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Bases moleculares de la herencia

A. E. Delgado Martín

TEMA 6: BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA

1. Características del material genético.El material genético debe ser capaz de: 1- El material genético debe contener información compleja: Primero y principal, el material genético debe ser capaz de almacenar grandes cantidades de información: instrucciones para los rasgos y funciones de un organismo. 2- El material genético debe replicarse de manera fiel: En cada división celular las instrucciones genéticas deben transmitirse a las células de la descendencia con gran exactitud. Cuando los organismos se reproducen y pasan los genes a su progenie, las instrucciones de codificación deben copiarse con fidelidad. 3- El material genético debe codificar el fenotipo: Expresar la información (traducción): el material genético (el genotipo) debe ser capaz de codificar (determinar) los rasgos (el fenotipo) 4- El material genético debe tener la capacidad de variar: La información genética debe tener la capacidad de variar, porque diferentes especies (e incluso cada miembro de una especie) difieren en su composición genética.

2. Estructura del ADN.A/ Estructura primaria: La estructura primaria del ADN consiste en una cadena de nucleótidos unidos entre sí por enlaces fosfodiéster. Cada nucleótido está compuesto de tres partes: 1/ un azúcar, 2/ un fosfato, y 3/ una base nitrogenada.

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Los azúcares de los ácidos nucleicos, llamados pentosas, tienen cinco átomos de carbono, numerados 1´, 2´, 3´, etc. Los azúcares del ADN y del ARN tienen ligeras diferencias de estructura. El azúcar del ARN, llamado ribosa, tiene un grupo hidroxilo unido al átomo de carbono 2´, mientras que el azúcar del ADN, o desoxirribosa, tiene un átomo de hidrógeno en esta posición. Esta diferencia da origen a los nombres de ácido ribonucleico (ARN) y desoxirribonucleico (ADN). Además, el átomo de oxigeno adicional del nucleótido del ARN lo torna más reactivo y menos químicamente estable que el ADN. Por esta razón, el ADN está mejor dotado para servir como depósito a largo plazo de la información genética. El segundo componente de un nucleótido es su base nitrogenada, que puede ser de dos tipos: una purina o una pirimidina. Cada purina consiste en un anillo de seis lados unido a un anillo de cinco lados, mientras que cada pirimidina consiste en un anillo de seis lados solamente. Tanto el ADN como el ARN contienen dos purinas, adenina y guanina (A y G), que difieren en las posiciones de sus dobles enlaces y en los grupos unidos al anillo de seis miembros. En los ácidos nucleicos, hay tres pirimidinas comunes: citosina (C), timina (T) y uracilo (U). La citosina está presente tanto en el ADN como en el ARN, mientras que el uracilo solo se encuentra en el ARN. Las tres pirimidinas difieren en los grupos o átomos unidos a los átomos de carbono del anillo. En un nucleótido, la base nitrogenada siempre forma un enlace covalente con el átomo de carbono 1´del azúcar. La unión de una desoxirribosa o una ribosa y una base se denomina nucleósido. El tercer componente de un nucleótido es el grupo fosfato, que consiste en un átomo de fósforo unido a cuatro átomos de carbono. Se observan grupos fosfato en todo nucleótido y suelen tener carga negativa, lo que torna ácido al ADN. El grupo fosfato siempre está unido al átomo de carbono 5´ del azúcar de un nucleótido. Los nucleótidos del ADN se llaman desoxirribonucleótidos, y los del ARN se llaman ribonucleótidos.

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Los nucleótidos del ADN se unen en cadenas polinucleótidicas mediante enlaces fosfodiéster que conectan el átomo de carbono 3´ de un nucleótido con el grupo 5´fosfato del siguiente. Cada cadena polinucleotídica tiene polaridad, con un extremo 5´ y un extremo 3´.

B/ Estructura secundaria: La estructura secundaria del ADN se refiere a su configuración tridimensional: su estructura helicoidal fundamental. La estructura secundaria del ADN puede asumir diversas configuraciones, lo que depende de su secuencia de bases y de las condiciones en que se encuentre. Una característica fundamental de la estructura secundaria del ADN es que consiste en dos cadenas polinucleotídicas enrolladas entre sí: una doble hélice. Las uniones azúcar-fosfato se encuentran en la parte externa de la hélice, y las bases se apilan en el interior de la molécula. Las dos cadenas polinucleotídicas corren en direcciones opuestas: son antiparalelas, lo que significa que el extremo 5´ de una cadena es opuesto al extremo 3´ de la otra. Este tipo de enrollamiento que presenta la doble 3

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hélice se denomina plectonémico en contraposición con el tipo de enrollamiento denominado paranémico; en un enrollamiento plectonémico, las dos hebras de la dobe hélice no pueden separarse sin desenrollarla previamente, en las paranémicas las hebras sí podrían separarse sin necesidad de desenrollarlas previamente.

Las cadenas se mantienen juntas mediante dos tipos de fuerzas moleculares. Los puentes de hidrógeno unen las bases de cadenas opuestas. Estos enlaces son relativamente débiles en comparación con las uniones fosfodiéster covalentes, que conectan el azúcar con los grupos fosfato de nucleótidos adyacentes de la misma cadena. La naturaleza del puente de hidrógeno impone una limitación sobre los tipos de base que pueden aparearse. Normalmente la adenina se aparea solo con timina a través de dos puentes de hidrógeno. Como se forman tres puentes de hidrógeno entre C y G, y solo dos puentes de hidrógeno entre A y T, el apareamiento C-G es más fuerte que el apareamiento A-T. La especificidad del apareamiento de las bases implica que siempre que se halle una A en una cadena debe haber una T en la posición correspondiente de la otra cadena, y que siempre que se halle una G en una cadena debe haber una C en la otra. Por lo tanto, las dos cadenas polinucleótidicas de una molécula de ADN no son idénticas, sino que son cadenas complementarias de ADN. El carácter complementario de las dos cadenas nucleotídicas permite la replicación eficiente y exacta del ADN. La segunda fuerza que mantiene juntas las dos cadenas de ADN es la interacción entre los pares de bases apilados en el interior de la molécula. El apilamiento implica que las bases adyacentes están alineadas de manera que sus anillos son paralelos y se apilan unos sobre otros. Las interacciones por apilamiento estabilizan la molécula de ADN, pero no requieren que ninguna base particular esté a continuación de otra. Por lo tanto, la secuencia de bases de la molécula de ADN puede variar libremente, lo que permite portar la información genética.

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Estructuras secundarias especiales ADN:

del -Forma

B: es la descrita por Watson y Se considera B-DNA es la

Crick. que el

configuración más frecuente de ADN en la célula. Es la estructura más estable para una secuencia aleatoria de nucleótidos en condiciones fisiológicas y se trata de la estructura predominante en la célula. Posee una estructura relativamente delgada y alargada. Las torsiones de las cadenas de nucleótidos crean un surco mayor y un surco menor en la hélice, características que regulan la expresión de la información genética. -Forma A: En el A-ADN la cantidad de agua es menor. Es una hélice alfa (dextrógira), pero más corta y más ancha que la forma B. Hay escasas evidencias de que la forma A exista en condiciones fisiológicas. Dextrógiro se refiere a que si fuera la hélice de un tornilla, para apretarlo hay que girar en el sentido de las agujas de un reloj. -Forma Z: forma una hélice levógira, también llamada zigzag. SE genera cuando el ADN es colocado en una solución de alta concentración salina.

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Tanto el ADN como el ARN pueden formar estructuras secundarias especiales: a/ una horquilla, que consiste en una región de bases apareadas (que forman el tallo) y una región de bases no apareadas entre las secuencias complementarias (que forman un bucle al final del tallo); b/ un tallo sin bucle; c/ estructura secundaria del componente ARN de una ARNasa de E. coli.

Significado biológico de la estructura secundaria del ADN.1- Porta gran cantidad de información: las instrucciones genéticas se codifican en una secuencia de bases que es la parte variable de la molécula. 2- Permite la replicación: se rompen los puentes de hidrógeno y cada cadena sirve como molde para sintetizar una cadena nueva. 3- Permite expresar la información: transfiere la información a la molécula de ARN (transcripción) y de éste a proteínas (traducción).

C/ Estructura terciaria: El ADN cromosómico existe en forma de moléculas de gran longitud que son densamente empaquetadas para que quepan dentro de los pequeños límites de una célula. La estructura terciaria se refiere al plegamiento de orden superior que permite el empaquetamiento del ADN en la célula. Consideramos 3 tipos principales de empaquetamiento: superenrollamiento, cromosoma eucariótico y cromosomas especializados.

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Superenrollamiento.Es un tipo de estructura terciaria que tiene lugar cuando la hélice de ADN está sometida a tensión por estar demasiado o poco enrollada. El estado de menor energía para el B-ADN es cuando este tiene alrededor de 10 pb de ADN por giro de su hélice. En este estado relajado, un segmento de 100 pb de ADN supondría alrededorde 10 giros completos. Si se utiliza energía para agregar o eliminar algún giro, se impone tensión a la molécula, lo que hace que la hélice se superenrolle, o gire, sobre sí misma. Las moléculas rotadas en exceso presentan superenrollamiento positivo (se añaden giros). Las moléculas subrotadas muestran superenrollamiento negativo (se eliminan giros). El superenrollamiento es una solución parcial al problema del empaquetamiento del ADN celular, porque el ADN superenrollado ocupa menos lugar que el ADN relajado. El superenrollamiento se produce cuando la tensión de la rotación excesiva o la subrotación no puede ser compensada por el giro de los extremos de la doble hélice, como en el caso del ADN circular, es decir que no tiene extremos libres. Es el caso de los cromosomas bacterianos, aunque también puede darse en cromosomas eucariontes. El superenrollamiento depende de las topoisomerasas, enzimas que agregan o eliminan rotaciones de la hélice del ADN al romper en forma transitoria las cadenas nucleotídicas, rotar los extremos alrededor de sí mismos y, después, reunir los extremos separados. Así, las topoisomerasas pueden tanto inducir como liberar el superenrollamiento, aunque no todas hacen ambas cosas. La mayoría del ADN hallado en las células presenta superenrollamiento negativo, que tiene dos ventajas respecto del ADN que no está superenrollado. Primero, el superenrollamiento negativo facilita la separación de las dos cadenas de ADN durante la

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replicación y la transcripción. El ADN con superenrollamiento negativo está subrotado, de manera que la separación de las dos cadenas durante la replicación y la tanscripción es más rápida y requiere menos energía. Segundo, el ADN superenrollado puede ser empaquetado en un espacio más pequeño que el ADN relajado.

El cromosoma bacteriano típico está formado por una molécula circular grande de ADN, que consiste en una serie de bucles enrollados. El ADN bacteriano se visualiza como una acumulación definida , el nucleoide, dentro de la célula bacteriana. El ADN bacteriano no se une a histonas como el ADN eucarionte, sino que forma un complejo con una serie de proteínas que ayudan a compactarlo.

Cromosomas eucariontes.Al igual que el cromosoma bacteriano, cada cromosoma eucarionte consiste en una sola molécula de ADN, sumamente larga. Para que este ADN quepa dentro del núcleo, se requiere muchísimo empaquetamiento y plegamiento, cuyo grado debe cambiar en el curso del ciclo celular. Los cromosomas se encuentran en un estado elongado, relativamente no condensado, durante la interfase del ciclo celular, pero aquí es importante el término relativamente. Si bien el ADN de los cromosomas en la interfase está empaquetado en forma menos densa que el ADN de los cromosomas en mitosis, aun así la condensación es alta; solo está menos condensado. En el curso del ciclo celular, se modifica el nivel de empaquetamiento del ADN: los cromosomas progresan de un estado muy condensado a otro de condensación extrema, necesario para el movimiento de los cromosomas durante la mitosis y la meiosis. Asimismo, el empaquetamiento del ADN se modifica localmente en la replicación y la transcripción, cando las dos cadenas nucleotídicas deben desenrollarse para exponer una secuencia de bases particular. Por consiguiente, el empaquetamiento del ADN eucarionte (su estructura terciaria) no es estático, sino que cambia con regularidad en respuesta a procesos celulares. Cromatina: El ADN eucarionte de la célula está estrechamente asociado con proteínas. Esta combinación de ADN y proteínas se denomina cromatina. Los dos tipos básicos de cromatina son la eucromatina, que presenta el proceso normal de condensación y descondensación durante el ciclo celular, y la heterocromatina, que permanece en un estado muy condensado durante todo el ciclo celular, aun durante la interfase. La eucromatina constituye la mayor parte del material cromosómico y es donde tiene lugar la mayor parte de la transcripción. Todos los cromosomas tienen heterocromatina permanente (denominada heterocromatina constitutiva) en los centrómeros y en los telómeros; el cromosoma Y también está formado en gran medida por heterocromatina constitutiva. Asimismo, la heterocromatina puede aparecer durante ciertas etapas del desarrollo y se la denomina heterocromatina facultativa. La heterocromatina se caracteriza por una ausencia total de transcripción, de entrecruzamiento y de replicación a fines de la fase S. 8

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Histonas: Las proteínas más abundantes de la cromatina son las histonas, pequeñas proteínas con carga positiva pertenecientes a cinco grupos principales: H1, H2A, H2B, H3 y H4. Todas las histonas tienen un alto porcentaje de arginina y lisina, aminoácidos con carga positiva que les confieren una carga positiva neta. Las cargas positivas atraen las negativas de los fosfatos del ADN; esta atracción mantiene al ADN en contacto con las histonas. En los cromosomas eucariontes, también hay una variedad heterogénea de proteínas cromosómicas no histonas. En ocasiones, se pueden incorporar en la cromatina variantes de histonas en lugar de las histonas normales. Nucleosoma: La cromatina tiene una estructura muy compleja con varios niveles de organización. El nivel más simple es la estructura de doble hélice del ADN. En un nivel más complejo, la molécula de ADN se asocia con proteínas y se pliega mucho para formar un cromosoma. Cuando se aísla la cromatina del núcleo de una célula y se la observa al microscopio electrónico, suele tener el aspecto de un collar de cuentas. Si se añade una pequeña cantidad de nucleasa a esa estructura, la enzima degrada la cadena entre las cuentas, lo que deja cuentas individuales unidas a alrededor de 200 pb de ADN. Si se agrega más nucleasa, la enzima digiere todo el ADN entre las cuentas y deja un centro de proteínas unido a un fragmento de ADN. Estos experimentos demostraron que la cromatina no es una asociación aleatoria de proteínas y ADN, sino que tiene una estructura fundamentalmente repetitiva. El centro repetitivo de proteína y ADN producido por digestión con nucleasas es el nivel más simple de estructura de la cromatina, el nucleosoma. El nucleosoma es una partícula central compuesta de ADN que envuelve alrededor de dos veces un octámero de ocho histonas (dos copias de H2A, H2B H3 y H4), muy similar a un hilo enrollado alrededor de un carretel. El ADN en contacto directo con el octámero de histonas tiene de 145 a 147 pb de longitud. Cada una de las histonas que forman la partícula central del nucleosoma tiene una “cola” flexible, que contiene de 11 a 37 aminoácidos, que se extiende fuera del nucleosoma. Los aminoácidos con carga positiva de la cola de las histonas interaccionan con las cargas negativas de los fosfatos del ADN, lo que mantiene la estrecha asociación entre el ADN y las histonas. Las colas de un nucleosoma también pueden interactuar con nucleosomas vecinos, lo que facilita su compactación. Las modificaciones químicas de las colas de histonas inducen cambios en la estructura de la cromatina que son necesarios para la expresión génica. 9

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El quinto tipo de histona, la H1, no forma parte de la partícula central del nucleosoma, pero desempeña un papel importante en la estructura de este. H1 se une a 20-22 pb del ADN, donde este se une y abandona el octámero y ayuda a bloquear en su lugar al ADN actuando como una pinza alrededor del octámero del nucleosoma. Cada nucleosoma abarca alrededor de 167 pb de ADN. Los nucleosomas se localizan a intervalos regulares a lo largo de la molécula de ADN y están separados por un ADN conector, que varía de tamaño según los tipos celulares; en la mayoría de las células, el ADN conector comprende de 30 a 40 pb. Las proteínas cromosómicas no histonas se pueden asociar con este ADN conector, y algunas también parecen unirse directamente a la partícula central. El nivel superior siguiente de la estructura de la cromatina consiste en una serie de bucles de fibras de 30 nm, cada uno fijado en su base por proteínas. Cada bucle abarca alrededor de 20000 a 100000 pb de ADN y tiene aproximadamente 300 nm de longitud. Los bucles de 300 nm se empaquetan y se pliegan para formar una fibra de 250 nm de ancho. Este enrollamiento helicoidal denso de la fibra de 250 nm produce, a su vez, la estructura que aparece en la metafase: cromátidas individuales de alrededor de 700 nm de ancho.

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Cromosomas especializados.Cromosomas politénicos: en ciertos tejidos de Drosophila y en algunos otros organismos, se observan cromosomas gigantes denominados cromosomas politénicos, y han proporcionado a los investigadores evidencia del carácter cambiante de la estructura de la cromatina. Estos cromosomas grandes, infrecuentes, aparecen cuando tienen lugar ciclos reiterados de replicación del ADN que no se acompañan de divisiones celulares, lo que genera miles de copias de ADN adyacente entre sí. Cuando se tiñen con colorantes, se visualizan numerosas bandas. En ciertas condiciones, las bandas pueden mostrar engrosamientos (puffs) cromosómicos, tumefacciones localizadas del cromosoma. Cada engrosamiento es una región de la cromatina que tiene una estructura relajada y, en consecuencia un estado más abierto. Los engrosamientos cromosómicos son regiones de transcripción activa.

Cromosomas en escobilla o plumados: presentes en oocitos de tiburones, de salamandras y espermatocitos de muchos vertebrados. Son versiones desenrolladas de los cromosomas meióticos normales. Se forman durante el diplotene, son bivalentes, donde los dos cromosomas homólogos están apareados en toda su longitud, y los dominios de la cromatina de cada cromosoma se encuentran extendidos y les confiere el aspecto de una pluma.

Cambios epigenéticos asociados con modificaciones de la cromatina.11

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