Appunti, lezione 17 - ormoni, ipotalamo, ipofisi, fame, sazietà e anse lunghe e corte - fisiologia II - a.a. 2015/2016 PDF

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ORMONI Il termine ormone deriva da un termine greco (“hormòn”) che significa “che agisce a distanza”: gli ormoni sono sostanze chimiche secrete dalle cellule endocrine nel circolo sanguigno e agiscono a distanza sulle cellule bersaglio, regolando svariate funzioni dell’organismo, dall’omeostasi chimica alla differenziazione e proliferazione cellulare, da quella riproduttiva a quella di crescita e sviluppo dell’organismo fino a funzioni metaboliche. - La funzione endocrina si ha attraverso il sangue con la cellula bersaglio anche molto distante. - La funzione paracrina si ha attraverso i liquidi interstiziali. - La funzione autocrina è la stessa cellula che produce la sostanza a captarla. - Infine la funzione neuro-endocrina si ha dall’assone di un neurone che libera la molecola nel sangue. CLASSIFICAZIONE in base alla costituzione biochimica  Ormoni proteici: costituiti da amminoacidi, sintetizzati come pre-pro-ormone, nel RER come tutte le proteine.  Ormoni glicoproteici: come TSH e FSH, sintetizzati per la parte proteica nel RER e glicidica nel Golgi.  Ormoni steroidei: derivano dal colesterolo e possono essere ormoni cortico-surrenalici od ormoni sessuali. I cortico-surrenalici si differenziano poi in glico-attivi e mineralo-attivi.  Ormoni derivanti da amine : ormoni tiroidei (dalla tirosina) e catecolamine (dalla fenilalanina) secrete queste ultime dalla midollare del surrene. TRASPORTO EMATICO

Gli ormoni viaggiano nel flusso ematico in parte liberi e in parte complessati a proteine trasportatrici che possono essere specifiche, con alta affinità e bassa capacità per l’ormone, o aspecifiche, come le albumine, con bassa affinità e alta capacità. Il legame ormone-proteina trasportatrice riduce la quantità di ormone libero e che può essere filtrato a livello del glomerulo renale: quindi tale legame regola l’escrezione renale. Aumenta quindi l’emivita della molecola ormonale con effetti a lungo termine, in quanto l’ormone libero e pronto ad agire è relativamente poco e si ha nel contempo una “riserva circolante” di ormone. Le catecolamine e alcuni ormoni peptidici, però, non si legano a proteine trasportatrici e quindi agiscono rapidamente, con emivita breve. RECETTORI E MECCANISMI D’AZIONE GENERALI

Ogni ormone ha un proprio recettore che lo lega con alta specificità ed affinità. Il recettore può essere situato sulla membrana cellulare, caso degli ormoni proteici e delle catecolamine, o può essere un recettore intracellulare/intranucleare, caso rispettivamente degli ormoni steroidei e tiroidei. -

I RECETTORI DI MEMBRANA posso essere chinasici, come i recettori tirosin-chinasici (insulina e IGF-1) e serin-treonin-chinasici. Il recettore per l’insulina è prototipo del recettore ad attività tirosinchinasica intrinseca: dopo il legame dimerizza e si attiva, autofosforilandosi in siti di tirosina con attivazione della cascata biochimica. In genere questi recettori si inattivano per desensibilizzazione, cioè internalizzazione del complesso recettore-ormone, nonché per la presenza di opportune fosfatasi.

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I recettori di membrana possono essere accoppiati a proteine G trimeriche (GPCR), come quelli per le catecolamine, gli ormoni glicoproteici, glucagone e paratormone. Sono a sette segmenti transmembrana e la proteina G è attivata dal GTP: la subunità α si stacca e agisce in genere sull’adeninato-ciclasi, con aumento (Gs) o diminuzione (Gi) dell’attività di questa, e quindi del livello di cAMP. Questo attiva la PKA, che fosforila CREB che è un fattore di trascrizione nucleare. Le subunità βγ regolano gli effettori, con inibizione del recettore o internalizzazione. Un’altra via attiva la PLC(β) con produzione di inositolo 1,4,5 trisfosfato (IP 3) e diacilglicerolo (DAG) dal fosfatidil-inositolo 4,5 difosfato di membrana (PIP 3): si ha aumento di Ca2+

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intracellulare e attivazione della PKC. Infine tra i recettori di membrana si hanno quelli della famiglia delle citochine, per il GH, per la prolattina e la leptina. Il legame dell’ormone attiva il recettore che recluta una chinasi JAK: è il meccanismo JAK-STAT (JAK-2 per il GH), e STAT fosforilato dimerizza e va al nucleo (fattore di trascrizione).

Per quanto riguarda i RECETTORI INTRACELLULARI, i recettori degli ormoni steroidei sono recettori intra-citoplasmatici, mentre quelli per gli ormoni tiroidei sono recettori intra-nucleari: in entrambi i casi il legame del rispettivo ormone al recettore specifico attiva il recettore, che di norma è complessato a proteine, e si trasferisce al nucleo attivando la trascrizione di specifici geni. Nel caso degli ormoni tiroidei i recettori si trovano già nel nucleo e possono essere o attivati o inibiti dal legame con i rispettivo ormone. La degradazione degli ormoni steroidei avviene a livello epatico.

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IPOTALAMO ED IPOFISI L’ipotalamo e l’ipofisi sono strettamente connessi da un punto di vista sia anatomico che funzionale, e così sostituiscono l’asse fondamentale nella regolazione della secrezione della maggior parte degli ormoni. IPOTALAMO: viene definito come una regione del cervello assimilabile ad un ganglio autonomo. L'ipotalamo è compreso tra chiasma ottico, corpi mammillari e commessura anteriore. In questa regione sono concentrate molteplici funzioni vegetative, perciò questi neuroni potrebbero essere definiti come parte del sistema nervoso simpatico. I numerosi nuclei neuronali ipotalamici si differenziano, in senso anteroposteriore, come periventricolari, laterali e mediali e svolgono diverse funzioni, come la termoregolazione o la regolazione calorica. All’interno dell’ipotalamo troviamo l’eminenza mediana e l’organo vascolare della lamina terminale (OVLT): sono strutture che collegano anatomicamente e anche funzionalmente l’ipotalamo con l’ipofisi. Attraverso l’eminenza mediana passano gli assoni di cellule neuroendocrine (i neuroni magnocellulari) dei nuclei sopraottico (SON) e paraventricolare (PVN) dell’ipotalamo, che liberano vasopressina (ADH o adiuretina) e ossitocina a livello della neuroipofisi (o lobo posteriore dell’ipofisi). Quest’ultimo è costituito prevalentemente da tali assoni che rilasciano questi ormoni nei vasi infundibolari che lo irrorano.

Il sistema portale ipotalamo-ipofisario si ritrova sempre nell’eminenza mediana ed è costituito da vasi portali ipofisari, che nascono dall’arteria ipofisaria superiore (ramo della carotide interna): si anastomizzano tra loro e sono fenestrati; essi si riversano nelle vene portali ipofisarie dell’ adenoipofisi o ipofisi anteriore.

Su questi vasi nell’eminenza mediana del sistema portale scaricano gli assoni di neuroni parvicellulari del nucleo paraventricolare (PVN) e del nucleo arcuato (Narc), che quindi liberano peptidi che arrivano all’adenoipofisi: sono ormoni che favoriscono o inibiscono il rilascio dei rispettivi ormoni ipofisari.

Le cellule neuro-endocrine dell’ipotalamo possono essere classificate come:  neuroni magnocellulari, localizzati nel nucleo sopraottico e paraventricolare e scaricano nella neuroipofisi ADH e ossitocina;  neuroni parvicellulari, soprattutto nel nucleo paraventricolare e arcuato, che liberano peptidi, o meglio ormoni che arrivano all’adenoipofisi tramite il sistema portale ipotalamo-ipofisario e favorisco o inibiscono il rilascio di specifici ormoni ipofisari, regolando quindi l’attività dell’adenoipofisi. Ad esempio possono essere liberati l’ormone stimolante la secrezione di corticotropina (CRH), o stimolante la secrezione della tireotropina (TRH), o (da neuroni del nucleo arcuato) l’ormone stimolante la secrezione di ormone della crescita (GHRH) e stimolante la secrezione di gonadotropine (GnRH). Possono essere liberati anche neurotrasmettitori come la dopamina. Quindi nell’ipotalamo vengono integrati diversi segnali provenienti da diverse parti del SNC e si traformano in una risposta umorale che regola la secrezione endocrina.

CENTRI DI FAME E SAZIETA’ I CENTRI DELLA FAME E DELLA SAZIETA’ sono localizzati nella parte laterale e mediale dell' ipotalamo (nucleo LATERALE e VENTROMEDIALE). Questi nuclei sono connessi con altre strutture che fanno parte del sistema simpatico, poste sia a livello del tronco encefalico che a del midollo spinale.  

Distruggendo il nucleo laterale si osserva afagia, ossia non si ha introduzione di cibo: questo consente di definire il nucleo laterale come il centro della fame (è tonicamente attivo). Al contrario, distruggendo il nucleo ventro-mediale, nella cavia si osserva un'aumentata tendenza bulimica e all'iperfagia, pertanto il nucleo ventro-mediale è stato definito il centro della sazietà (che inibisce il centro della fame).

L'equilibrio tra introduzione di cibo e spese energetiche e la regolazione del peso corporeo sono mediati dalle interazioni di questi due nuclei. Durante lo sviluppo e la crescita si ha un aumento nei livelli calorici, con un'accresciuta sintesi proteica e aumento del peso. Quando tale processo termina, il peso corporeo resta in equilibrio, equilibrio tra l'energia assunta con i nutrienti e quella consumata quotidianamente. L'organismo consuma energia sia per il metabolismo basale (energia minima per il mantenimento delle funzioni vitali), sia per compiere attività fisica in generale. Una prima teoria sul mantenimento di tale equilibrio è la “teoria glucostatica”, secondo la quale il centro della fame viene attivato da un calo della glicemia, in modo tale da stimolare l'assunzione di cibo. Una volta introdotto cibo, a seguito dell'assorbimento si ha aumento della glicemia (stato prandiale) e si attiva il centro della sazietà (nucleo VENTROMEDIALE) che, attraverso collegamenti neuronali, inibisce il centro della fame, che in condizioni normali è tonicamente attivo, interrompendo l'assunzione del cibo. Nei diabetici si osserva un'eccezione a questa teoria: mancando l'insulina, il glucosio non è correttamente assorbito e, dunque, non si attiva il centro della sazietà, perciò il centro della fame continua a scaricare. Questa teoria, però, oggi è messa in discussione perché il meccanismo reale è più complesso. Distruggendo il nucleo ventro-mediale (centro della sazietà), si interferisce con tutti i meccanismi di

regolazione parasimpatica attivati nelle fasi prandiale e postprandiale. Si suppone perciò che questo nucleo sovrintenda a tali meccanismi regolatori: precisamente regola la secrezione di insulina attraverso le vie parasimpatiche. Il nucleo laterale (centro della fame), invece, presenta connessioni con fasci dopaminergici e la sua distruzione causa nell'animale una sindrome molto simile al Parkinson, oltre ad afagia. Questo mostra la reale complessità dell'intero sistema, con numerosi effetti a valle. Utilizzando un ratto messo a nutrirsi, l'animale assume il cibo per un certo tempo, poi sospende l'assunzione per poi riprendere dopo un certo periodo di tempo e così via. Ciò sottintende la presenza di un meccanismo di regolazione complesso per la presenza di altri meccanismi, anche periferici, oltre ai meccanismi nervosi. Creando una fistola gastrica, connettendo cioè lo stomaco all'esterno, si osserva che l'animale introduce in continuazione cibo: ciò suggerisce che il primo segnale che interrompe l’assunzione di cibo è rappresentato dalla distensione gastrica, che attraverso i nervi vaghi inibisce il centro della fame (nucleo laterale). Altro meccanismo di regolazione è di natura osmotica: a livello epatico esistono dei chemocettori che informano sulla presenza di molecole osmoticamente attive e ricche di energia (afferenze vagali al nucleo del tratto solitario, NTS). I chemocettori epatici sono pertanto fondamentali. LA SAZIETÀ , pertanto, non è dovuta solo ad un fattore volumetrico (distensione gastrica), ma anche ad un fattore qualitativo (contenuto energetico delle sostanze assunte). Un terzo fattore è rappresentato da stimolazione ormonale : la presenza di chimo acido nel duodeno induce rilascio di secretina (27 aminoacidi, scoperta da Bayliss e Starling) che agisce sul pancreas stimolando la produzione di succo pancreatico. Altra sostanza coinvolta è la colecistochinina (CCK, composta da 37 aminoacidi), che agisce sulla quantità di zimogeno presente nel succo pancreatico, ossia regola la componente enzimatica del succo pancreatico, incrementandola. La colecistochinina a livello ipotalamico stimola il senso di sazietà. Dunque, il primo step di regolazione ha sede gastrointestinale. GENE THRIFTY → Ipotesi secondo cui tale gene regoli il risparmio di energia, consentendo risparmio di energia quando si mangia, per poi utilizzarla quando serve. Il tessuto adiposo, il tessuto muscolare e il fegato sono organi bersaglio dell'insulina. L'insulina facilita la captazione del glucosio da parte delle cellule muscolari e degli adipociti aumentando l'espressione di GLUT-4, inducendo deposito di glicogeno a livello epatico. Durante la fase prandiale l'energia in eccesso viene accumulata nei depositi energetici dell'organismo: tessuto adiposo e glicogeno epatico. Nella fase postprandiale, invece, le energie accumulate vengono mobilizzate e distribuite nei diversi distretti che ne hanno bisogno. In questa seconda fase il ruolo centrale è svolto da diversi ormoni controinsulari quali l'ormone della crescita (GH), il cortisolo, l'adrenalina e il glucagone. Questi ormoni inducono la lipolisi a livello degli adipociti, mentre glicogenolisi a livello epatico. Altri segnali agiscono a livello ipotalamico: LEPTINA ed INSULINA. La leptina è un ormone proteico di 167 aa prodotto dal tessuto adiposo che stimola i neuroni anoressigeni POMC del nucleo arcuato: favorisce la produzione MSH del nucleo arcuato e quindi di CRH del PVN (che inibisce la fame) e inibisce quella di NPY/AgRP (che stimola la fame) La liberazione di insulina aumenta nella fase cefalica della disgestione e lo fa quindi prima ancora che aumenti la glicemia, cioè prima che il cibo raggiunga l'intestino. Nella fase cefalica il riflesso vagale è responsabile del rilascio di insulina. Sembrerebbe che l'insulina faciliti il consumo di cibo, il che entrerebbe in contraddizione. A parità di glucosio, la via ematica risulta meno efficiente di quella orale nella liberazione di insulina. Quando i carboidrati raggiungono l'intestino, oltre ad essere assorbiti, liberano una serie di sostanze definite sostanze glucagone - simili, i cosiddetti glucagoni intestinali, rappresentati dal GIP, il GLP-1 (glucagon-like peptide 1). Quest'ultimo è un potentissimo stimolatore della secrezione dell'insulina.

Dunque, quando il glucosio raggiunge l'intestino, le cellule intestinali liberano GLP-1 e GIP che, attraverso il sangue, raggiungono il pancreas e fanno liberare grandi quantità di insulina. L'insulina, a sua volta, facilita tutti i meccanismi di accumulo di energia.

Il NUCLEO ARCUATO dell'ipotalamo è in grado di captare le informazioni umorali rappresentate principalmente dall'insulina e dalla leptina. La leptina è notoriamente un fattore che inibisce l'assunzione di cibo, mentre l'insulina sembrerebbe inibire, ma anche attivare, il senso della fame. Accanto alle informazioni trasportate per via ematica, ci sono informazioni trasmesse per via nervosa all’ipotalamo, attraverso il NTS (nucleo del tratto solitario), che riceve afferenze dal tratto gastrointestinale riguardanti il riempimento dello stomaco (meccanocettori stimolati dalla distensione), ma anche riguardo la qualità delle sostanze introdotte. Infatti, a livello epatico, sono presenti degli osmocettori in grado di informare il NTS sulla presenza di sostanze osmoticamente attive. In aggiunta a stimoli meccanici e stimoli osmotici, si hanno stimoli ormonali come la colecistochinina (CCK), considerata un segnale di sazietà. A livello ipotalamico si ha l'integrazione di tutte queste informazioni al fine di determinare una risposta. Il ruolo fondamentale è svolto dal NUCLEO ARCUATO, che a seconda degli stimoli ricevuti può secernere:  

peptidi oressigeni (sistema NPY, 36 aa/ AgRP, 132 aa) peptidi anoressigeni, del sistema del POMC: l'α-MSH (ormone melanocita-stimolante derivante dalla preproopiomelanocortina) e CART (trascritto regolato da cocaina ed anfetamine).

Nel nucleo arcuato si ha una sommatoria delle informazioni derivanti dalla periferia (via ematica e via nervosa del NTS) e il risultato di essa determina la tipologia (oressizzante o anoressizzante) di neurosecrezione del nucleo arcuato. Il nucleo arcuato è a sua volta connesso con:  area laterale dell'ipotalamo (LHA) → secerne sostanze oressigene : ORESSINE (oressina A di 33 aa, oressina B di 28 aa, sono dei peptidi che agiscono sui recettori 1 e 2 delle oressine) e MCH (ormone concentrante la melanina). Rappresenta il CENTRO DELLA FAME.  nucleo paraventricolare (PVN) → secerne sostanze anoressigene: CRH (ormone rilasciante la corticotropina, 41 aa) e OSSITOCINA. Rappresenta il CENTRO DELLA SAZIETA’

► PEPTIDI ORESSIGENI NUCLEO ARCUATO

→ + LHA

► PEPTIDI ANORESSIGENI NUCLEO ARCUATO → - LHA

e – PVN → FAME e + PVN → SAZIETA'

La leptina è un ormone proteico di 167 aa prodotto dal tessuto adiposo che stimola i neuroni anoressigeni POMC del nucleo arcuato: favorisce la produzione MSH del nucleo arcuato e quindi di CRH del PVN (che inibisce la fame) e inibisce quella di NPY/AgRP (che stimola la fame). Questi meccanismi sottocorticali sono a loro volta regolati dalla corteccia cerebrale che esercita un controllo superiore su questi meccanismi, in grado di vincere l'azione dei vari peptidi oressigeni o anoressigeni . Per contrastare l'obesità, spesso si utilizza il cosiddetto bendaggio gastrico: lo stomaco viene stretto attraverso un manicotto, dall'esterno, il che determina una maggiore stimolazione dei meccanocettori con l'introduzione di una minore quantità di cibo. Si può anche inserire un palloncino nello stomaco, che determina riduzione del volume gastrico disponibile ad accogliere cibo, dunque una maggiore stimolazione dei meccanocettori e minore produzione di chimo gastrico con conseguente riduzione nella secrezione ormonale.

CENTRO DELLA SETE Si avvale di diversi osmocettori che sono in grado di regolare la quantità di vasopressina che viene immessa in circolo. Due sono le sostanze principali che regolano l’intake di acqua: ● VASOPRESSINA o ormone antidiuretico (ADH) (9 aa): è prodotto dai neuroni neurosecernenti dell’ipotalamo del nucleo sopraottico e paraventricolare, che lo rilasciano a livello dell’ipofisi posteriore o neuro-ipofisi. Viene messo in circolo quando l'osmolalità plasmatica si innalza e viene registrata da questi stessi neuroni che fungono da osmocettori: Essa determina espressione di acquaporine 2 e 4 (la 3 è costitutivamente espressa) a livello del dotto collettore del tubulo contorto distale, rispettivamente sul versante basale e laterale delle cellule epiteliali renali con riduzione della diuresi (ed escrezione di urine più concentrate). ● ANGIOTENSINA: è prodotta in seguito a diminuzioni della volemia registrate principalmente a livello delle cellule iuxtaglomerulari che si trovano nello spessore dell’arteriola afferente renale. Le cellule della macula densa nell’epitelio del tubulo contorto adiacente alle arteriole renali che rispondono a diminuzione dei livelli di Na + nel tubulo contorto distale (quindi diminuzioni delle volemia) stimolano, con la produzione di prostaglandine, la secrezione di renina da parte delle cellule iuxtaglomerulari (granulari). La renina è una idrolasi che catalizza la trasformazione dell’ansiotensinogeno epatico in angiotensina I, la quale, grazie all’enzima ACE, viene convertita in angiotensina II. 

L’angiotensina II è in grado di influenzare l' organo sub-fornicale che regola il senso della sete e l’assunzione di liquidi: è una delle regioni più permeabili del SNC, con una barriera ematoencefalica molto lassa. Esprime recettori per l'Angiotensina II, che stimola la sete. La risposta è integrata a livello ipotalamico.

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L'angiotensina II agisce anche a livello dei nuclei sopraottico e paraventricolare (neuroni magnocellulari) da cui gli assoni si portano all'ipofisi posteriore promuovendo il rilascio di ADH.

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L’...