Aula 09 - Estreptograminas e Oxazolidinonas PDF

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Estreptograminas e Oxazolidinonas...

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Estreptograminas - Classe relacionada aos macrolídeos e lincosamidas - As drogas iniciais desse grupo são - Pristinamicina e Virginiamicina: não são muito usadas no Brasil Quinupristina/Dalfopristina (Derivados metasulfonados da Pristinamicina IA e IIB) - São vendidas em associação no mesmo produto e são mais usadas no Brasil. Uma é derivada do macrolideo e a outra da lincosamida, quando associdas, a droga passa a ser chamada vulgarmente de QD. - Não são antimicrobianos usados no dia a dia, como as penicilinas, cefalosporinas, macrolideos ou quinolonas. - São drogas de reserva - É uma classe relacionada aos macrolideos e lincosamidas. São moléculas inspiradoras da estreptogramina. Mecanismo de ação: - Ligação irreversível a diferentes sítios da subunidade 50S do ribossomo. - Interrupção da síntese proteica -> morte celular Quinupristina: inibe alongamento da cadeia peptídica, impede que o aminoácido vá se somando, impedindo a transpeptidacao para formação da PTN bacteriana. Dalfopristina interfere diretamente com a peptidiltransferase, reduzindo a transpeptidacao. Dalfopristina: altera a conformação do ribossomo resultando em afinidade maior a Quinupristina -> É um fenômeno de SINERGISMO. As duas substancias juntas produzem eficácia muito maior que quando separadas. - Ou seja, o mecanismo de ação é diferente entre as drogas, mas todas se somam na alteração da subunidade 50S. - Portanto, o sinergismo aumenta 100 vezes a potencia isolada. Ou seja, se isoladas, precisariam de uma dose 100 vezes maior para produzir o mesmo efeito quando juntas. - Basicamente o que esse grupo faz é inibir a translocacao do 30S-50S e ao mesmo tempo inibir a peptidil-transferese -> Efeito sinérgico.

Atividade antimicrobiana: - A suscetibilidade antimicrobiana é em torno de 2 mg/L (ug/mL), atividade em 90% das bactérias (MIC90). - Com essa dose costumam cobrir: - Enterocos faecium sensíveis e resistentes a vancomicina, - S.aureus sensíveis e resistentes a vancomicina (VMRSA), - Estafilococos coagulase negativo, - S.pneumoniae inclusive os resistentes a penicilina, - S.pyogenes, - S.viridans. - São resistentes aos Enterococos faecalis (parece ser uma resistência intrínseca). - S.aureus meticilinorresistente - S. epidermidis - Enterococcus faecium resistente à vancomicina - Streptococcus pneumoniae - Streptococcus pyogenes - Mycoplasma spp - Legionella spp - Chlamydia pneumoniae / Moraxella catarrhalis / Neisseria spp… - São drogas que pegam grande quantidade de bactérias. Mecanismo de resistência: - Alteração do local de ligação do ribossomo - Metilase (genes ERM) constitutiva ou indutivel (fenótipo MLSb): algumas bactérias possuem esses genes, que quando ativados, podem tornar a bactéria resistente aos macrolideos. Como essas drogas são inspiradas nos macrolideos, a resistência também pode ocorrer com as estreptograminas. - Inativação por acetiltransferases mediadas por plasmideos (dalfopristina) - Efluxo ativo intrínseco para a dalfopristina (E. faecalis) tem resistência intrínseca por bomba de efluxo a dalfopristina. Resistência de E. faecium a Q/D no Brasil: - Essa bactéria foi testada em termos de resistência em alguns hospitais... - Foram 23 isolados no Brasil e 1 na Argentina, apesar de nunca ter sido usado para a infecção em questão. - Então, espera-se sensibilidade. - Porem havia resistência por: - Alterações no sitio de ligação ou efluxo da droga

Por que ocorreu resistência se nunca antes havia existido contato da bactéria ao esquema Q/D antes? - Suposta explicação: virginiamicina foi usado como aditivo alimentar, pp na America do Sul. - Apenas o isolado argentino hidrolisava Q/D Não há resistência cruzada com outros antibioticos: - E. faecalis: resistência intrínseca - E. faecium: enzima – alteração da estreptogramina A-acetil transferase ou pelo papel da virginiamicina como aditivo alimentar.

Apresentação: Synercid (Sanofi): 10 fr.: R$3.630,00 (13/05/15) (apologia a palavra sinérgica) Po liofilo: Cx. C/10, 25 e 30 fr. – ampola Cada fr.-ampola contem: Quinupristina 150mg Dalfopristina 350mg Excipientes qsp 1fr. ampola. - Não encontrou genéricos do Q/D. - É um medicamento caro, não usado no cotidiano. Reservado para situações especificas no hospital que pode comprar.

Farmacocinética: Posologia: - Via IV profunda - Meia vida de 1h: então a dose deve ser calculada com uma dosagem maior, e assim, usar de 6/6h, 8/8h ou ate mais) - Não concentra no liquor: não trata meningite, a não ser que seja feito injeção da droga na medula - Acumulação nos macrófagos - Metabolismo hepático (produz metabolitos ativos, que muitas vezes podem ser toxicos) - Inibição do CYP3A4 (enzima que pode ser usada para degradar algumas outras drogas do cotidiano, sendo uma interação medicamentosa, que é possível ocorrer ate com outros antibióticos). - Excreção biliar (80%) pois o metabolismo em maior parte é hepático - Não é necessário ajuste de doses em pacientes idosos, com alteração renal, a não ser que seja uma insuficiência.

- 7,5mg/kg de peso a cada 8h - Administrada através de cateter venoso central - Diluída em solução de glicose 5% - Infusão durante período de 60 min, pois pode causar tromboflebite no local da injeção como ocorre com a penicilina. Em caso de ardência no local, colocar compressa de gelo mesmo depois de retirado o produto. Por isso, a infusão deve ser profunda e lenta. Usos clínicos: - Tratamento primário de infecções serias causadas por coco gram positivos resistentes a múltiplas drogas (VISA, VRE – enterococos resistentes a vanco). - Infecções graves por MRSA em pacientes intolerantes a glicopeptideos e V-MRSA. Reações adversas:

Características: Quinupristina/Dalfopristina: - A dose é uma relação de 30:70 entre elas (Se 30mg de Quinupristina, usar 70mg de Dalfopristina) - São sinérgicas - Uso parenteral - Bactericida (patógeno dependente) - Uso limitado em menores que 16 anos (não se usa em crianças) - Foi aprovada pelo FDA - Classe B na gravidez (apesar de não haver encontrado teratogenia e teoricamente não ter risco, não foi usada em um grupo grande de grávidas para comprovar a garantia) - Potente inibidor P450 (então, não interfere com Tylenol, mas pode haver interação com outros medicamentos).

- Aumento da creatinina, por lesão que leva a diminuição da filtração glomerular - Em 30% dos pacientes: dor muscular e articular (como não é raro, deve comunicar ao paciente sobre) - Exantemas - Anemia eosinofilica, trombocitopenia - Náuseas, vômitos, diarreia (mesmo sendo feito na veia, pode interferir no centro do vomito. Em geral, pode usar anti-emetico)

Oxazolidinosas - Classe nova de antibióticossintéticos; surgiu em 1987 e saiu no mercado em meado de 90. Então, tão nova quanto Q/D. - Inovação na terapia antimicrobiana - Potente ação contra gram positivos - Baixa toxicidade para seres humanos (menor que a do Q/D) - Linezolida (Zyvox – pfizer) - 1990 Mecanismo de ação: - Ligação a subunidade 50S (RNAr 23S) - Interfere bloqueando de forma reversível a formação do complexo de iniciação da síntese proteica. - A ação dessa droga é nos receptores onde também é a ação do cloranfenicol e lincosamidas. Portanto, ocorre competição no uso associado dessas drogas com a linezolida, mas não há resistência cruzada. - É um bacteriostático, não tendo o mesmo grau de potencia e eficácia observada no Q/D. - É um grupo de drogas com baixa resistência. Farmacocinética: (Zyvox) - Meia vida de 4-6h - Biodisponibilidade oral 100% - Boa distribuição tecidual (concentração maior que 70% do plasma, então é possível tratar partes moles, pela boa concentração nos tecidos) - Não se distribui em testículos, tecido nervoso, olhos e ossos. - Metabolização parcialmente hepática (não interfere com citocromo P450, o que é uma vantagem) - Não necessita de ajuste de dose em Insuf. Hepática. - Metabolitos da oxidação são excretados em grande parte por via renal - Excreção 70% é renal (IR grave – diminuir a dose) (Diferente do Q/D que é excretado pp por vida hepática) - Não há estudos em gestante, nutrizes ou RN - Pode ser usado em crianças, em alguns casos pois não há grandes estudos. Espectro de ação: “matam tudo!” - MRSA - VRSA, - S. epidermidis, - Estreptococos, - Pneumococos resistentes a penicilina, - E. faecium,

- E.faecalis, - Enterococos resistentes a vancominica, - Listeria monocytogenes, - M.tuberculosis (pode ser usado em TB resistente), - M.fortuitum e M.chelonae. Indicações: - Infecções pulmonares, pele e partes moles por MRSA. - ITU, infecção intra abdominal e sepse por enterococo VRE - Pneumonia nosocomal por MRSA - PAC por pneumococo resistente a penicilina - Infecções de partes moles complicadas por MRSA - Neutropenia febril - Endocardite - Meningite e ventriculite - É uma droga de reserva, assim como a Q/D. Indicada em situações especificas, e não do cotidiano. Deve ser usada o mínimo possível para continuar a ser uma droga estratégica em caso especifico futuro. Reações adversas: - Até 33% dos pacientes vão apresentar: náusea, dor abdominal, vomito, diarreia, descoloração da língua (esbranquiçada- simula anemia), cefaleia e alteração do paladar. - Menos de 1%: aumento de aminotransferases, trombocitopenia, anemia, leucopenia, fibrilacao atrial, agravamento de IR e pancreatite. - Reações alérgicas são raras - Depressão medular em uso acima de 14 dias – é reversível - Neuropatia periférica em uso acima de 90 dias – é irreversível - Neurite óptica toxica – alteração da visão para cores (bilateral) e diminuição da acuidade visual por alteração dos cones e bastonetes. Apresentação: Zyvox – Linezolida - Solucao para infusão a 2mg/mL – caixas com 10 bolsas de 300mL: R$3.303,00 - Comprimido rev. de 600mg – cartela com 10 comprimidos:(R$2.441,00) - São caras por ser uma droga de reserva. - Não foi encontrado genérico, já que não há ganho na produção por não ser usado no dia a dia.

Posologia: - VO ou IV - 600mg de 12/12h - Criancas: 10mg/kg/dia, a cada 12h faz 5mg/kg - IV: gotejamento de 30 a 120 min, pois causa flebite....