendible. Ahora sí, vamos a la parte divertida (?) Primero, definamos “metabolismo” El metabolismo es el conjunto de reacciones bioquímicas y procesos fisicoquímicos que ocurren en una célula y en el organismo en general. Estos procesos, que están interrelacionados, permiten las diversas actividades de las células: crecer, reproducirse, mantener sus estructuras, responder a estímulos, y todas esas cosas que se les ocurran que puedan llegar a requerir energía. Como recordarán, el metabolismo se divide, a grandes rasgos, en dos procesos: el catabolismo y el anabolismo. Las reacciones catabólicas son las de degradación de compuestos, lo que resulta en la liberación de la energía retenida en los enlaces químicos. Las reacciones anabólicas, en cambio, utilizan esa energía liberada para rearmar enlaces químicos y construir componentes de las células. El catabolismo y el anabolismo son procesos acoplados, uno depende del otro. A modo de resumen:

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No, no se salvan de que hable de química Un tipo de reacciones clave en el metabolismo es el llamado “redox”, que es una contracción de las palabras “reducción” y “oxidación”. En este caso, hablamos de toda reacción química en la que uno o más electrones se transfieren de una especie (átomo o molécula) a otra. ¿Por qué pasaría eso? Fácil, porque hay especies a las que les gustan mucho los electrones y otras que los odian. Si estas especies con gustos distintos se encuentran, una le da los electrones a la otra y listo, todo el mundo feliz. Se dice que la especie que cede electrones se oxida y la que acepta, se reduce. A su vez, la que se oxida está reduciendo a la otra, por lo que se dice que es “reductora”. Al revés, la que se reduce está oxidando a la otra, por lo que se llama “oxidante”. En resumen, un reductor reduce oxidándose y un oxidante oxida reduciéndose. Sí, a mí también me llevó un rato largo acostumbrarme a esto. La química es así, la aman o la odian.

Hay 2 moléculas que se van a aburrir de ver en todos lados y que son el “poder reductor” del metabolismo: el NADH (dinucleótido de nicotinamida y adenina) y su primo, el FADH2 (dinucleótido de flavina y adenina). Hacen cosas parecidas: “donan” átomos de hidrógeno y de esta forma se oxidan, haciendo que la molécula que reciba esos hidrógenos se reduzca. Por si les interesa visualizar mejor el proceso:

Recuerden que los nucleótidos son bases nitrogenadas unidas a azúcares de 5 carbonos. Eso es lo que aparece como ADP (la base nitrogenada) y Ribo (ribosa, el azúcar).

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¿Encima hay que estudiar enzimas? Sí. Las enzimas son, básicamente, proteínas que catalizan (aceleran, favorecen) reacciones químicas que normalmente se dan a una velocidad muy baja, haciendo que ocurran a una velocidad aprovechable por el organismo. En estas reacciones, las enzimas actúan sobre ciertas moléculas a las que se denomina sustratos, las cuales se convierten en moléculas diferentes, denominadas productos. Para hacer esto, el sustrato se mete en un “bolsillo” de la enzima que se llama “sitio activo”. Casi todos los procesos en las células están, de una u otra manera, regulados por enzimas. Sería algo así: saliste el sábado a la noche, cruzaste miradas con el amor de tu vida (el sustrato, del cual no sabés ni el nombre pero ya fue), aunque no te animás a encarar de una y te vas acercando muy sutilmente (velocidad de reacción baja). De la nada aparece una persona conocida (una enzima), ve cuáles son tus intenciones y te tira un centro para que te puedas acercar mejor (aumenta la velocidad). Finalmente, esa noche termina siendo un éxito (producto). Volviendo a la prolijidad académica, la actividad de las enzimas puede ser afectada por otras moléculas, llamadas inhibidores , que son moléculas que disminuyen o impiden la actividad de las enzimas (por mecanismos que ahora no vienen al caso). Además, muchas enzimas requieren de algunas ayuditas para ser activas. Estas ayudas se llaman cofactores y suelen ser otras moléculas más chicas o algunos iones metálicos. Igualmente, la actividad es afectada por la temperatura, el pH, la concentración de la propia enzima y del sustrato, y otros factores físicoquímicos. Nota de color: las enzimas de los gatos funcionan mejor a 39°C mientras que las nuestras lo hacen a 37°C. Esta es la razón por la que estos hermosos animalitos se la pasan cerca de los calefactores o durmiendo arriba nuestro. No, no es cariño, es metabolismo. Y que nadie me malinterprete, tengo una gata y nos queremos mucho. Como va a pasar siempre, hay imagen de resumen:

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Hasta ahora venimos hablando de enzimas de modo genérico, pero las que cumplen con todas las condiciones anteriores se llaman enzimas michaelianas, en honor a Michaelis y Menten que fueron quienes descubrieron la forma de expresar matemáticamente el comportamiento enzimático. El tema es que estas enzimas estarían funcionando siempre que ande un sustrato cerca y claramente eso no sirve por dos motivos: 1) si no hay selectividad (o sea, distinguir entre sustratos parecidos) pueden ocurrir reacciones no deseadas y 2) a veces no se requiere que un proceso ocurra las 24hs del día. Ahora vuelvan al ejemplo de la salida del sábado a la noche e imagínense qué pasaría si no hubiera regulación enzimática… Las enzimas que se pueden prender/apagar se llaman “alostéricas”. En estas enzimas, la unión de un sustrato a un sitio activo puede afectar las propiedades de otros sitios activos en la misma molécula. Algo así como un electrodoméstico que enchufado, funciona, y desenchufado, lógicamente, no funciona. Con las enzimas es un poquito más complejo porque a veces funcionan desenchufadas y se apagan al enchufarse pero bueno, son cosas que pasan en las células… Digamos que las propiedades catalíticas de las enzimas alostéricas pueden ajustarse para cumplir con las demandas de la célula, por lo que son los puntos clave de regulación de las vías metabólicas. Nuestra imagen de siempre:

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Respiración aeróbica (No, no son consejos para ir al gimnasio. Bueno, tal vez sí.) La respiración aeróbica es un tipo de metabolismo energético en el que se extrae energía de moléculas orgánicas por un proceso en el que el carbono es oxidado y en el que el oxígeno procedente del aire es el oxidante. En términos generales a estos procesos donde los carbonos son oxidados por oxígeno se los llama “combustión”. Por suerte, en el interior del organismo son un poquito más suaves (promoción no válida para Johnny Storm, la Antorcha humana de los 4 Fantásticos). Sólo para estructurar, vamos a ordenar esto en 4 etapas: 1) 2) 3) 4)

Glucólisis Descarboxilación del piruvato Ciclo de Krebs (ácidos tricarboxílicos / ácido cítrico) Fosforilación oxidativa - cadena de transporte

Glucólisis La glucólisis ocurre en el citosol y es la ruta metabólica encargada de oxidar la glucosa con la finalidad de obtener energía para la célula. Consiste de 10 reacciones enzimáticas consecutivas que convierten a la glucosa en dos moléculas de piruvato (ahora van a ver qué es eso), el cual es capaz de seguir otras vías metabólicas y así continuar entregando energía al organismo. Durante la glucólisis se obtiene un rendimiento neto de 2 moléculas de ATP y 2 de NADH; el ATP puede ser usado como fuente de energía para realizar trabajo metabólico, mientras que el NADH puede usarse como fuente de poder reductor en reacciones anabólicas (ven, para esto servía entender qué era una reacción redox). Si hay oxígeno, puede oxidarse en la cadena respiratoria (paso 4), obteniéndose 5 ATP (2.5 por cada NADH); si no hay oxígeno, en un ratito lo charlamos. Dejo un esquema que espero que NADIE INTENTE APRENDERSE DE MEMORIA:

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Si se acuerdan, antes mencionamos a las enzimas alostéricas y a la posibilidad de prender/apagar procesos. Bueno, algo de eso pasa en la glucólisis por el simple hecho de que a veces no es necesario degradar toda la glucosa que esté dando vueltas, o bien porque se va a guardar en forma de glucógeno (en un ratito vamos a eso) o bien porque se va a usar en otra ruta metabólica (la vía de las pentosas fosfato que ya vamos a ver). Para evitar que toda la glucólisis funcione 24/7, existen 3 puntos de control que, por un lado, dirigen hacia dónde va el proceso, evitando que vuelva para atrás y, por otro, son los que determinan si la glucólisis anda o no anda. Los puntos de control están dados por las enzimas hexoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvato quinasa. Acá, el dibujito clarificador:

Descarboxilación del piruvato En la etapa 2, el piruvato entra en la matriz mitocondrial donde es procesado por un complejo enzimático que realiza su descarboxilación oxidativa: básicamente se arranca uno de los tres carbonos del piruvato (que se desprende en forma de CO2, por eso “descarboxilación”) y, al mismo tiempo, se le sacan dos átomos de hidrógeno, que son captados por el NAD +, que se reduce a NADH (esta sería la parte “oxidativa”). El piruvato se transforma en una molécula nueva que es captada por la coenzima A (que pasa a ser acetil-CoA), la encargada de transportarlo al ciclo de Krebs:

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Ciclo de Krebs La etapa 3 es el ciclo de Krebs. Se lleva a cabo en la matriz mitocondrial y ocurre la oxidación de los dos acetilos transportados por el acetil-CoA, provenientes del piruvato, hasta producir dos moléculas de CO2, liberando energía en forma de poder reductor (NADH y FADH2) y ATP. Para cada glucosa se producen dos vueltas completas del ciclo de Krebs, porque se habían producido dos moléculas de acetil-CoA en el paso anterior; o sea, se ganan 2 ATP y se liberan 4 moléculas de CO2. Este es el dióxido de carbono que eliminamos cada vez que exhalamos. No, no viene del mismo oxígeno que inhalamos, viene del azúcar que metabolizamos. Todo muy normal. Si antes no tenían que memorizar la glucólisis, mucho, pero mucho menos tienen que acordarse el ciclo de Krebs. Hay un rap dando vueltas por ahí, pero ni se gasten:

Cadena de transporte de electrones – fosforilación oxidativa La última etapa es la cadena de transporte de electrones – fosforilación oxidativa. Estos procesos se producen en la membrana interna de la mitocondria, transportando los electrones entre complejos de proteínas (llamados 1, 2, citocromo c y 4). Esto genera mucha carga negativa en el interior de la célula y, para compensar (porque la célula no puede estar cargada y ser un imán), se mueven cargas positivas, o sea, protones, a través de la ATP sintasa, una enzima que aprovecha el gradiente electroquímico creado (producido por las cargas en movimiento) para generar ATP por fosforilación de ADP. Y ya que estamos, en el proceso se reoxidan el NADH y el FADH2 para poder usarlos en otros mecanismos. Los electrones y los protones implicados en estos procesos son cedidos definitivamente al O2, que se reduce a agua.

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Al final de todo, en la respiración aeróbica se obtienen 36 moléculas de ATP. Algunos libros dicen que son 38, eso es porque hay un NADH que se genera en la glucólisis que tiene que entrar a la cadena de transporte “por la ventana” y no es un “miembro oficial” del proceso. Si ese NADH recibe la ayuda del sistema de lanzaderas (unas proteínas que hacen ingresar cosas que están afuera), entonces sí se producen 38 ATP en total.

“Cómo quisiera poder vivir sin aire”. F. Olvera, biólogo molecular y compositor. ¿Qué hacemos si no hay oxígeno? Nos morimos. Bueno, ¿y si hay poco oxígeno? Ahí sí hay maneras de sobrevivir, así que supongamos que, después de estudiar durante 3hs, nos levantamos de la silla y salimos a correr. Los músculos estaban en reposo, la presión sanguínea era baja y la circulación de oxígeno a las piernas era la mínima indispensable. De repente se necesita mucho caudal de O 2 porque queremos correr, pero no hay forma de que eso pase rápido así que la cadena de transporte no se puede activar correctamente. Si la cadena de transporte no anda, el ciclo Krebs se interrumpe y si la inflamación no se va, el dolor vuelve. Acá entra en juego el proceso de fermentación, que en mamíferos es un caso especial y se llama fermentación láctica. Ahora el aceptor final de electrones no es el O2, porque no hay, sino el piruvato. Al reducirse, va a producir NAD+ que es necesario para mantener la glucólisis funcionando. Como en este proceso se generan 2 ATP contra los 36 del proceso global, hay que hacer glucólisis 18 veces más rápido de lo normal para alcanzar el mismo requerimiento energético. Todos estos procesos se conocen con el nombre de “respiración anaeróbica”. Ventaja: sigue habiendo ATP disponible, las células sobreviven aún con poco O2.

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Desventaja: el producto final es lactato, que es un compuesto ácido y responsable del dolor durante los calambres. Desventaja 2: ninguna maquinaria celular aguanta mucho tiempo trabajando a 18 veces su velocidad normal, así que en poco tiempo se vuelve inviable.

Cortemos con tanta dulzura Si hay mucha glucosa en el organismo y no hace falta generar energía, entonces algo hay que hacer. En este caso, guardar la glucosa extra y eso se hace en forma de glucógeno, que es un polímero de glucosas (o sea, un montón de glucosas unidas). Este proceso se da casi únicamente en el hígado aunque puede pasar también en músculo, pero menos.

Esto que vimos antes tiene el nombre de glucogenogénesis, o sea, la génesis (principio) del glucógeno. Re bíblico todo. Lo que sí es interesante es que por el descubrimiento de la función de eso que en el dibujo aparece como UDP-Glucosa (uridin-difosfato-glucosa), Luis Leloir ganó el Premio Nobel de Química en 1970, el primero y único de Argentina. Ahora se preguntarán (bueno, tal vez no), qué pasa cuando hay mucho glucógeno pero necesito glucosa libre. Fácil, ocurre el camino opuesto al anterior, y ahora se llama glucogenólisis. Como

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el glucógeno está bastante ramificado, hay que “podarlo” e ir desarmándolo de a poco. Hay varias enzimas involucradas pero no les den bola:

La otra opción para usar la glucosa es entrar en la vía de las pentosas fosfato. Es una ruta metabólica que ocurre en el citosol y durante la cual se utiliza la glucosa para generar ribosa, que es necesaria para la biosíntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos (espero lo recuerden de Arti 1). Además, también se obtiene poder reductor en forma de NADPH, que es una cosa parecida al NADH pero con un grupo fosfato más. No tiene mucho sentido enroscarse viendo un esquema de esto, con que sepan para qué ocurre y qué resultados tiene, alcanza. Igual se los dejo para ocupar espacio:

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¿En qué se parecen un salmón y un piruvato? Así como las moléculas se degradan, también se construyen. Como procesos, son inversos, pero… ¿son caminos inversos también? Spoiler: no. En particular, el camino que no se puede invertir es el de la glucólisis, así que no podemos sintetizar glucosa a partir de piruvato siguiendo el camino inverso al de la formación de piruvato a partir de glucosa. ¿Por qué pasa esto? Fácil, pasa por los 3 puntos de control de la glucólisis que, justamente, son pasos irreversibles. Entonces, para ir “contracorriente” se necesita hacer algunos pases mágicos. Bueno, mágicos no, enzimáticos. Las reacciones que se redefinen son: 1. De glucosa-6-fosfato a glucosa. 2. De fructosa-1,6-bisfosfato a fructosa-6-fosfato. 3. De piruvato a fosfoenolpiruvato.

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La grasa de las capitales Como recordarán, los lípidos cumplen un montón de funciones distintas y una de ellas es la de ser el plan B cuando se necesita energía. Pero, como también recordarán, los lípidos son insolubles en agua, y la sangre es como 90% agua así que para que vayan de un tejido a otro, hay que llevarlos. Considerando que los lípidos pueden obtenerse de forma exógena (esas hermosas papas fritas con queso y panceta) o ser endógenos (sintetizados en el organismo), se generan dos vías distintas de transporte: la vía exógena, en la que los lípidos de la dieta son transportados desde el intestino hasta el hígado y otros tejidos, y la vía endógena, en la que los lípidos sintetizados en el hígado son transportados hasta los tejidos. En la vía exógena, los ácidos grasos que aparecen como producto de la degradación de la comida se “empaquetan” junto con otros componentes para formar unas estructuras complejas que se llaman quilomicrones los cuales pueden ser “desarmados” cuando llegan a una célula que necesita algún lípido particular. La vía endógena, en cambio, involucra una serie de lipoproteínas (o sea, proteínas que se unen a lípidos) que son las encargadas de movilizar a estos lípidos desde el hígado hacia otros tejidos o desde esos otros tejidos hacia el hígado. Estas proteínas son las conocidas como VLDL (densidad muy baja), LDL (densidad baja), IDL (densidad intermedia) y HDL (densidad alta). Las VLDL, LDL e IDL son las encargadas de mover los lípidos desde el hígado hacia los tejidos. Muchas de estas (porque hay muchos lípidos) pueden ocasionar obstrucciones en arterias y claramente eso no está bueno. Por eso se las suele llamar “colesterol malo”, a pesar de que no sean colesterol ni sean malas porque pobrecitas, sólo hacen su trabajo. Por otro lado, las HDL hacen el camino inverso (de los tejidos hacia el hígado) y por eso se denominan “colesterol bueno”, teniendo el mismo sentido que antes, o sea, ninguno. Les dejo un esquema de lo que pasa cuando alguien come un helado de frutilla y tiene el intestino en la garganta:

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“Esa grasa abdominal que los aeróbicos no saben quitar”. R. Arjona, poeta y endocrinólogo. Ahora que ya movimos los lípidos y están donde queremos, llega el momento de ver cómo los transformamos para que rindan energía. Este proceso obviamente también tiene nombre y se llama Beta-oxidación. Una vez dentro de las células, la enzima ácido-graso-de-cadena-larga-CoA ligasa (sí, todo eso es el nombre) cataliza la reacción de una molécula de ácido graso con ATP para producir un adenilato de ácido graso, AMP y fosfato inorgánico; el adenilato de ácido graso reacciona con Coenzima A libre para producir una molécula de acil-CoA. Para que el acil-CoA pueda entrar a la mitocondria debe hacer uso de la lanzadera de carnitina, que es un complejo proteico que ayuda a mover cosas adentro de la mitocondria. En la Beta-oxidación, que se da en la matriz mitocondrial, se cortan las largas cadenas carbonadas de los ácidos grasos (en la forma de moléculas de acil-CoA) en una serie de unidades de dos carbonos cada una, las cuales, combinadas con coenzima A forman moléculas de acetilCoA. Este, si miran un poco más atrás, se puede unir con oxalacetato para formar citrato al comienzo del ciclo de Krebs. Como para que vean que acá todo se relaciona con todo.

Por ejemplo, un ácido graso de 16 carbonos (el ácido palmítico) requiere de 7 cortes para dar 8 partes de 2 carbonos cada una, consumiendo 2 ATP. Cada corte da 1 NADH y 1 FADH 2. Cada resto de 2 carbonos es igual a 1 Acetil-CoA. En total hay 7 NADH, 7 FADH2 y 8 Acetil-CoA. Cada NADH da 3 ATP, o sea, 21 ATP combinados. Cad...