Apuntes de Cirugía PDF

Preview

Summary

Download Apuntes de Cirugía PDF

Description

Revista de la Facultad de Medicina versión impresa ISSN 0798-0469

Servicios Personalizados Articulo

RFM v.25 n.2 Caracas dic. 2002 Articulo en XML Referencias del artículo

CEFALOSPORINAS. DE LA PRIMERA A LA CUARTA GENERACIÓN

Como citar este artículo Traducción automática

KB Rivas1, MA Rivas2, EL Dávila2 y M Rodríguez3.

Enviar articulo por email Indicadores

1. Médico rural. Ambulatorio de Fila de Mariches. Edo Miranda. 2. Médico Rural. Clínicas móviles de Miranda. 3. Instructor por concurso de la Cátedra de Farmacología, Escuela "Luis Razetti", Facultad de Medicina, U.C.V.

Citado por SciELO Accesos Links relacionados Compartir

RESUMEN:

Otros Otros

Las cefalosporinas son antibióticos similares a las penicilinas Permalink pero resultan más efectivas porque han mostrado tener una mejor resistencia contra las B-lactamasas. Dichos antibióticos se obtienen del ácido 7-ACA el cual al ser modificado ha dado origen a cuatro generaciones bien diferenciadas y actualmente se esta ensayando producir cefalosporinas de acción dual enlazando quinolonas a la posición 3’ de la cefalosporina, lo cual resulta en un aumento de su actividad contra bacterias gram negativas y positivas las cuales tienen como mecanismo de resistencia al antibiótico la hidrólisis del anillo beta-lactámico por inducción cromosomal de Blactamasas tipo I. En la actualidad se esta estudiando un nuevo grupo de estos antibióticos entre las que se encuentran el cefozopran, cefpiramide, E 1100, FK 037 y DQ-2556 y han mostrado buenos resultados en el manejo de infecciones por gérmenes gram positivos y negativos especialmente en los casos de procesos nosocomiales en los que otros antibióticos han visto su uso limitado. Palabras Clave: Antibioticoterapia, Antimicrobianos, Cefalosporinas. ABSTRACT: Cephalosporins are antibiotics that one similar to penicilim but cephalosporins are more effective because they have shown a better resistance against B-lactamics. These B-lactamics

are obtained from 7-ACA acid. As a result of its modification it has originated four different generations of antibiotics. Actually there are many clinical trials in progress in order to produce dual action cephalosporin tie with quinolones to the cephalosporin 3‘ position that results in increase its activity against gram + and – bacteries which has a antibiotic defense mechanism, the B-lactamic ring hidrolisis through cromosomal of B-lactamases called type I. At this time there are many clinical studies in progress in order to find the new generation of those antibiotics such as cefozopran, cefpiramide, E1100, FK 037 and DQ-2556 which has shown positive results against gram positive and negative bacteries specially in nosocomial processes in which other antibiotics have shown their limited use. Key Words: Antibiotic therapy, Antimicrobians, Cephalosporins. INTRODUCCIÓN Las Cefalosporinas son antibióticos Beta-Lactámicos muy parecidos a las penicilinas, sólo que estas tienen la ventaja sobre los primeros. Al igual que las penicilinas actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana. En la actualidad siguen siendo una gran herramienta para el tratamiento de infecciones por gérmenes Gram positivos y Gram negativos, sobre todo si son productores de beta-lactamasas, ya que estos antibióticos han mostrado tener una buena resistencia a estas enzimas. RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Las cefalosporinas C, N y P se obtuvieron del Cephalosporium, siendo la C la base de las nuevas cefalosporinas. A partir de ella se obtiene el ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA), que ha sido modificado con diferentes cadenas laterales, dando lugar a tres generaciones bien diferenciadas y a una cuarta que se está iniciando en la actualidad (Tablas 1 y 2). Las variaciones introducidas en C7 del 7-ACA modifican su actividad antibacteriana, la sustitución en posición 3 del anillo dihidrotiazínico origina modificaciones de carácter farmacocinético, y la presencia del grupo metiltiotetrazol en la posición 3 del anillo dihidrotiazolidínico está relacionado con efectos adversos concretos: alteraciones de la coagulación e intolerancia al alcohol. Las moléculas con un grupo metoxi en posición 7 del 7-ACA constituyen el grupo de las cefamicinas, que la mayoría de los autores no han reconocido como independiente. Se está ensayando producir cefalosporinas con efecto antibacteriano dual, las cuales resultan químicamente estables y han demostrado tener una gran actividad contra un amplio número de bacterias gram-positivas y gram-negativas. Estas cefalosporinas de acción dual se crean enlazando quinolonas (ejemplo: ciprofloxacina) a la posición 3’ de la cefalosporinas a través de un enlace ester, a una función carbonato o a una unión a través de un nitrógeno cuaternario(1,2). MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA EN LAS CEFALOSPORINAS Las bacterias logran hacerse resistentes a las cefalosporinas por diferentes mecanismos, estos pueden deberse a la incapacidad del antibiótico para llegar al sitio donde ejerce su acción, o por cambios que sufren las proteínas de unión, las cuales son blanco de las cefalosporinas, y por lo tanto disminuye enormemente la afinidad del antibiótico a estas proteínas o no logran ligarse a estas. Si el antibiótico se une sólo con una enzima a la que

inactiva, una mutación en dicha enzima puede llevar a la resistencia, por ejemplo: alteraciones en 2 proteínas de unión -PBPs- (1A y 2X), hacen que la afinidad de las cefalosporinas disminuya y esto es suficiente para lograr que se produzcan neumococos resistentes a las cefalosporinas de tercera generación, ya que las otras PBPs de alto peso molecular tienen una inherente baja afinidad, sin embargo, esta no es aparentemente una causa común de resistencia, ya que la mayoría de estos antibióticos se unen a varias proteínas de unión diferentes(2,3). La forma de resistencia más común de las cefalosporinas es debido a la destrucción de las mismas por hidrólisis del anillo beta-lactámico. Algunos microorganismos gram-positivos liberan grandes cantidades relativas de beta-lactamasas; la localización de sus enzimas en el espacio periplasmático puede determinar de forma más efectiva su capacidad para destruir cefalosporinas cuando se difunden a sus blancos en la membrana interna. Las cefalosporinas, sin embargo, tienen una sensibilidad variable a las beta-lactamasas. Por ejemplo, agentes de primera generación como la cefazolina es más susceptible a la hidrólisis por parte de las betalactamasas del Staphylococcus aureus que la cefalotina. Cefoxitina, Cefuroxime y Cefalosporinas de tercera generación son más resistentes a la hidrólisis por Beta-lactamasas producidas por bacterias gram-negativas que las cefalosporinas de primera generación. Las cefalosporinas de tercera generación son más susceptibles a la hidrólisis por inducción cromosomal de Beta-lactamasas tipo I. La inducción de estas Beta-lactamasas tipo I ha ido en aumento, al tratar infecciones causadas por bacilos gram-negativos aerobios (ejemplo: P. aeruginosa, Enterobacter sp, Serratia, entre otras), con cefalosporinas de segunda y tercera generación e imipenem y por tanto ha crecido la resistencia hacia las cefalosporinas de tercera generación. Las cefalosporinas de cuarta generación son pobres inductoras de Beta-lactamasas del tipo I y por tanto son menos susceptibles a la hidrólisis por estas Beta-lactamasas en relación a las de tercera generación. Algunas cepas bacterianas resultan resistentes a pesar de no poder producir la hidrólisis de los antibióticos Beta-lactámicos y por otro lado, bacterias productoras de Beta-lactamasas que son capaces de destruir a las cefalosporinas resultan susceptibles a estas. Por lo que podemos inferir que no siempre existe correlación entre resistencia a las Beta-lactamasas y capacidad antibacteriana. CLASIFICACIÓN DE LAS CEFALOSPORINAS Estos preparados se clasifican según su generación, (Tabla 1); los miembros de una misma generación comparten una actividad antibacteriana similar. El uso de los antibióticos de las últimas generaciones, con un amplio espectro, se ha acompañado de la aparición de bacterias con una resistencia clínicamente significativa, sobre todo en el caso de Enterobacter, Pseudomonas Serratia y especies de Citrobacter. Las cefalosporinas de primera generación son para administración oral y parenteral. Las orales son llamadas fenilglicinas o derivados hidroxifenilglicinas que incluyen la cefalexina, cefadroxilo y cefradina(4); entre las parenterales se cuenta con la cefalotina, cefazolina, cefradina (administración oral también) y cefapirina. Este grupo de antibacterianos incluye sustitutos de la penicilina G que son resistentes a las penicilinasas de los Staphylococcus, por

tanto tienen una buena actividad contra bacterias aerobias gram-positivas (con excepción de Enterococos, Staphylococcus resistentes a la meticilina, Staphilococcus epidermidis y pneumococos resistentes a penicilina), y algunos organismos gram-negativos adquiridos en la comunidad (P. mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae y Moraxella catarrhalis)(5). Las cefalosporinas de segunda generación ofrecen una cobertura mayor frente a los bacilos gramnegativos que las de primera generación. Todas estas cefalosporinas tienen actividad contra la mayoría de los microorganismos destruidos por agentes de la primera generación, pero su cobertura es más extensa ya que incrementan su actividad contra microorganismos gram-negativos, en especial tres: Haemophilus influenzae y Neisseria sp. Existe un subgrupo entre estos agentes, los cuales son cefoxitina -es la más potente del sub-grupo- cefotetan y cefmetazole que son activos contra el grupo de B. fragilis. Con excepción de la cefuroxima, las cefalosporinas de segunda generación no deben administrarse en meningitis. Estas, al igual que las de primera generación se dividen en orales y parenterales. Las primeras son llamadas también ésteres-prodrogas e incluyen al Loracarbef (que a pesar de ser una droga fenilglicina, se puede clasificar como de segunda generación por sus propiedades antibacterianas), cefaclor, cefuroxime axetil y cefprozil(4). Las segundas son el cefamandol, cefonicid, cefoxitina, ceforinida, cefuroxime, cefotetan y el cefmetazole(6,7,8). Las cefalosporinas de tercera generación suelen resultar más eficaces in vitro frente a los bacilos gramnegativos y frente a los cocos grampositivos (excepto S. Aureus) que los fármacos de primera y segunda generaciones. Las cefalosporinas de tercera generación son el tratamiento de elección en la meningitis por bacilos gramnegativos y se utilizan también para combatir otras infecciones por bacilos gramnegativos. Todo este grupo de tercera generación son extremadamente activas contra la mayoría de las bacterias gram-negativas (excepto Enterobacter y Citrobacter) incluyendo las mencionadas anteriormente, es decir, las Enterobacteriaceae y otros organismos entéricos y Serratia marcescens, y también contra bacterias productoras de Beta-lactamasas. La ceftazidime y el cefoperazone son activas contra Pseudomonas aeruginosa, pero son menos activas que otros agentes de tercera generación contra cocos gram-positivos. Estos antibióticos no están indicados en la profilaxis quirúrgica de rutina. Al igual que en los grupos anteriores hay parenterales y orales. Cefixime, cefdinir, cefpodoxima proxetil y ceftibuten son las orales y cefoperazone, ceftazidime, moxalactam, cefotaxime, ceftizoxime, cefmenoxime y ceftriaxone son parenterales. Las últimas cinco son aminotiazolil-iminometoxi-cefalosporinas. Las cefalosporinas de cuarta generación de incluyen el cefepime y el cefpirone -ambas de administración parenteral- tienen un extenso espectro de acción comparadas con las de tercera generación y tienen una gran estabilidad contra Beta-lactamasas mediadas cromosomalmente y por plásmidos, además de poca o ninguna capacidad para inducir la producción de Beta-lactamasas tipo I(2). Cubren Enterobacter y Citrobacter y tiene particular uso terapéutico en el tratamiento de infecciones debidas a bacilos aerobios gram-negativos resistentes a cefalosporinas de tercera generación con lo cual se logra su erradicación y tienen mejor actividad contra algunos gram-positivos(24). Actualmente se encuentran en estudio un nuevo grupo de cefalosporinas inyectables, las cuales incluyen el cefozopran, cefpiramide, E 1100, FK 037 y DQ-2556. Esta última ha

resultado más activa que el cefepime pero menos activa que el cefpirone contra bacterias gram-positivas, además de ser el compuesto más activo contra los miembros de las Enterobacteriaceae, (Tabla 1). Tabla 1: Clasificación de las cefalosporinas. Generación

Parenterales

Orales

Primera

Cefalotina

Cefalexina

Cefazolina

Cefadroxilo

Cefradina

Cefradina

Cefapirina

Segunda

Cefamandol

Loracarbef

Cefonicid

Cefaclor

Cefoxitina

Cefuroxime axetil

Cefuroxime

Cefprozil

Cefotetan Cefmetazole Ceforanide Ceforinida

Tercera

Ceftazidime

Cefixime

Cefotaxime

Ceftibuten

Ceftriaxone

Cefdinir

Ceftizoxime

Cefpodoxima proxetil

Cefoperazone Moxalactam Cefmenoxime

Cuarta

Cefepime Cefpirone Cefpiramide Cefozopran E 1100 FK 037 DQ-2556

TABLA 2: Cefalosporinas disponibles en Venezuela

Cefaclor

Nombres comerciales

Presentación

Ceclor, cefixim, ceclor AF.

Cápsulas de 250, 500 mg. Suspensión de 125 y 250 mg/5ml. Tabletas LP de 500 mg.

Cefadroxilo

Bidroxyl, cedroxim, cefadril, cefadroxilo, droxifan, droxil, fadrox.

Cápsulas de 500 mg. Suspención de 125 y 250 mg/5ml. Frasco ampolla de 0.25, 0.5 y 1gr

Cefalexina

Bidocef, cefalexina, cefaloga, ceporex, keford

Cápsulas de 250 y 500 mg. Suspención 125 y 250 mg/5ml. Granulado para jarabe 250 mg/5ml. Tabletas de 500 mg

Cefalotina

Cefaciclina, cefalotina, keflin.

Frasco - ampolla de 1 gr. Frasco - vial con 1 gr.

Cefamandol

Cefamandole, difenal, mandokef.

Frasco - ampolla de 0.5, 1 y 2 gr.

Cefazolina

Cefacidal, cefazolina, kefzol.

Frasco - ampolla de 0.25, 0.5 y 1 gr.

Cefixime

Cefaspan, longacef.

Cápsulas de 400 mg. Suspensión 30, 60 y 100 mg/5ml Comprimidos de 400 mg.

Cefoperazone

Cefobid, cefoper, ortosep, sulperazon.

Frasco - ampolla de 1 y 1,5 gr. Frasco - vial de 1 gr

Cefotaxime

Balticina, cefotaxima, claforan.

Frasco - ampolla de 500 y 1000 mg. Frasco - vial de 0,5 y 1 gr.

Cefoxitina

Cefoxitina, mefoxitin.

Frasco - ampolla de 1 y 2 gr.

Cefpirone

Cefrom.

Frasco de 0.5, 1 y 2 gr.

Cefpodoxime

Orelox.

Comprimidos de 100 mg.

Frasco de granulado/susp. 100 ml. (sabor a banana)

Cefrozil

Procef.

Tabletas 500 mg. Suspensión de 250 mg/5ml.

Cefradina

Aceclin, veracef.

Cápsulas de 250 y 500 mg. Suspensión 125 y 250 mg/5ml. Tabletas de 1 gr. Frasco - ampolla de 0.25, 0.5 y 1 gr.

Ceftazidime

Fortum.

Frasco - ampolla de 500 y 1000 mg.

Ceftibuten

Cedax.

Tabletas de 400 mg. Suspensión de 36 mg/5ml. (1)

Ceftriaxone

Ceftriaxona, cetrival, Rocephin, tricefi.

Frasco - ampolla de 0.5 y 1 gr. Frasco - vial de 1 y 2 gr

Cefuroxime

Seudacin, zinacef, zinnat.

Tabletas de 250 y 500 mg. Suspensión de 125 mg/5ml. Ampollas de 750 mg.

(1) En U.S.A., hay suspensión de 180 mg/5ml. (sabor a cereza). Es estable 14 días después de reconstituida almacenada en el refrigerador.

FARMACOCINÉTICA DE LAS CEFALOSPORINAS En cuanto a su farmacocinética (Tabla 3), todas las cefalosporinas a excepción de la cefalexina, cefadroxilo, cefradina, locararbef, cefaclor, cefuroxime axetil, cefprozil, cefixime, cefpodoxima proxetil, ceftibuten y cefdinir, deben ser administradas parenteralmente porque tienen una pobre absorción oral y no alcanzan concentraciones sistémicas y urinarias adecuadas para el tratamiento. Estos antibióticos difunden bien a la mayor parte de los tejidos y líquidos corporales, incluso líquido pleural, ascítico y tejido prostático; también atraviesan la placenta y pasan a la leche materna. Ellas alcanzan altas concentraciones en líquido pericárdico y sinovial; la penetración en humor vítreo es pobre, pero en humor acuoso se obtienen buenas concentraciones después de una administración sistémica de cefalosporinas de tercera generación. Cefapirina y cefamandol alcanzan niveles elevados en tejido óseo. Las concentraciones en bilis son usualmente altas; las máximas son las obtenidas después de la administración del cefoperazone y el cefpiramide.

La biotransformación de las cefalosporinas por el huésped no es clínicamente importante y su eliminación ocurre a través de la vía renal por secreción tubular y/o filtración glomerular y puede alcanzar valores de 200 a 2000 mg/ml, y se recupera entre un 55 – 90% de las dosis administradas en las primeras horas. En caso de insuficiencia renal debe ajustarse la dosis o espaciar los intervalos de dosificación. Los agentes bloqueadores de los túbulos (por ejemplo, probenecid) pueden aumentar sustancialmente los valores séricos, porque retardan la secreción tubular de la mayoría de las cefalosporinas, pero no del moxalactam. Cefoperazone y cefpiramide que son las excepciones porque éstas se excretan por la bilis en las heces y es por eso que son frecuentemente utilizadas en pacientes con insuficiencia renal. La hiperbilirrubinemia induce un incremento en la excreción urinaria, lo cual conlleva a una reducción en la excreción biliar. Aquellas cefalosporinas que contienen grupos acetilo en la posición R (cefalotina, cefapirina y cefotaxime) son desacetiladas en el hígado y sus metabolitos son biológicamente menos activos que los compuestos madre. Los metabolitos desacetilados son también excretados por vía renal. USOS TERAPÉUTICOS DE LAS CEFALOSPORINAS En cuanto a sus usos terapéuticos estos son muy variados (Tabla 4); son efectivas tanto para el tratamiento y profilaxis de infecciones producidas por bacterias sensibles a su efecto antibacteriano. Pueden ser usadas como alternativa para las penicilinas en una variedad de infecciones en pacientes que no pueden recibir penicilinas. Estas infecciones incluyen aquellas causadas por Staphylococcus y Streptococcus. Las cefalosporinas han demostrado una mayor eficacia comparadas con las penicilinas en la erradicación del Streptococcus Beta-hemolítico del grupo A y son menos frecuentemente administradas a los pacientes portadores. En infecciones faríngeas por Streptococcus Beta-hemolítico del grupo A previas no tratadas, las cefalosporinas se ha visto que producen una alta tasa de cura bacteriológica, la cual oscila entre el 5-22%; después de un tratamiento fallido con penicilina(9,10,11,12). Las cefalosporinas de primera generación se emplean de forma segura y efectiva en la profilaxis de intervenciones quirúrgicas, ya sea durante o después de la cirugía. Una dosis única de cefazolina justo antes de la cirugía es la profilaxis recomendada para procedimientos en los cuales la flora de la piel son los probables patógenos implicados. Dependiendo de su vida media y la duración de la operación se empleará uno u otro fármaco. Los que poseen una corta vida media -cefapirina, cefalotina- se eliminan de los tejidos en aproximadamente dos horas y aquellos que tienen una vida media más larga -cefazolina- se eliminan como en seis horas. Se recomienda que la primera dosis sea administrada más o menos 30 minutos an...