Apuntes - Bases físicas de la herencia PDF

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1-INTRODUCCION El lugar que ocupa la genética en la medicina no ha sido siempre tan claro como en la actualidad Hasta hace pocos años se pensaba que la genética solo tenía relación con la herencia de caracteres triviales, superficiales y raros, por no haberse comprendido aun el papel fundamental de los genes en los procesos básicos de la vida. El descubrimiento de los principios de la herencia de Mendel, un monje austriaco, en 1865, no despertó ningún interés entre los hombres de ciencia médico, ni virtualmente tampoco en otros biólogos. En verdad, el trabajo original de Mendel paso inadvertido en la literatura científica durante 35 años. Charles Darwin, cuya gran obra El origen de las especies, publicada en 1859, destacaba la naturaleza hereditaria de la variabilidad entre los miembros de una especie como factor importante de evolución, no tenía la menos idea de cómo actuaba la herencia. Un primo de Darwin, Francis Galton, una de las grandes figuras de los inicios de la genética médica, también desconoció la obra de Mendel. Mendel, desanimado quizá por los resultados de otras experiencias proyectadas de modo menos favorable, opto por el camino seguido por muchos afortunados hombres de ciencia: abandono la investigación y se convirtió en un administrador. Las leyes de Mendel, que constituyen la piedra angular de la ciencia genética, fueron deducidas de las experiencias practicadas por este investigador en guisantes de olor. Las tres leyes que dedujo de los resultados de sus experiencias pueden formularse del siguiente modo: 1- Herencia de la unidad: los caracteres de los padres, aunque no se manifiesten en un vástago de la primera generación, puedes reaparecer, sin haber sufrido cambio alguno, en una generación posterior.

2- Segregación: los dos miembros de un par individual de genes nunca se hallan en un mismo gameto, sino que siempre se segregan y pasan a diferentes gametos. 3- Surtido independiente: los miembros de diferentes pares de genes surten los gametos, independientemente uno de los otros. Por una coincidencia curiosa, tres investigadores (De Vries, en Holanda; Correns, en Alemania, y Tschemak en Austria) redescubrieron las leyes de Mendel de modo independiente y simultaneo. La naturaleza universal de la herencia mendeliana no tardó en ser reconocida, y ya en 1902, Garrod que, juntamente con Galton, puede ser considerado fundador de la genética médica pudo publicar el primer ejemplo de herencia mendeliana en el hombre: la alcaptonuria.

El hombre como objeto de la investigación genética El tiempo de generación del hombre alcanza, por lo menos, 20 años.

2- Base física de la herencia  Cuando una célula se divide, se observa que el material nuclear forma un número variable de organelas en forma de varillas, denominadas cromosomas  Los cromosomas se componen de ácido desoxirribonucleico DNA en un armazón de proteínas.  Los genes, unidades de la herencia, están constituido por distintas longitudes de DNA  Cada especie presenta una constitución cromosómica característica (cariotipo)  Los genes se sitúan a lo largo del cromosoma en orden lineal, donde cada gen tiene una posición determinada, conocida como su locus.  Los genes cuyos loci se hallan en el mismo cromosoma se consideran ligaos o, más exactamente, sintéticos (en sintenía).  La función de los genes es dirigir la síntesis d polipéptidos, que son los constituyentes de las proteínas.  La composición real de DNA de un gen puede alterarse por mutaciones.  Las formas alternativas de un gen que pueden ocupar el mismo locus se denomina alelos.  Un cromosoma dado lleva un par de alelo en un locus determinado.  El genotipo de un individuo es su composición genética.  El fenotipo es la expresión de cualquier de esos genes, en forma de rasgos físico, bioquímico o fisiológico.  El genoma es la serie completa de los genes.  En 1956, en cue Tjio y Levan desarrollaron técnicas efectivas para el estudio de los cromosomas y comprobaron que la cifra e cromosomas humanos era de 46 y no 48.

CROMOSOMAS HUMANOS  Los 46 cromosomas de las células humanas forman 23 pares homólogos.  E el momento de le fertilización se hereda del padre un miembro de cada par, y el otro de la madre.  En varones y hembras son semejantes 22 de los pares, que por ellos se denomina autosoma.

 Los cromosomas sexuales constituyen el par restante.  Los cromosomas sexuales de la mujer, que se denomina cromosomas X  En el varón, los miembros del par de cromosomas sexuales difieren mutuamente: uno es un x, idénticos a los x de la hembra, en tanto que el otro, denominado cromosoma Y, es más pequeño que el x y no parece ser homologo con este, excepto posiblemente con respecto a unos cuantos genes.  Las hembras humanas son consideradas el sexo homogametico  Los varones son el sexo heterogametico.  Las células formada por la fertilización del ovulo por el espermio, el cigoto, posee 23 pares de cromosomas, es decir, 46.

MITOSIS  Es el tipo de división celular por medio del cual el cuerpo crece y sustituye las células de desecho.  Se distingue cuatro etapas en la mitosis: profase, metafase, anafase y telofase.  Una célula que no se halla en plena división activa se dice que está en interfase.  Los cromosomas aparecen alargados, durante la interfase y su apreciación individual resulta imposible.  El material nuclear presenta así un aspecto granuloso. 1- Profase  Los cromosomas se han hecho visibles.  El contenido de DNA en la célula se ha duplicado y puede observarse que cada cromosoma se halla formado por dos e u punto, el centrómero. (kineochoro).  La mayor parte del material cromosómico se tiñe con intensidad y se dice que es eucromatico, pero ciertas áreas se colorean de modo distinto, tal vez a causa de su distinto enrollamiento, y se denominan heterocromaticas. 2- Metafase  Los cromosomas, que ahora se ha engrosado y se tiñen aun con más intensidad, se alinean en el plano ecuatorial de la célula.

 En esta la fase en la cual se estudian con más facilidad los cromosomas individuales.  Los cromosomas están conectados en sus centrómeros por microtúbulos de proteína que siguen la dirección de los centriolos.  Estos microtúbulos forman una estructura denominada huso.

3- Anafase  Los centrómeros se dividen y los cromatides se separan.  La división de los centrómeros se efectúa paralelamente al eje longitudinal de los cromatides.

4- Telofase  Se inicia cuando los cromosomas llegan a los polos de la célula  Su comienzo coincide con la división del citoplasma (citocinesis), que empieza por la formación de su surco cerca del plano ecuatorial.  Los cromosomas se desarrollan de forma progresiva y, en consecuencia, se tiñe con menor intensidad.

Ciclo mitótico  una célula antes de dividirse, debe duplicar su contenido en DNA.  Esta duplicación ocurre durante un periodo específico de la interfase.

Clasificación de los cromosomas  Los cromosomas humanos se clasifican según su tamaño y posición del centrómero, de acuerdo con un esquema adoptado en una reunión de citogeneticista humanos, celebrada en Denver, Colorado (1960)  Lo mejor es dividirlos en 7 grupos  Estos grupos identificados por las letras A a G, se disponen de acuerdo con su longitud decreciente.  En una reunión de Chicago se convino añadir al sistema original una serie de símbolos que designarían determinadas características normales o raras de los cromosomas.

/ La línea diagonal indica mosaicismo; por ejemplo, 46/47 señala que el sujeto es un mosnico con líneas de 46 y de 47 cromosomas + y - Estos signos señalan el exceso (+) o la falta (-) de un cromosoma o de parte de este. p Brazo, corto de cromosoma q Brazo largo de cromosoma r Cromosoma en anillo t Translocación

Preparación de los cromosomas para su estudio  Las células vivas más fácilmente accesibles se hallan en la sangre circulante.  Las células sanguíneas utilizadas deben ser leucocitos, pues los hematíes maduros carecen de núcleo y, por consiguiente, de cromosomas.  Se obtiene una muestra se sangre a la que se le añade heparina para evitar que coagule.  Se centrifugan a una velocidad regulada, de modo que los leucocitos formen una capa definida.  Se recogen células de esta capa, se colocan en un medio adecuado para el cultivo de tejidos y se estimula su división por la adicción de un agente mitogenico (que provoca la mitosis), la fitohemaglutinina (un extracto de habichuela roja).  Se encuba el cultivo hasta que la división de las células resulte evidente, lo que suele requerir unas 72 horas.  Se añade al medio una solución muy diluida de colquicina cuando las células cultivadas se multiplican activamente; con ello se dificulta la acción del huso y se impide la división de los centrómeros.  La colquicina detiene la mitosis cuando esta llega a la metafase  Se añade luego a este una solución hipotónica, para hinchar las células y separar las cromatides; los centrómeros quedan intactos.  Se fijan las células, se extienden sobre un portaobjeto y se tiñen; con ello ya se hallan preparadas para efectuar el examen microscópico.  Los cultivos de cromosomas tomados de la sangre periférica presentan el inconveniente de su corta vida.

 El principal tipo celular en el cultivo de piel es el fibroblasto, célula alargada y fusiforme, capaz de multiplicación continua in vivo durante muchas generaciones.  Cuando se ha establecido el cariotipo de los cromosomas de una célula es posible determinar si son normales en número y estructura.

Clasificación de los cromosomas por la posición del centrómero Los cromosomas humanos se pueden clasificar, por la posición del centrómero, en tres grupos 1. Si el centrómero ocupa una posición central, el cromosoma es metacéntrico (o mediocentrico) 2. Si se halla lejos del centro, es submetacentrico (submediocentrico) 3. Y si se localiza cerca de las extremidades del cromosoma, es acrocentrico 4. Un cuarto tipo, telocentrico, con el centrómero en un extremo del cromosoma, no se presenta en la especie humana.

Cromosomas satélites  Los cromosomas acrosentricos humanos (excepto el Y) poseen pequeñas masas de cromaties fijadas por tallos delgados (constricciones secundarias) en sus brazos más cortos. Estas masas, denominadas satélites.  Parecen desempeñar cierto papel en la organización de los nucléolos, que son organelas celulares compuestas en gran parte de ácido ribonucleico del tipo ribosómico (fRNA)

Autor radiografía  La autor radiografía es útil para la diferenciación de cada uno de los cromosomas de los grupos B, C, E y G.  Esta técnica ha puesto también de manifestación que, en las hembras, un cromosoma X efectúa la replicación más tarde que el otro y constituye la cromatina sexual (cuerpo de Barr)

Fluorescencia de la quinacrina

Parte del brazo largo del cromosoma Y presenta una fluorescencia intensa e incluso se puede reconocer en las células de interfase.

Bandeado de Giemsa  Si los cromosomas se tratan con un agente desnaturalizante de la proteína, como la tripsina, y luego se tiñen con colorante de Giemsa, captan el colorante según patrón de bandas oscuras y claras.  El bandeado de Giemsa es más sencillo y más barato que el de fluorescencia y proporciona prácticamente la misma información.

Meiosis Es un tipo esencial de división celular de la que resulta la producción de gametos. Las células hijas formadas por la meiosis solo contienen la mitad del número de cromosomas existentes en la célula madre. En la mitosis, en que cada célula hija es de constitución cromosómica idéntica a la célula de la madre. Se efectúan dos divisiones meioticas sucesivas. 1. La división de reducción, los cromosomas homólogos se aparean durante la profase y luego se separan en el anafase, aunque permaneciendo intacto el centrómero de cada cromosoma. 2. División meiotica, como en la mitosis ordinaria, se divide el centrómero de cada cromosoma y los cromatides pasan a los polos opuestos.

Primera profase meiotica 1- Leptoteno se caracterica por la primera aparición de los cromosomas como filamentos delgados.

2- Cigoteno se caracteriza por el aparejamiento (sinapsis) de los cromosomas homólogos. Este apareamiento no ocurre en la mitosis.

3- Paquiteno es el periodo de engrosamiento de los cromosomas. 4- Diploteno aunque se separan los dos cromosomas de cada bivalente, los dos cromatides de cada cromosoma individuar permanecen juntos.

Durante la separación longitudinal, las mitades de cada bivalente contactan por varios puntos, denominados quiasma.

5- Diacinesis es la etapa final de las profase se caracteriza por un enrollamiento más compacto de los cromosomas.

Primera metafase, anafase y telofase meiosica La metafase se inicia, como en la mitosis, cuando desaparece la membrana nuclear y los cromosomas se desplazan hacia la placa ecuatorial. Durante el anafase, los dos miembros de cada par se separan, y un miembro va a cada polo. La separación de los cromosomas homólogos constituye la base física de la segregación; la recombinación al azar de los cromosomas meternos y paternos en los gameto es la base del surtido independiente. La manera de conducirse los cromosomas durante la primera división meiotica constituye, por tanto, la base física de la herencia mendeliana.

Segunda división meiosica La segunda división meioica sigue de la primera, sin respuesta por parte del DNA. El resultado final de la meiosis es la producción de cuatro células hijas. Cada célula hija es haploide, es decir, solo contiene 23 cromosomas los cuales no se hayan apareado.

Quiasma y entrecruzamiento genético  Los quiasmas son característicos de la meiosis y en ellos se observa la presencia de los cromosomas homólogos apareados durante toda la metafase a partir de la etapa de diplotene.  Se cree que los quiasmas representa el punto de los entrecruzamientos, en los cuales los cromosomas homólogos han intercambiado segmentos por ruptura y recombinación.  Solo dos cromatides, uno de cada miembro de un par cromosómico homologo, toman parte en un entrecruzamiento determinado

Ligadura y recombinación  Si dos genes tienen sus loci muy inmediatos en el mismo cromosoma, es probable que se transmitan juntos y no de modo independiente, y entonces se dice que estos loci están ligados.  La herencia de los genes ligados constituye, por tanto, una excepción a la ley de Mendel de la distribución independiente.

Espermatogénesis humana  Todas las etapas de la espermatogénesis se desarrollan en los tubos seminíferos de los testículos del macho sexualmente maduro.  Las primeras células de las series, los espermatogonios.  Gracias a una serie de mitosis, pasan desde la forma más primitiva (A1) hasta la más avanzada (B3).  La última etapa produce por mitosis los espermatocitos primarios.  El espermatocito primario sufre la primera división meiotica y produce dos espermatocitos secundarios cada uno con 23 cromosomas.  Cada espermatocito secundario experimenta, a su vez, una segunda división meiosica que es muy rápida, y forma dos espematides cada uno con 23 cromosomas.  Los espermatides maduran sin sufrir una nueva división y se convierten en espermatozoides.  El restablecimiento del proceso espermatogenico es mucho mas lento en el hombre que en los animales.

Oogenesis humana  Los óvulos se desarrollan a partir de los oogonios, localizados en el tejido cortical del ovario.  Los oogonios del embrión inician la diferenciación en oocitos primarios aproximadamente en el tercer mes de la vida intrauterina.  En el momento del nacimiento, los oocitos primarios permanecen en estado de profase suspendida hasta que se alcanza la madurez sexual.  A medida que cada folículo individual empieza a madurar, la primera división meiotica suspendida reanuda su curso y se completa coincidiendo de manera aproximada con el momento de la ovulación.

 El oocito primario completa su meiosis de tal modo que, mientras cada célula hoja recibe 23 cromosomas. Una de ellas conserva la mayor parte del citoplasma y se convierte en el oocito secundario, así como la otra célula forma un cuerpo polar.  La segunda división meiosica da origen al ovulo maduro y a un segundo cuerpo polar.  Los cuerpos polares son incapaces de desarrollar embriones.

Fecundación  El espermatozoide penetra por completo en el interior del ovulo, su cabeza adquiere una forma más esférica y constituye el pronúcleo femenino.  La segunda división meiosica del ovulo que conduce a la formación del pronúcleo femenino se completa en este momento.  Ambos pronúcleos pierden sus membranas, y el total combinado de 46 cromosomas se duplica como en cualquier mitosis.  Se forman dos células hijas con 46 cromosomas cada una.

4- GENETICA MOLECULAR  La genética molecular es la parte de esta ciencia que interpreta, en términos de molécula, la genética mendeliana.  Trata del material genético el ácido desoxirribonucleico (DNA); de la replicación del DNA para formar más DNA; de la transcripción del DNA EN ácido ribonucleico (RNA) y de la traducción del RNA en proteína en forma de cadenas poli peptídicas.

 La información genética se halla codificada en el DNA por la secuencia de cuatro bases que forman parte de la molécula de DNA.  Cada secuencia de tres bases (triplete) codifica un aminoácido.  un gen es una secuencia de triplete, que contiene el código de un poli péptido.

ACIDOS NUCLEICOS  Los ácidos nucleicos, DNA y RNA, son macromoléculas (polímeros), con tres tipos de componentes: 1- azúcar: es un glúcido que contiene cinco átomo dos de carbono (pentosa). En el DNA, el azúcar es la desoxirribosa: en el RNA, la ribosa. 2- Fosfato 3- Base: una base que contiene nitrógeno. Puede ser una purina o una pirimidina.  las dos bases puricas son la adenina (A) y a la guanina (G);  las dos bases pirimidinicas son la timina (T) y la citosina (C).  En el RNA, el uracilo (U), reemplaza a la timina.  Las bases se unen entre sí por medio de puentes de hidrogeno.  En el DNA, la A suele aparejarse solo con la T (A=T): La G con la C (G ≡C), en el DNA Y RNA.  El U del RNA se apareja con la A (A=U).  Una base, una azúcar y un fosforo se combinan para formar un nucleótido. (un nucleosido se compone solo de una base y un azúcar).  Los nucleótidos se combinan a su vez y forman polinucleotidos, constituidos por un esqueleto en que alternan el azúcar y el fosforo, y del cual se proyectan las bases.

DNA  La molécula está formada por dos largas cadenas de polinucleotido, enroscadas para formar una doble espiral.  Las cadenas van en dirección opuesta y están unidas por puentes de hidrogeno que se establecen entre la A de una cadena y la T de la otra o bien entre la G de una cadena y la C de la otra.  A esta ligado a T por dos enlaces de hidrogeno

 G se halla ligado a C por tres enlaces de hidrogeno.

CODIGO GENETICO  La función del DNA consiste en dirigir la producción de polipeptidos, cuyas moléculas están formadas por aminoácidos dispuestos según una secuencia especifica (estructura primaria), y unidos por medio de enlaces peptídicos.  Hay solo 20 aminoácidos y 64 posibles codones, la mayoría de los aminoácidos es especificado por más de un codón; por ello se dice que el código es degenerado.

Característica del código genético 1- Es un código de tripletas: tres bases adyacentes, que forman un codón; codifican un aminoácido. 2- El código es muy degenerado: varios codones pueden codificar un mismo aminoácido. 3- No hay superposiciones en el código: cualquier base solo interviene en un codón. 4- los codones para un determinado gen están situados sucesivamente, sin espaciadores entre los codones consecutivos. 5- El código, con unas pocas excepciones posibles, es universal: los mismos aminoácidos son codificados por los mismos codones en todo los organismos estudiados. 6- El orden de los codones en un gen rige el orden de los aminoácidos específicos en una cadena polipeptidica 7- De los 64 codones, hay 3 (UAA, UAG, UGA) que señalan la terminación de un gen. 8- El codón AUG inicia un gen, pero el mismo...