Appunti, lezione 3 - farmaci antidiabetici - farmacognosia - a.a. 2015/2016 PDF

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ORMONI PANCREATICI E FARMACI ANTIDIABETICI PANCREAS produce come ghiandola endocrina dalle cellule A o GLUCAGONE dalle cellule B o : INSULINA dalle cellule D o SOMATOSTATINA dalle cellule F: Polipeptide pancreatico (facilita i processi digestivi) Polipeptide amiloide insulare (amilina) DIABETE DI TI...

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ORMONI PANCREATICI E FARMACI ANTIDIABETICI

PANCREAS produce

come ghiandola endocrina dalle cellule A o α-2: GLUCAGONE dalle cellule B o β : INSULINA dalle cellule D o δ: SOMATOSTATINA dalle cellule F : Polipeptide pancreatico (facilita i processi digestivi) Polipeptide amiloide insulare (amilina)

CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE 1. 2. 3.

FORME GENERALI Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM o di tipo I) Diabete mellito non insulino dipendente (NIDDM o di tipo II) Diabete mellito gravidico (di tipo IV) FORME SPECIFICHE (di tipo III)

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

difetti genetici della cellule betapancreatiche (MODY) difetti genetici nell’azione dell’insulina (es. diabete lipoatrofico) patologie del pancreas esocrino (es pancreatiti) malattie endocrine (es ipertiroidismo, S. di Cushing) da farmaci (es.glucocorticoidi) infezioni (es.citomegalovirus) rare forme immunomediate (es.Ab anti recettore insulinico) altre sindromi genetiche che a volte si associano al diabete (es. S. Down, S. Turner)

DIABETE DI TIPO I: distruzione delle • Immunomediato

cellule

• Idiopatico DIABETE DI TIPO II: •Predominante insulino-resistenza •Prevalente difetto di secrezione insulinica DIABETE DI TIPO IV: •Compare per la prima volta in gravidanza •Placenta e ormoni placentari causano insulino-resistenza

La diagnosi del diabete

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PRIMA GLICEMIA A DIGIUNO

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Valori compresi tra 120 e 140 mg/dl SI RIPETE L'ESAME 

SECONDA GLICEMIA A DIGIUNO

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Valori compresi tra 120 e 140 mg/dl INTOLLERANZA GLUCIDICA  TEST DI TOLLERANZA AL GLUCOSIO 

Valore a due ore inferiore a 200 mg/dl GLICEMIA NORMALE

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Valori superiori a 140 mg/dl

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Valore a due ore superiore a 200 mg/dl 

Valore a due ore tra 140 e 200 mg/dl

Valori inferiori a 120mg/dl GLICEMIA NELLA NORMA

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Valori inferiori a 120mg/dl GLICEMIA NELLA NORMA  DIAGNOSI DI DIABETE

 DIAGNOSI DI DIABETE  INTOLLERANZA GLUCIDICA

INSULINA Viene prodotta dalle cellule β degli isolotti pancreatici a partire da un precursore di 110 aminoacidi detto che viene preproinsulina, che viene trasformata prima in proinsulina proinsulina e poi in insulina insulina e peptide C. L'insulina è una piccola proteina con peso molecolare nell'uomo di 5808. È formata da 51 aminoacidi ordinati in 2 catene (A e B) unite da ponti bisolfuro I granuli contenuti nelle cellule B contengono insulina sotto forma di cristalli formati da 2 atomi di zinco e 6 molecole di insulina. Tutto il pancreas umano può contenere fino a 8 mg di insulina pari a 200 unità biologiche

SECREZIONE DELL’INSULINA La secrezione di insulina è un processo finemente regolato al fine di mantenere concentrazioni plasmatiche costanti di glucosio sia a digiuno che dopo i pasti. Il glucosio stimola la produzione di insulina dopo dopo penetrazione penetrazione all’interno della cellula ββ, e induce una secrezione bifasica con un primo picco dopo 1-2 minuti di breve durata, e una seconda fase tardiva ma di maggiore durata. Altre sostanze stimolano il rilascio di insulina, come gli acidi acidi grassi, i corpi chetonici, gli aminoacidi, diversi ormoni gastrointestinali come la gastrina, la colecistochinina, la secretina, il VIP.

CONTROLLO SECREZIONE INSULINA

DISTRIBUZIONE E DEGRADAZIONE DELL’INSULINA L’insulina circola nel sangue sottoforma di monomero libero In condizioni di digiuno il pancreas secerne circa 40 μg (1 unità U) nell’arco di 1 ora Dopo ingestione di cibo si verifica un rapido aumento dei livelli di insulina nel sangue portale. L’emivita dell’insulina circolante è di circa 3-5 min nei soggetti normali o nei diabetici che non presentano complicanze La degradazione avviene a livello epatico e renale.

RECETTORE DELL’INSULINA Presente in tutte le cellule comprese comprese quelle quelle che che normalmente non sono bersaglio dell’insulina E’ costituito da 2 subunità α extracellulari che contengono il sito di legame per l’insulina, e da 2 subunità ββ intracellulari ad attività tirosino-chinasica.

Diagramma schematico della probabile struttura tetramerica del recettore insulinico nello stato di attivazione. IRS-1, sub¬strato-1 del recettore insulinico; Tyr, tirosina; P, fosfato.

Il legame dell’ormone determina una serie di fosforilazioni (“secondi messaggeri” dell’insulina) che determinano la traslocazione di alcune proteine (il trasportatore del glucosio) dall’interno all’esterno della cellula.

AZIONI DELL’INSULINA: le azioni dell’insulina sono gobalmente anaboliche. Essa infatti: •attiva la rimozione del glucosio dal circolo; •attiva la sintesi di glicogeno; •attiva la conversione del glucosio in lipidi; •attiva la conversione degli ac. grassi in lipidi; •attiva la captazione di a.a. da parte del fegato e del muscolo scheletrico, e la successiva sintesi proteica.

EFFETTI DELL'INSULINA SUI SUOI TARGET L'insulina promuove il deposito di grasso e di glucosio all'interno di cellule bersaglio influenza la crescita cellulare e le funzioni metaboliche di una grande varietà di tessuti.

DIABETE MELLITO DI TIPO I carenza assoluta di insulina tendenza alla chetosi (alterato metabolismo degli acidi grassi ) in condizioni di vita normali esordio in genere in età giovanile (ma possibile ad ogni età) peso corporeo in genere nella norma presenza di anticorpi anti-insula (all’esordio)

SINTOMI E SEGNI DEL DIABETE TIPO 1 Insorgenza in genere acuta -

poliuria polidipsia iperfagia astenia dimagrimento dolori addominali disturbi cognitivi disturbi di coscienza (coma)

- iperglicemia - glicosuria - chetonuria

PREPARAZIONI DI INSULINA Le Le preparazioni preparazioni insuliniche insuliniche possono possono essere essere classificate in funzione della loro durata d’azione: Insulina brevissima durata d’azione Insulina breve durata d’azione: inizio veloce rapido picco E in funzione della specie di origine : breve durata d’azione  derivati umani Insulina intermedia  derivati suini inizio ritardato  derivati bovini picco più lento durata d’azione lunga Insulina ultralenta inizio molto ritardato picco più basso durata d’azione molto lunga

DOSAGGIO IN UNITA’ Inizialmente, l'unità fu definita sulla base dell'attività ipoglicemizzante dell'insulina nel coniglio. Migliorate le tecniche di purificazione, l'unità viene attualmente correlata al peso; gli attuali standard di insulina utilizzati per il dosaggio sono di 28 unità /milligrammo.

Insulina disponibili Insulina ad azione rapida (brevissima) – Lispro e aspart

Insulina ad azione breve – Insulina zinco cristallina ottenuta con DNA ricombinante

Insulina ad azione intermedia e lunga – – – –

Lenta: miscela 30% lenta e 70% ultralenta Insulina NPH (protamina neutra Hagedorn) rapporto 1:10 Ultralenta Glargina: analogo all’insulina solubile, con protratto plateau di concentrazione. concentrazione. Dopo Dopo somministrazione, somministrazione, precipita precipita in in cristalli cristalli che che vengno vengno lentamente lentamente degradati degradati liberando liberando insulina insulina – Insulina detemir: nuova insulina con un ac. Grasso a 14 atomi di Carbonio Carbonio per per aumentare aumentare illegame illegame con con l’albumina l’albumina

Miscele di insulina

SCHEMI DI SOMMINISTRAZIONE “Regime frazionato misto” che implica l’iniezione prima della colazione e prima di cena di una miscela di insulina sia regolare che ad azione intermedia. Nel caso che la dose serale di insulina lenta non sia sufficiente la dose può essere ripartita in una dose di insulina regolare prima di cena e una di insulina lenta prima di coricarsi Un altro schema posologico prevede la somministrazione di una dose di insulina lenta e di una regolare prima di colazione, seguita da dosi addizionali di insulina regolare al momento del pranzo e della cena. In tutti i pazienti la dose corretta di insulina viene determinata mediante un accurato monitoraggio degli obiettivi terapeutici.

ANDAMENTO TEMPORALE DELL'AZIONE DELLE PREPARAZIONI INSULINICHE Preparazione insulinica

Inizio dell’azione

Picco dell’azione (h)

Durata dell’azione (h)

15-30min

2-4

6-8

1½-2h

4-9

10-16

1-3h

6-12

18-26

4-8h

14-24

28-36

Regolare ad azione rapida Semilenta ad azione rapida (sospensione pronta di zinco-insulina) Ad azione intermedia (NPH e lenta) Ad azione prolungata (ultralenta e PZI) *Gli ampi intervalli indicati sono dovuti alle notevoli variabilità tra i pazienti. Iniezionesottocutanea. NPH=Insulina neutra protamina di Hagedorn; PZI=Insulina zinco-protamina.

DISPOSITIVI PER LA SOMMINISTRAZIONE DI INSULINA

•tubofiale per penna •“classiche” siringhe

•penne preriempite •infusori

Sedi di iniezione dell’insulina • Addome: sede da preferire • Parte anteriore delle cosce e glutei (quadrante laterale esterno) • Parte laterale delle braccia L’iniezione dovrebbe essere eseguita iniettando per alcuni giorni nello stesso sito distanziando le sedi della somministrazione al fine di prevenire la lipodistrofia

FATTORI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO DI INSULINA Sito di iniezione Tipo di insulina Flusso ematico sottocutaneo Attività della regione muscolare a livello del sito di iniezione La profondità dell’iniezione

EFFETTI COLLATERALI Ipoglicemia sovradosaggio, disaccoppiamento del tempo del picco di liberazione di insulina e apporto di cibo. – I sintomi associati all’ipoglicemia compaiono a livelli di glucosio pari a 70 mg/dl, in queste condizioni si riduce il rilascio di insulina endogena, e aumenta il rilascio di glucosio, adrenalina, glucagone (principale ormone compensatorio) e cortisolo

Sintomi: sudorazione, fame, parestesie, palpitazioni, capogiri, visione offuscata Un’ipoglicemia severa può comportare convulsioni e coma Tutti i pz diabetici dovrebbero riconoscere i sintomi associati all’ipoglicemia, avere a portata di mano glucosio in forma facilmente ingeribile e possedere un tesserino di identificazione

EFFETTI COLLATERALI Allergia all’insulina Ipersensibilità di tipo immediato soprattutto a livello cutaneo. In casi più gravi si può avere anche sindrome anafilattica. Resistenza immunitaria all’insulina Basso titolo di anticorpi circolanti anti-insulina di tipo IgG che neutralizzano in lieve grado l’azione dell’insulina Lipodistrofia nel sito d’iniezione Per l’effetto lipogenico dell’insulina nel sito di inoculo (soprattutto per le insuline umane). Rara da quando sono disponibili preparazioni di insulina umana a pH neutro. Trattamento raccomandato è di evitare le zone ipertrofiche, e di iniettare l’insulina alla periferia dei siti atrofici per ristabilire il tessuto adiposo sottocutaneo

ATTENZIONE!!! L’alterazione della concentrazione ematica del glucosio provoca una sintomatologia in gran parte identica, sia nel caso dell’ipoglicemia che nel caso dell’iperglicemia. Infatti ambedue i casi sono caratterizzati da: Sudore nucale Pallore Confusione mentale Incapacità o ridotta dislalia

Invece le differenze tra una crisi ipoglicemica e iperglicemica sono: CRISI IPOGLICEMICA Il polso è accelerato e si sente molto bene Assenza di odore di acetone nell’alito Non c’è necessità di urinare spesso Le pupille sono dilatate Sudorazione aumentata Tremore presente

CRISI IPERGLICEMICA Il polso è molto leggero Si sente un forte odore di acetone, un odore fruttato dell’alito Necessità di dover urinare spesso Le pupille sono normali o costrette Sudorazione assente Tremore assente

Insulina inalatoria • Questa metodica utilizza il principio dell’ aria compressa; l’ insulina in polvere liberata da una capsula (1 mg equivale a 2-3 U di insulina rapida) si vaporizza nella camera di nebulizzazione e si mantiene in sospensione (nube di particelle di 3,8 micron). • La nube di insulina può essere inalata nel momento in cui il paziente lo decide, nel corso di una inspirazione profonda • Dose media giornaliera circa 15 mg • Può essere impiegata per coprire le richieste di insulina ai pasti, ma non provvede alla copertura basale.

1.La terapia insulinica inalatoria presenta una efficacia e una riproducibilità di effetti non diverse da quelle della terapia insulinica iniettiva sottocutanea sia nel diabete di tipo 1 sia nel tipo 2. 2.Gli studi finora eseguiti indicano una buona tollerabilità dell’insulina inalata a livello polmonare e la non interferenza degli anticorpi anti-insulina prodotti per effetto di questa via di somministrazione, sui parametrici metabolici. Si attendono tuttavia i risultati di studi a più lungo termine prima di una conclusione definitiva. 3.La terapia inalatoria è incompatibile con l’abitudine al fumo e non è consigliabile nei pazienti affetti da broncopneumopatia ostruttiva cronica o asma bronchiale. 4.La necessità di un’adeguata istruzione all’uso dell’inalatore ne limita l’impiego a soggetti adulti e capaci di collaborazione. 5.L’insulina polmonare costituisce una nuova opzione terapeutica soprattutto nei diabetici di tipo 2 in fallimento secondario della terapia ipoglicemizzante orale che rifiutino l’inizio della terapia insulinica iniettiva. 6.Analoga considerazione vale per i diabetici di tipo 1 che rifiutano per motivi psicologici la terapia multiiniettiva e che, per questo, non conseguono l’obiettivo glicemico desiderato. L’insulina inalatoria non è, comunque, indicata al di sotto dei 18 anni di età. 7.È presumibile che considerazioni di tipo farmacoeconomico pongano una consistente limitazione all’impiego dell’insulina polmonare.

DIABETE MELLITO DI TIPO II - frequente associazione con sovrappeso-obesità - non chetosi in condizione di vita normale - esordio prevalente dopo i 40 anni, ma possibile ad ogni età - la terapia insulinica può essere necessaria in alcuni casi per il controllo dei sintomi e della iperglicemia

PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2 Resistenza all’azione dell’insulina.

Difetto di secrezione di insulina.

Per downregulation dei recettori

Per desensibilizzazione delle cellule.

IPERGLICEMIA

INSULINORESISTENZA Condizione clinica in cui l'insulina esercita un effetto biologico inferiore al normale

SINTOMI E SEGNI DEL DIABETE TIPO 2 Insorgenza subdola e progressiva - poliuria - polidipsia - polifagia - astenia - incremento o decremento ponderale - prurito, dermatiti, foruncolosi, micosi - vaginiti, balanopostiti, uretriti, cistiti - parodontopatie, carie dentarie - sintomi e segni della macroangiopatia " " retinopatia " " neuropatia " " nefropatia

IPOGLICEMIZZANTI ORALI Aumentano la secrezione di insulina: Sulfaniluree o meglitinide Aumentano la risposta all’insulina endogena: biguanidi e tiazolidindioni Modificano l’assorbimento carboidrati: inibitori dell’α-glucosidasi

intestinale

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IPOGLICEMIZZANTI ORALI INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI SULFANILUREE: GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN,GLIBORAL) GLICAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON) GLIPIZIDE (MINIDIAB) GLIQUIDONE (GLUNEROR) GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL) MDERIVATI D-FENILALANINA: REPAGLINIDE (NOVONORM) NATEGLINIDE (STARLIX)

INSULINO-SENSIBILIZZANTI BIGUANIDI: METFORMINA (GLUCOPHAGE, METFORAL, METBAY, METIGUA, METIGUANIDE) TIAZOLIDINDIONI O GLITAZONICI: PIOGLITAZONE (ACTOS) ROSIGLITAZONE (AVANDIA)

INIBITORI DELLE ALFA-GLUCOSIDASI INTESTINALI ACARBOSE (GLUCOBAY, GLICOBASE)

SULFANILUREE ANALOGHI DI PRIMA GENERAZIONE Tolbutamide Clorpropamide Tolazamide ANALOGHI DI SECONDA GENERAZIONE Gliburide Glipizide Glicazide

Meccanismo d’azione

In stato di riposo, i canali K+ regolati dall’ATP sono aperti e quindi è elevato il potenziale di membrana. Non vi è secrezione di insulina. Quando la concentrazione ematica di glucosio è molto alta, nelle cellule aumenta il tasso di ATP. Ciò ha come conseguenza una diminuzione della permeabilità al potassio e quindi una depolarizzazione della membrana cellulare. Gli ioni Ca 2+ affluiscono attraverso i canali del calcio e si verifica una esocitosi delle vescicole di accumulo dell’insulina. Stimolazione della secrezione di insulina ad opera del glucosio e dei derivati delle sulfaniluree

Le sulfaniluree si legano ad un recettore specifico ad alta affinità per le sulfaniluree di 140 kDa associato ad un canale per il potassio tipo “inward rectifier”, ATP sensibile nella membrana delle cellule B. Il legame di una sulfanilurea inibisce l'uscita dello ione potassio attraverso il canale, determinando depolarizzazione. Riduzione della concentrazione ematica di glucagone. È ormai definito che la somministrazione protratta di sulfaniluree nel diabete di tipo 2 riduce i livelliematici di glucagone. Effetto inibitorio indiretto dovuto all'aumentata secrezione di insulina e di di somatostatina, somatostatina, che che inibiscono inibiscono aa loro loro volta volta la la secrezione secrezione delle delle cellule cellule A. A. Potenziamento dell'effetto dell'insulina sui tessuti bersaglio. Esistono indicazioni che durante terapia con sulfaniluree in pazienti con diabete di tipo 2, aumenti il legame dell'insulina con i recettori tessutali

ASSORBIMENTO METABOLISMO ED ESCREZIONE Efficacemente assorbite attraverso l’apparato gastroenterico Si legano per il 99% alle albumine Metabolizzazione epatica Escrezione renale Differiscono sostanzialmente per durata d’azione

EFFETTI COLLATERALI Reazioni ipoglicemiche e coma, soprattutto in pazienti anziani con riduzione della funzionalità epatica o renale (si può presentare come emergenza acuta a livello neurologico e mimare un problema cerebrovascolare) Ittero Nausea, vomito, vampate di calore Modificazioni della funzione epatica Anemia emolitica, agranulocitosi Vasculite Ipersensibilità dermatologica e generalizzata Interazione con farmaci con uguale metabolismo spiazzamento dalle albumine

e

DERIVATI DELLA D-FENILALANINA REPAGLINIDE E NATEGLINIDE Agiscono inducendo una rapida e intensa stimolazione della secrezione di insulina. Come le sulfaniluree stimolano il rilascio di insulina mediante la chiusura dei canali del potassio ATP-dipendenti nelle cellule β-pancreatiche Rapido assorbimento gastroenterico: picco plasmatico entro 1 ora Doppia via di eliminazione (anche per via biliare)

EFFETTI COLLATERALI Ipoglicemia Aumento di peso Controindicati in pazienti con insufficienza renale grave ed epatica

BIGUANIDI METFORMINA Euglicemizzanti , non inducono il rilascio di insulina dal pancreas, non provocano ipoglicemia. Meccanismo d’azione possibile: Riducono la concentrazione plasmatica glucagone Riducono la gluconeogenesi epatica e renale. Aumentano la glicolisi nei tessuti periferici Riducono l’assorbimento del glucosio dal tratta gastrointestinale. Aumentano la sensibilità dei tessuti all’insulina.

La metformina ha un'emivita di 1,5-3 ore, non si lega alle proteine plasmatiche, non è metabolizzata ed è escreta come tale con le urine. Come conseguenza del blocco della gluconeogenesi operato dalla metformina il farmaco può ridurre la captazione epatica di acido lattico.

Tossicità Nausea, diarrea acuta, flatulenza, sapore metallico, dolori addominali e anoressia. Ques...