Coagulação sanguínea, cascata de coagulação e homeostasia sanguínea PDF

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Resumo baseado nos principais tópicos da matéria sendo abordado os processos de coagulação do sangue e proteínas juntamente com a cascata de coagulação e os fatores que regulam a hemostasia....

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TUTORIA 26/09 OBJETIVOS: 1.CONHECER O PROCESSO DE COAGULAÇÃO DO SANGUE –PROTÉINAS 2. COMPREENDER A CASCATA DE COAGULAÇÃO E A ATUAÇÃO DOS SEUS FATORES3. ENTENDER OS FATORES QUE REGULAM A HEMOSTASIA SANGUÍNEA – FATORES DE COAGULAÇÃO

Coagulação sanguínea Primeiro,a pressão no vaso deve ser diminuída por tempo suficiente para criar um tampão mecânico seguro na forma de um coágulo de sangue. Uma vez que o coágulo está no lugar e a perda de sangue foi interrompida, os mecanismos de reparo do corpo podem assumir o controle. Então, enquanto a ferida é reparada, as enzimas gradualmente dissolvem o coágulo enquanto leucócitos fagocíticos ingerem e destroem os detritos.

A hemostasia evita a perda de sangue dos vasos danificados A hemostasia é o processo de manter o sangue dentro de um vaso sanguíneo danificado . (O oposto de hemostasia é hemorragia.) A hemostasia possui três passos principais: 1vasoconstrição, 2 bloqueio temporário por tampão plaquetário e 3 coagulação, a formação de um coágulo que sela o orifício até que o tecido seja reparado. O primeiro passo na hemostasia é a constrição imediatados vasos danificados, a fim de reduzir o fluxo sanguíneo ea pressão no vaso temporariamente. Se você aplicar pressão sobre um ferimento que está sangrando, você também diminuiráo fluxo dentro do vaso danificado. A vasoconstriçãonormalmente é causada por moléculas parácrinas liberadas do endotélio.A vasoconstrição é rapidamente seguida pelo segundopasso, o bloqueio mecânico do orifício por um tampão plaquetário solto. A formação do

tampão inicia com a adesão plaquetária, quando as plaquetas aderem ou são expostas ao colágeno na área danificada. As plaquetas aderidas tornam-se ativas, liberando citocinas na área ao redor da lesão. Esses fatores plaquetários reforçam a vasoconstrição local e ativam mais plaquetas, que se agregam ou se ligam umas às outras para formar um tampão plaquetário solto. As plaquetas ativando mais plaquetas são um exemplo de alça de retroalimentação positiva..Simultaneamente, o colágeno exposto e o fator tecidual (uma mistura de proteínas e fosfolipídeos) inicia o terceiro passo, a formação de uma rede de proteína fibrina, que estabilizao tampão plaquetário para formar um coágulo. A fibrina é o produto final de uma série de reações enzimáticas, denominada cascata da coagulação. Alguns fatores químicos envolvidos nacascata da coagulação também promovem a adesão e a agregação plaquetária na região danificada. Por fim, quando o vaso danificado é reparado, o coágulo retrai quando a fibrina é lentamente dissolvida pela enzima plasmina. O corpo deve manter o equilíbrio adequado durante a hemostasia. Pouca hemostasia permite sangramento excessivo; muita cria trombos, coágulos sanguíneos que aderem a paredes de vasos não danificados. Um trombo grande pode bloquear o lúmen do vaso e interromper o fluxo sanguíneo. Embora a hemostasia pareça fácil de se entender, algumas questões permanecem sem resposta nos níveis molecular e celular. A coagulação sanguínea inapropriada tem um importante papel em acidentes vasculares encefálicos e cardíacos. Mutações herdadas que afetam a função das plaquetas podem levar a coágulos inapropriados ou sangramento excessivo, devido a falhas na hemostasia. Um estudo detalhado da hemostasia envolve diversos fatores químicos, alguns dos quais desempenham muitos papéis e possuem múltiplos nomes. Assim, aprender sobre a hemostasia pode ser especialmente desafiador. Por exemplo, alguns fatores participam da coagulação e da formação dos tampões plaquetários, e um fator da cascata ativa enzimas tanto para a formação como para a dissolução do coágulo. Devido à complexidade da cascata da coagulação, somente discutimos alguns aspectos da hemostasia em detalhes. A ativação das plaquetas inicia o processo da coagulação Quando um vaso sanguíneo é inicialmente danificado, o colágeno exposto e substâncias químicas provenientes das células endoteliais ativam as plaquetas (FIG. 16.9 1 ). Em geral, o endotélio dos vasos sanguíneos separa as fibras de colágeno da matriz do sangue circulante. Todavia, quando o vaso está danificado, o colágeno é exposto e as plaquetas rapidamente começam a aderir nele. As plaquetas aderem ao colágeno com a ajuda de integrinas, proteínas receptoras de membrana que são ligadas ao citoesqueleto (p. 74). A ligação ativa as plaquetas e elas liberam o conteúdo de seus grânulos intracelulares, incluindo serotonina (5-hidroxitriptamina), ADP e fator de ativação plaquetária(PAF). O PAF inicia uma alça de retroalimentação positiva, ativando mais plaquetas. O PAF também inicia vias que convertem os fosfolipídeos de membrana em tromboxano A2 (p. 179). A serotonina e o tromboxano A2 são vasoconstritores. Eles também contribuempara a agregação plaquetária, juntamente com ADP e PAF (TAB. 16.4). O resultado final é o crescimento de um tampão plaquetário que sela a parede do vaso danificado. Se a agregação plaquetária é um evento de retroalimentação positiva, o que impede que o tampão plaquetário continue se formando e se espalhe além do local da lesão para outras áreas da parede do vaso? A

resposta está no fato de que as plaquetas não aderem ao endotélio normal. As células endoteliais vasculares intactas convertem seus lipídeos de membrana em prostaciclina, um eicosanoide (p. 30) que bloqueia a adesão e agregação plaquetárias (Fig. 16.9). O óxido nítrico, liberado pelo endotélio normal e íntegro, também inibe a adesão das plaquetas. A combinação da atração das plaquetas para o local da lesão e a repulsão da parede normal do vaso cria uma resposta localizada que limita o tampão plaquetário à área danificada. A coagulação transforma o tampão plaquetário em um coágulo O terceiro principal passo na hemostasia, a coagulação, é um processo complexo, no qual o fluido sanguíneo forma um coágulo gelatinoso. A coagulação é dividida em duas vias que, eventualmente, convergem a uma via comum. Uma via intrínseca (em amarelo) inicia quando o dano aos tecidos expõe o colágeno. Por isso, a via intrínseca é também conhecida como via de ativação por contato. A via intrínseca usa proteínas já presentes no plasma. O colágeno ativa a primeira enzima, o fator XII, iniciando a cascata. Uma via extrínseca (em azul) inicia quando os tecidos danificados expõem o fator tecidual, também chamado de tromboplastina tecidual ou fator III. A via extrínseca é também chamada de via de lesão celular ou via do fator tecidual. O fator tecidual ativa o fator VII, iniciando a via extrínseca. As duas vias unem-se na via comum (em verde), produzindo trombina, que é a enzima que converte o fibrinogênio em polímeros insolúveis de fibrina. Essas fibras de fibrina se tornam parte do coágulo. A coagulação foi inicialmente considerada como uma cascata similar à cascata de segundo mensageiro da transdução de sinal (p. 171). Em cada passo, uma enzima converte um precursor inativo em uma enzima ativa, muitas vezes com a ajuda de Ca2_, fosfolipídeos de membrana, ou outros fatores. Contudo, agora sabemos que o processo é mais do que uma simples cascata. Os fatores das vias intrínseca e extrínseca interagem entre si, fazendo da coagulação uma rede, em vez de uma simples cascata. Além disso, várias alças de retroalimentação positiva sustentam a cascata até que uma ou mais das proteínas plasmáticas participantes seja completamente consumida. O passo final da coagulação é a conversão de fibrinogênio em fibrina, uma reação catalisada pela enzima trombina. As fibras de fibrina permeiam o tampão plaquetário e retêm eritrócitos dentro de sua malha (Fig. 16.11b). O fator XIII ativo converte a fibrina em um polímero com ligações cruzadas, o qual estabiliza o coágulo. Os coágulos são apenas uma correção temporária. Conforme o vaso danificado lentamente é reparado, o coágulo é desintegrado quando a fibrina é quebrada em fragmentos pela enzima plasmina (Fig. 16.11a). Uma forma inativa da plasmina, o plasminogênio, é parte do coágulo. Depois da coagulação, a trombina, um fator na cascata de coagulação, age com um segundo fator, chamado de ativador de plasminogênio tecidual (tPA) para converter o plasminogênio inativo em plasmina. A plasmina, então, quebra a fibrina, em um processo chamado de fibrinólise. O grande número de fatores envolvidos na coagulação e ofato de que um único fator pode ter diferentes nomes pode serconfuso (TAB. 16.5). Os cientistas atribuíram números aos fatores de coagulação, porém os fatores não são numerados na ordem em que eles participam da cascata de coagulação. Em vez disso,eles foram numerados de acordo com a ordem em que eles foram descobertos.

Os anticoagulantes impedem a coagulação Uma vez que a coagulação se inicia, o que a impede de continuar até toda a circulação tenha sido coagulada? Dois mecanismos limitam a extensão da coagulação do sangue dentro de um vaso: (1) inibição da adesão plaquetária e (2) inibição da cascata de coagulação e produção de fibrina (TAB. 16.6). Como mencionado, fatores como a prostaciclina no endotélio do vaso sanguíneo e no plasma asseguram que o tampão plaquetário fique restrito à área lesada (ver lado esquerdo da Fig. 16.9). Além disso, as células endoteliais liberam substâncias químicas, chamadas de anticoagulantes, que impedem a coagulação. A maioria age bloqueando uma ou mais reações da cascata da coagulação. O corpo produz dois anticoagulantes, heparina e antitrombina III, as quais trabalham juntas para bloquear os fatoresativos IX, X, XI e XII. A proteína C, outro anticoagulante do corpo, inibe os fatores de coagulação V e VIII. A descoberta dos fatores que controlam a coagulação e a fibrinólise foi um importante passo no desenvolvimento de tratamentos para muitas doenças relacionadas a problemasde coagulação. Por exemplo, ataques do coração, mais apropriadamente chamados de infarto do miocárdio, ocorrem quando uma artéria coronária é bloqueada por um coágulo de sangue. A menos que o bloqueio seja removido o quanto antes, o tecido morrerá ou será danificado gravemente. Uma opção para dissolver os coágulos de sangue é o uso de fármacos fibrinolíticos– como a estreptocinase (de bactérias) e o ativador de plasminogênio tecidual (tPA) – para dissolver os coágulos. Esses fármacos estão sendo combinados com agentes antiplaquetários para prevenir a formação adicional de tampão plaquetário e coágulo. Alguns agentes

antiplaquetários agem como antagonistas dos receptores de integrina nas plaquetas e previnem as plaquetas de aderirem ao colágeno. O ácido acetilsalicílico (aspirina) é um agente que impede a formação do tampão plaquetário. Ele age por inibir as enzimas COX (p. 179), que promovem a síntese do ativador plaquetário tromboxano A2. Pessoas que estão em risco de desenvolver pequenos coágulos de sangue são, algumas vezes, aconselhadas a tomar uma aspirina por dia para “afinar o sangue”. O ácido acetilsalicílico não torna o sangue menos viscoso, mas impede a formação de coágulos, bloqueando a agregação plaquetária. O ácido acetilsalicílico é agora prescrito rotineiramente como um tratamento de emergência para suspeitas de infarto do miocárdio. Os medicamentos anticoagulantes podem ser prescritos para pessoas que correm risco de formar pequenos coágulos sanguíneos que poderiam bloquear vasos críticos no encéfalo, no coração ou nos pulmões. Os anticoagulantes cumarínicos, como a varfarina, bloqueiam a ação da vitamina K, um cofator (p. 49) na síntese do fator de coagulação II (trombina), VII, IX e X. Esses anticoagulantes foram descobertos com a observação de que cabeças de gado, que desenvolveram problemas de sangramento severos, haviam ingerido trevo-de-cheiro-amarelo fermentado.* Quando amostras de sangue são coletadas em tubos de vidro, os coágulos se formam rapidamente através da via de ativação por contato (intrínseca), a menos que o tubo contenhanum anticoagulante. Um dos anticoagulantes utilizados para essa proposta, o EGTA, remove o Ca2_ livre do plasma. O cálcio é um fator coagulante essencial, assim, sem Ca2_, a coagulação não pode ocorrer. No organismo vivo, entretanto, os níveis de Ca2_ no plasma nunca diminuem a valores que interfiram na coagulação. Várias doenças hereditárias afetam o processo de coagulação. Pacientes com distúrbios na coagulação formam equimoses facilmente. Nas formas graves, o sangramento espontâneo pode ocorrer por todo o corpo. O sangramento nas articulações e nos músculos pode ser doloroso e incapacitante. Se o sangramento ocorre no encéfalo, pode ser fatal. O distúrbio da coagulação mais conhecido é a hemofilia, um nome dado a várias doenças nas quais um dos fatores da cascata de coagulação é defeituoso ou ausente. A hemofilia A, uma deficiência do fator VIII, é a forma mais comum, ocorrendo em cerca de 80% de todos os casos. Esta é uma doença recessiva ligada ao sexo que afeta normalmente só os homens. Um progresso importante no tratamento da hemofilia é o desenvolvimento da terapia gênica para a hemofilia B, uma deficiência no fator de coagulação IX. Pacientes inoculados com um vírus criado para carregar o gene do fator IX começaram a produzir um pouco desse fator, reduzindo a necessidade de injeções caras do fator artificial IX. FONTE: FISIOLOGIA HUMANA UMA ABORDAGEM INTEGRADA, SILVERTHON

Coagulação do sangue Normalmente, o sangue permanece em seu estado líquido enquanto se encontra no interior dos vasos sanguíneos. Se for coletado do corpo, no entanto, tornase espesso e forma um gel. Por fim, o gel se separa do líquido. O líquido de cor palha, chamado soro, é simplesmente plasma sanguíneo sem as proteínas de coagulação. O gel é chamado de coágulo sanguíneo, que consiste em uma rede de fibras proteicas insolúveis chamadas de fibrina, na qual os elementos figurados do sangue sãoaprisionados (Figura 19.10). O processo de

formação do gel, chamado de coagulação, consiste em uma série de reações químicas que culmina na formação de filamentos de fibrina. Se o sangue coagula com muita facilidade, uma das consequências pode ser trombose. A coagulação envolve inúmeras substâncias conhecidas como fatores de coagulação. Esses fatores incluem os íons cálcio (Ca2+), várias enzimas inativas sintetizadas por hepatócitos e liberadas na corrente sanguínea e diversas moléculas associadas às plaquetas ou liberadas pelos tecidos danificados. A maioria dos fatores de coagulação é identificada por numerais romanos que indicam a ordem da sua descoberta (não necessariamente a ordem da sua participação no processo de coagulação). A coagulação consiste em uma cascata complexa de reações enzimáticas na qual cada fator de coagulação ativa várias moléculas do fator seguinte em uma sequência fixa. Por fim, formase a proteína insolúvel fibrina. A coagulação pode ser dividida em três estágios (Figura 19.11): Duas vias, chamadas de via extrínseca e intrínseca (Figura 19.11A, B), que serão descritas brevemente, levam à formação de protrombinase. Uma vez formada a protrombinase, as etapas envolvidas nas duas fases seguintes dacoagulação são as mesmas tanto na via intrínseca quanto na extrínseca e, juntas, essas duas fases são chamadas de via comum. A protrombinase converte a protrombina (uma proteína plasmática formada pelo fígado) na enzima trombina. A trombina converte fibrinogênio solúvel (outra proteína plasmática formada pelo fígado) em fibrina insolúvel. A fibrina forma os filamentos do coágulo. Via extrínseca A via extrínseca da coagulação sanguínea apresenta menos etapas que a via intrínseca e ocorre rapidamente – em uma questão de segundos se o traumatismo for importante. É assim chamada porque uma proteína tecidual chamada de fator tecidual (FT), também conhecida como tromboplastina, passa para o sangue a partir de células do lado de fora dos vasos sanguíneos (extrínsecas aos) e inicia a formação da protrombinase. O FT é uma mistura complexa de lipoproteínas e fosfolipídios liberada das superfícies de células danificadas. Na presença de Ca2+, o FT começa uma sequência de reações que, por fim, ativa o fator de coagulação X (Figura 19.11A). Uma vez ativado, o fator X se combina com o fator V na presença de Ca2+ para formar a enzima ativa protrombinase, completando a via extrínseca. Via intrínseca A via intrínseca da coagulação sanguínea é mais complexa que a via extrínseca e ocorre mais lentamente, em geral em alguns minutos. A via intrínseca é assim chamada porque seus ativadores ou estão em contato direto com o sangue ou estão contidos no sangue (intrínsecos ao): não há necessidade de dano tecidual externo. Se as células endoteliais se tornam rugosas ou são danificadas, o sangue pode entrar em contato com as fibras de colágeno no tecido conjuntivo ao redor do endotélio do vaso sanguíneo. Além disso, o trauma às células endoteliais causa danos às plaquetas, resultando na liberação plaquetária de fosfolipídios. O contato com as fibras de colágeno (ou com as paredes de vidro do tubo de coleta de sangue) ativa o fator de coagulação XII (Figura 19.11B), que começa uma sequência de reações que, por fim, ativa o fator de coagulação X. Fosfolipídios plaquetários e Ca2+ também podem participar da ativação do fator X. Uma vez ativado, o fato X se

combina com o fator V para formar a enzima ativa protrombinase (assim como acontece na via extrínseca), completando a via intrínseca. Via comum A formação de protrombinase marca o começo da via comum. No segundo estágio da coagulação do sangue (Figura 19.11C), a protrombinase e o Ca2+ catalisam a conversão da protrombina em trombina. No terceiro estágio, a trombina, na presença de Ca2+, converte fibrinogênio, que é solúvel, em filamentos de fibrina frouxos, que são insolúveis. A trombina também ativa o fator XIII (fator estabilizador da fibrina), que fortalece e estabiliza os filamentos de fibrina em um coágulo forte. O plasma contém um pouco de fator XIII, que também é liberado pelas plaquetas presas no coágulo. A trombina exerce dois efeitos de feedback positivo. Na primeira alça de feedback positivo, que envolve o fator V, acelera a formação de protrombinase. A protrombinase, por sua vez, acelera a produção de mais trombina e assim por diante. Na segunda alça de feedback positivo, a trombina ativa plaquetas, que reforçam sua agregação e a liberação dos fosfolipídios plaquetários. Retração do coágulo Uma vez formado, o coágulo tampa a área rompida do vaso sanguíneo e, dessa forma, interrompe a perda de sangue. A retração do coágulo consiste na consolidação ou fortalecimento do coágulo de fibrina. Os filamentos de fibrina fixados às superfícies danificadas do vaso sanguíneo vão gradativamente se contraindo conforme são recobertos pelas plaquetas. Com a retração do coágulo, as margens do vaso danificado são aproximadas, diminuindo o risco de mais dano. Durante a retração, um pouco de soro pode escapar por entre os filamentos de fibrina, sem perder elementos figurados do sangue. A retração normal depende da concentração adequada de plaquetas no coágulo, que liberam fator XIII e outros fatores, fortalecendo e estabilizando o coágulo. Assim, pode ocorrer o reparo permanente do vaso sanguíneo. Por fim, os fibroblastos formam tecido conjuntivo na área rompida e novas células endoteliais reparam o revestimento do vaso. Função da vitamina K na coagulação A coagulação normal depende de níveis adequados de vitamina K no corpo. Embora a vitamina K não esteja envolvida na formação do coágulo propriamente dito, ela é necessária para a síntese de quatro fatores de coagulação. Normalmente produzida por bactérias que habitam o intestino grosso, a vitamina K é lipossolúvel e pode ser absorvida pelo revestimento do Mecanismos de controle hemostático Muitas vezes ao longo do dia, pequenos intestino passando para o sangue se a absorção de lipídios for normal. Com frequência, as pessoas que sofrem de distúrbios que retardam a absorção de lipídios (p. ex., liberação inadequada de bile no intestino delgado) apresentam sangramento descontrolado em consequência da deficiência de vitamina K. coágulos começam a se formar, quase sempre em um local de pequena rugosidade ou em uma placa aterosclerótica em desenvolvimento dentro de um vaso sanguíneo. Uma vez que a coagulação do sangue envolve amplificação e ciclos de feedback positivo, o coágulo tende a crescer, criando um potencial para comprometer o fluxo sanguíneo através de vasos não danificados. O sistema fibrinolítico dissolve pequenos coágulos inapropriados; além disso,