QF- Aula 20-09 - Resumo química farmacêutica. PDF

Preview

Summary

Resumo química farmacêutica....

Description

QF- Aula 20/09- Regina Celli SISTEMA CARDIOVASCULAR : O sistema cardiovascular ou circulatório é uma vasta rede de tubos de vários tipos e calibres, que põe em comunicação todas as partes do corpo. Dentro desses tubos circula o sangue, impulsionado pelas contrações rítmicas do coração. Para entender a ação do medicamento digitálico é importante entender como o coração funciona normalmente, e como agirá o digitálico quando o coração não estiver normal. Funções do sistema cardiovascular

•

1. transporte de gases 2. transporte de nutrientes 3. transporte de resíduos metabólicos 4. transporte de hormônios 5. intercâmbio de materiais 6. transporte de calor 7. distribuição de mecanismos de defesa 8. coagulação sangüínea

•

Coração: formado por 2 sistemas de bombeamento independentes (D e E) = 2 câmaras - Átrio e Ventrículo

Ventrículo E = mais forte na ação de bombeamento 1. Átrio Direito 2. Valva Tricúspide 3. Ventrículo Direito (via de entrada) 4. Ventrículo Direito (via de saída) 5. Valva Pulmonar 6. Artéria Pulmonar 7. Átrio Esquerdo 8. Septo Interventricular 9. Ventrículo esquerdo: maior porque precisa de mais força de contração para impulsionar o sangue para a circulação, é onde ocorrem os maiores problemas( maioria da cardiopatias) 10. Valva Mitral 11. Aorta



Doenças cardiovasculares: doenças coronarianas e dos vasos sanguíneos e linfáticos •

As cardiopatias nunca estão sozinhas, normalmente é acompanhada de obesidade, hipertensão, quadro chamado síndrome metabólica: diabetes e hipertensão.

•

Origem: congênito, doenças, hábitos adquiridos( alimentação, cigarro, stress, colesterol alto)

•

Fatores predisponentes: sexo, idade, raça, hereditariedade

Doenças do coração : Infarto agudo do miocárdio; Insuficiência cardíaca; coronariopatia INSUFICIÊNCIA CARDÍACA = incapacidade do coração bombear sangue em quantidade suficiente para suprir demanda metabólica dos tecidos periféricos. Este quadro pode ser decorrente de outras patologias do próprio coração ou de outros órgãos. IC Aguda : súbito, geralmente conseqüência de um infarto ou arritmia severa do ©, hemorragia severa, traumatismo cerebral grave ou choque elétrico de alta voltagem IC Crônica: desenvolve gradualmente (anos) = possibilidade de adaptações do coração ►vida prolongada com limitações, quando tratada (Exemplo: doença de Chagas) Causas da IC: -Doenças que alteram a contractilidade = doença aterosclerótica do © - Doenças que exigem esforço maior do ©= hipertensão ou estenose da válvula aórtica, enfisema pulmonar - Doenças que permitem maior quantidade de sangue chegar ao coração = hipertireoidismo, anemia severa, doenças congênitas do ©, insuficiência das válvulas ICC = comprometimento dos V Sintomas: VE = pulmão comprometido = falta de ar após esforço, chegando a ortopnéia (falta de ar mesmo deitado) VD = edema de membros inferiores e outros orgãos = fadiga Diagnóstico • Ausculta cardíaca e pulmonar • Edema das pernas • Radiografia do tórax ( aumento do coração) • Ecocardiografia

Tratamento • Tratar a doença desencadeante • Emagrecimento, redução da ingesta de sal; • diuréticos, antiarrítmicos, cardiotônicos

DIGITÁLICOS: - são utilizados no tratamento da arritmia/disritmia melhorando a transmissão dos impulsos elétricos. Extrato de diversas plantas contendo glicosídeos foram utilizados séculos antes da era cristã - Histórico: • Scilla maritima - romanos = tônico cardíaco e diurético • 1785 - dedaleira para hidropsia • 1799 - ação cardiotônica da dedaleira – Digitalis purpurea • 1835 - Homole = extrato purificado de Digitalis purpúrea • 1869 – Nativelle = extração aperfeiçoada Ê digitalina cristalina • 1872 - Frazer = natureza glicosídica dos digitálicos (açúcares = atividade) • 1875 - Schiedeberg = isolamento da digitoxina (semelhante à digitalina cristalina) • inúmeras pesquisas = elucidação da estrutura dos glicosídeos digitálicos

•

• − −

Digitálicos agem aumentando a força de contração do miocárdio (INOTROPISMO +) determinando aumento no volume de sangue ejetado alterando assim, o aporte de oxigênio e nutrientes aos tecidos e órgãos. Os fármacos digitálicos podem ser obtidos por hidrólise química e/ou enzimática das espécies de: Digitalis lanata ou D.purpureaÞ digitoxina, digoxina e gitoxina (folhas) Strophantus kombé ou S. gratus Þ k-estrofantina e g-estrofantina (sementes) ESTRUTURA QUÍMICA DOS DIGITÁLICOS O que se tem na estrutura que proporciona a ação do digitálico? - parte esteróide e parte glicosídica

Pode-se ter diferentes tipos de açucares, pode ter de 1 a três e entre eles há variação de 4 ou 5 tipos de acucares que podem se combinar, isso que faz a diferenciação entre digoxina, digitoxina, e assim por diante.

(outra disposição da estrutura)

Espacialmente: a conformação espacial é importante para que a atividade de aglicona apareça. estrutura em forma de U invertido considerando ligação CIS entre os anéis A-B e C-D e a ligação TRANS entre os conjuntos AB e CD.



Em relação à aglicona : - considerando o anel heterocíclico substituinte em C17, os cardiotônicos são divididos em 2 grupos: 1. CARDENÓLIDOS : principal grupo dos digitálicos e mais usado na terapêutica. Apresenta anel lactônico pentagonal - lactona = é um éster cíclico: os cardenólicos possuem carbono 17 ligado ao anel d, tem-se anel lactonico pentagonal

2. BUFODIENÓLIDOS: grupo com representantes em menor número e originados da Scilla marítima ou do sapo Bufus vulgaris. Apresenta anel lactônico hexagonal ligado ao C 17(Ester cíclico com 6 elementos)

Revisando o que foi visto de estrutura química: é uma estrutura invertida composta por 4 anéis sendo 2 a 2 ligados em posição cis, e a união deles em posição trans que é o que permite a forma invertida, no – R(radical) ligado ao carbono 17 que é o anel D pode ter dois tipos de estruturas, sendo uma de 5 e uma de 6 elementos, é uma lactona, isso determina a densidade positiva e negativa para que ocorra o encaixe no receptor. 

Em relação à porção glicosídica: - é sempre ligado ao C3 da aglicona - de 1 a 4 hexoses ligadas entre si : - digitoxose e na cimarose são as 2-desoxiaçúcares (não há hidroxila na posição 2)

• •

Digoxina : a parte glicosídica ligada ao c3 da aglicona, a aglicona e a lactona, essas três estruturas são essências e obrigatórias para que haja o efeito cardiotônico. O que difere digoxina e digitoxina? São os açucares e uma ou outra hidroxila(que não entra em questão)

RELAÇÃO ESTRUTURA x ATIVIDADE Em relação à AGLICONA â presença da OH na posição C14 âjunção CIS entre ao anéis AB e CD representam configuração essencial para a atividade (se no processo de extração ou síntese ocorrer ligação TRANS nesta ligação da digitogenina = perda da atividade em 50%) â a atividade cardiotônica deste grupo de fármacos parece estar relacionada à capacidade da cadeia lateral (lactona que está no C17) polarizar-se na próximo ao sítio receptor onde o heteroátomo (O) possui carga (-) e o C 20 da C=O(carboxila) é parcialmente (+). Na lactona, por ser um ester o oxigênio tem uma carga negativa e outra parcialmente positiva por conta do carbono, e essa estrutura deve ser plana. â especificidade com o receptor



- Interação proposta da cadeia lateral em C 17 com o receptor digitálico: tem- se uma parte com hidroxila(vermelho) e outra eletronegativa(azul);

•

Qualquer tipo de substituição da lactona, leva a diminuição da atividade, ou seja, a lactona é imprescindível para a ação do digitálico. Tentativas já realizadas:

â introdução de grupos oxigenados (-OH, =O, -O-) ou insaturações na estrutura básica dos GC = ä atividade inotrópica â

modificação na lactona: epimerização (é a posição do H no plano) do C 17 ou saturação = ää atividade

â substituição na aglicona - C17 por grupos (R) éster, nitrila ou ácido, revelaram derivados com atividades inotrópicas = 49%, 66% e 0%, respectivamente

C 17 ligado ao grupo éster: ilustração de como ficaria ao invés da aglicona um grupo éster aberto, mostrando que não permite ligação com o receptor.

 Em relação aos açúcares : é importante pela relação com as propriedades de Absorção, Metabolização, Distribuição e Excreção. Quem responde em relação a essas propriedades são estruturas ligadas aos carbono 3 da aglicona. A Û ou Ü penetrabilidade celular está relacionada às OH que determinam a polaridade da estrutura. (estas conclusões foram obtidas após síntese de derivados da aglicona contendo mono e dissacarídeos) â resíduos do açúcar protegem o C3 de biotransformação â reações de esterificação ou cetalização nas OH originam derivados com reduzida atividade inotrópica demonstrando que estes grupos contribuem para a interação F x R â as 5-desoxiaçúcares( ausência de hidroxila no C5) são mais ativas que as respectivas estruturas com OH. Posições 2, 3 e 4 dos açúcares contribuem na interação específica com o biorreceptor, ou seja, o açúcar não tem só efeito na farmacocinética e farmacodinâmica, mas também vão ajudar na ligação com o receptor. Não existe estrutura isolada, é um conjunto. *Quem tem ligação específica com os receptores é a lactona, mas os açúcares colaboram, para que a afinidade seja maior.

ABSORÇÃO Diretamente dependente do número de OH que responde pelo grau de hidrofilidade, contrapondo-se à lipofilidade = coeficiente de partição (P) - quanto maior o número de hidroxilas maior o grau de hidrofilicidade, que justifica menor absorção pelo Trato Gastro Intestinal.

lanatósido digoxina digitoxina

nº de OH 8 6 5

P 16,2 81,5 96,5

absorção GI 10-40 % 70-85% 100%

Digoxina = excreção renal Digitoxina = excreção hepática *Essa diferença orienta para a indicação, pois quem tem problema renal deve utilizar medicamento com excreção hepática, assim como quem tem comprometimento hepático deve utilizar um medicamento de excreção renal.

BIOTRANSFORMAÇÃO ►50-70% é eliminado de forma inalterada ► hidrólise da ligação glicosídica em C3 ► oxidação do C3 formando cetona, ► conjugação com o ácido glicurônico formando o glicuronato : rins ( eliminação)

* Ela comentou que isso daria uma pergunta “legal” de prova: Porque a primeira estrutura não pode se conjugar com o ácido glicurônico e ser eliminada? A hidroxila da primeira estrutura está na posição beta que é frontal, na quarta estrutura está em conformação diferente da primeira, ou seja, ela tem q passar pela oxidação e redução para alterar a conformação e se conjugar com o ácido glicurônico e ser eliminada.

Contração miocárdio •

•

• •

• •

Alteração da permeabilidade da membrana celular aos íons do meio extracelular = fluxo de Na e K através da bomba de Na/K Este processo é mediado pela ATP-ase que é estimulada pelo ↑de Na intracelular e ↓de K do extracelular Em paralelo e em menor escala, um sistema de troca de Na/Ca é envolvido. A entrada de Ca na célula permite sua fixação à troponina desencadeando assim a ligação Actina-Miosina determinando contração do miocárdio. A redução nos níveis de Ca representam a fase de relaxamento muscular. Ação do cardiotônico: A inibição da ATPase Na-K pela digital resulta na diminuição da intensidade do ciclo Na-K e aumento do ciclo Na-Ca A maior saída de Na é compensada pela maior entrada de Ca que vai se unir às proteínas contráteis aumentando a força de contração do miocárdio.

MECANISMO DE AÇÃO dos digitálicos æteoria mais aceita ► ligação específica e de alta afinidade a biorreceptores da membrana da célula miocárdica ► estes receptores fazem parte de uma sub-unidade a da enzima ATP-ase Na+K+; ► com a inibição da ATP-ase, ocorre acúmulo intracelular de Na+ ( reduz a intensidade no ciclo Na/K) e o carreador responsável pela troca de Na+ e Ca+ é ativado. Assim há Û de Ca+ por influxo e liberação do retículo endoplasmático; ► com o Û de Ca+, a troponina é antagonizada e ocorre maior formação do complexo Actina-Miosina Ê Û contração miocárdica = inotropismo + Esquema:

TOXICIDADE DOS DIGITÁLICOS - a concentração terapêutica (0,8 – 2,0 µg/mL) é próxima à concentração tóxica; -> Intoxicação moderada: Vômitos Naúseas Anorexia Bradicardia -> Intoxicação aguda Diarréia Visão turva Taquicardia Fibrilação ventricular...