Complejo Mayor DE Histocompatibilidad PDF

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COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD La función esencial de las moléculas de histocompatibilidad(CMH) es capturar péptidos antigénicos y presentarlos a los linfocitos T. La especificidad de un receptor antigénico T(TCR) particular no está dada solo por el péptido reconocido también por la molécula del CMH que lo presenta. En el ser humano el CMH recibe el nombre de sistema HLA (antígenos leucocitarios humanos), se encuentra codificado por una gran región del genoma que se ubica en el brazo corto del cromosoma 6. Existen 3 clases de genes CMH, genes de clase I, II y III. Solo los productos (proteínas) de los genes de clase I y II presentarán antígenos a los linfocitos T.

CARACTERÍSTICAS GENERALES En líneas generales, las moléculas de clase I y II expresan diferencias entre sí pero conservan una estructura común de plegamiento tridimensional. Las similitudes estructurales entre estas moléculas surgen del hecho de que ambas tienen 4 dominios extracelulares que se pliegan de manera similar. Los 2 dominios más alejados de la membrana plasmática se pliegan, además, de tal modo que crean un surco alargado capaz de albergar un péptido. Este complejo formado por el péptido y la molécula de CMH es lo que será reconocido por el receptor antigénico del linfocito T(TCR). A pesar de las similitudes que comparten las moléculas de clase I y de clase II del CMH, estas expresan diferencias importantes. Las moléculas de clase I unen péptidos derivados de proteínas presentes en el citosol. Estas proteínas pueden ser propias de la célula o pertenecer a patógenos que se localizan en el citosol. Las moléculas de clase II unen péptidos derivados de proteínas presentes en el compartimento vesicular. Estas proteínas pueden ser propias o pertenecer a patógenos que la célula haya endocitado. Los péptidos presentados por las moléculas de clase I del CMH serán reconocidos por el TCR de los linfocitos TCD8+, mientras que los péptidos presentados por las moléculas de clase II serán reconocidos por el TCR de los linfocitos TCD4+. Para reconocer efectivamente los péptidos presentados por moléculas del CMH, el TCR requiere la “ayuda” de correceptores. Estos correceptores son las moléculas CD4 y CD8, que participan en el reconocimiento de las moléculas de clase II y I, respectivamente.

CARACTERÍSTICAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CMH) Se caracteriza por el poligenismo, el polimorfismo  y la codominancia.  El poligenismo se refiere a la existencia de varios genes y moléculas de clase I y de clase II en el CMH. Cada uno de estos genes, es polimorfo, es decir que la secuencia de los genes(y de las proteínas codificadas por ellos) difiere entre los individuos de la población. Para cada uno de los genes del CMH(I o II) se expresan tanto el gen de origen materno como el gen de origen paterno. Esa expresión simultánea de los genes de ambos progenitores se conoce como codominancia. Esto es muy importante para entender más adelante el tema de rechazo de trasplantes.

MOLÉCULAS DE CLASE I DEL CMH  ●

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Son glucoproteinas de membrana constituidas por 2 cadenas polipeptídicas que se asocian en forma no covalente. La cadena ∝ se asocia no covalentemente con una cadena llamada β2-microglobulina. La cadena ∝ está glicosilada y atraviesa la membrana plasmática como una proteína integral de membrana. Está constituida por 3 dominios proteicos globulares denominados ∝1, ∝2 (que genera junto con ∝1 el sitio de unión al péptido), y ∝3, el dominio más cercano a la membrana, y permite que las moléculas de clase I sean reconocidas por el correceptor CD8. Estos 3 dominios están en el exterior de la célula. El dominio ∝3 continúa con un segmento rico en Aa hidrofóbicos que atraviesa membrana plasmática. Este segmento se denomina “dominio de transmembrana” o ™ y su extremo terminal hidrófilo se extiende hacia el citoplasma celular. Los dominios ∝2, ∝3 y la β2-microglobulina tienen un puente disulfuro intracatenario cada uno. El TCR contacta con la los dominios ∝1 y ∝2. En el hombre existen 3 genes de la clase I. Estos genes se denominan HLA-A, HLA-B y HLA-C. Las 3 moléculas de clase I codificadas cumplen la función de presentar péptidos a los linfocitos TCD8. Además, las 3 se expresan simultáneamente y en forma codominante en la superficie de todas las células nucleadas del organismo. Los dominios ∝1 y ∝2 se combinan para ensamblar el surco que aloja el péptido. Este surco se localiza en la parte más externa de la molécula. Toda esta estructura se apoya sobre un armazón determinado por el dominio conservado ∝3 y la β2-microglobulina. La unión del péptido a la molécula de clase I del CMH suele estabilizarse por la interacción entre algunos residuos del péptido y residuos aminoácidos de la molécula de CMH, estos residuos se denominan “motivos de unión o anclaje”. En consecuencia, diferentes moléculas de clase I(producto de diferentes alelos) tendrán secuencias de aminoácidos que tapizan los bolsillos de unión al péptido. Esto, a su vez, determinará que diferentes péptidos se unan a diferentes moléculas de clase 1 del CMH.

 BIOSÍNTESIS Y PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO ●

La biosíntesis y el ensamblado de las moléculas de clase I del CMH ocurren en el retículo endoplasmático rugoso(RER). El plegamiento correcto de la molécula no solo requiere la asociación de la cadena ∝ con la β2-microglobulina, sino la unión de un péptido en su surco. El procesamiento antigénico ocurre para que los péptidos sean presentados a los linfocitos T por medio del CMH, los antígenos proteicos pueden ser procesados mediante 2 vías, endogena o exogena;

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la vía endógena genera péptidos que serán presentados por las moléculas de clase I del CMH a las células TCD8 +. Los péptidos presentados por las moléculas de clase I provienen de la degradación de proteínas presentes en el citosol, tanto proteínas propias como provenientes de patógeno. 1. La degradación de proteínas en el citosol es llevada a cabo por el proteosoma. Antes de su catabolismo, se unen a ubiquitina. Estas proteínas modificadas por la ubiquitina son reconocidas por el proteosoma, lo que facilita su degradación. El proteosoma producirá péptidos de 8 a 9 aminoácidos de longitud, que podrán unirse directamente al surco de la molécula de clase I. 2. Los péptidos generados en el citosol deben luego trasladarse al interior del RER. En esta etapa participan los transportadores TAP(transportadores asociados con la presentación antigénica) presente en la membrana del RER. Los péptidos translocados dentro del RER se unirán a las moléculas de clase I adheridas al dímero TAP. 3. Hasta llegar el dímero TAP, la síntesis y ensamblado de las moléculas de clase I necesitan la presencia de chaperonas presentes en el RER ➝ cuando la cadena ∝ de la molécula de clase I se sintetiza, se une temporalmente a una proteína chaperona, denominada calnexina. Al unirse la cadena ∝, con la B2-microglobulina, forma el heterodímero  : B2. 4. El heterodímero se disocia de la chaperona, una proteína llamada tapasina se une a la proteína TAP, así la molécula de clase 1 unida a TAP espera la llegada del péptido. La unión con el péptido estabiliza la molécula de clase I, cuando se libera el TAP y, ya, convenientemente plegada, deja el RER para ser transportada hacia la membrana celular.

MOLÉCULAS DE CLASE II DEL CMH  ●

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Las moléculas de clase II son glucoproteinas constituidas por un heterodímero compuesto por 2 cadenas polipeptídicas denominadas  y β unidas en forma no covalente. Cada cadena tiene 2 dominios globulares externos (denominados  1, 2, β1 y β2). Estos dominios se encuentran estabilizados por puentes disulfuro intracatenarios. Ambas cadenas presentan, luego del dominio proximal a la membrana plasmática, un péptido de conexión hidrófilo seguido de un dominio transmembrana hidrófobo y, en interior de las células, una cola citoplasmática. ● Al igual que para los productos de clase I del CMH, existen varios productos de clase II diferentes que también se expresan en forma codominante en la superficie celular. En el ser humano, hay 3 grupos de genes que codifican moléculas de clase II, se denominan HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP.  Las moléculas de clase II tienen una distribución muy restringida y se expresan constitutivamente en la superficie de: linfocitos B, monocitos y macrofagos, células dentriticas, precursores eritroides y epitelio tímico. Su expresión puede ser inducida en linfocitos T, células NK, células del endotelio vascular, queratinocitos, melanocitos, astrocitos y fibroblastos, por acción del IFN-γ. Las moléculas de clase II pueden unir péptidos más largos(de 12 hasta 28 aminoácidos). La especificidad de la asociación se origina, al igual que para las moléculas de clase I, en la integración de cadenas de determinados aminoácidos del péptido con residuos ubicados en la hendidura del CMH II.

BIOSÍNTESIS Y PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO ●

La biosíntesis y el ensamblado de las cadenas ∝ y β de las moléculas de clase II ocurren, al igual que para las moléculas de clase I, en el retículo endoplasmático rugoso(RER). Cumplen la función de presentación de péptidos a los linfocitos T CD4.

1. Durante esta primera etapa, el heterodímero ∝β se asocia con una cadena llamada cadena invariante(li), una parte de la cadena invariante ocupa la hendidura o surco de la moléculas e impide así la unión de los péptidos presentes en la luz del RER, péptidos en los cuales van se unir a la CMH I. Esto permite el tránsito de las

moléculas de clase II neosintetizadas a través del complejo de golgi y hacia los endosomas. 2. Allí, favorecidas por la presencia de un entorno ácido, ciertas proteasas llamadas catepsinas degradan parcialmente la cadena invariante; la degradación genera un péptido derivado de la cadena invariante denominado CLIP, que permanece unido a la molécula de clase II hasta el momento en que se produce la interacción con otra molécula de clase II codificada por HLA-DM, en que bajo la influencia del pH endosomal, conduce la disociación del CLIP, permitiendo su degradación. Simultáneamente, y por intermedio de la acción de la maquinaria celular compleja, se produce la unión de los péptidos a las moléculas de clase II.

¿Cómo es el procesamiento antigénico de estos péptidos que se unen al CMH II? Es por medio de la vía exógena; microorganismos, células apoptóticas y macromoléculas, provenientes de bacterias, virus, parásitos y hongos, de la propia membrana celular o de la matrix extracelular o liberadas al medio extracelular por células lesionadas, son endocitadas a través de mecanismos dependientes e independientes de las presencia de receptores expresados en la superficie de la CPA. El material endocitado es conducido al compartimiento endosomal y las vesículas endocíticas acidifican su contenido y se fusionan con los lisosomas. Dentro de los endosomas, las proteínas se degradan y dan lugar a la formación de péptidos que se unen a las moléculas de CMH II. 3. Por último, las moléculas de clase II cargadas con péptidos es transportada a la membrana celular donde podrá presentar el péptido antígeno al linfocito T CD4..

PRESENTACIÓN CRUZADA DE ANTÍGENOS  ●

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Es la intersección de las vías endógena y exógena. Los antígenos endocitados, usualmente presentados a través de las moléculas de clase II, podían ser presentados también por la moléculas de clase I del CMH. Por otra parte, se observó que los antígenos presentes en el citosol, usualmente presentados a través de moléculas de clase I, podian ser presentados por las moléculas de clase II. Las células dentriticas y en menor medida los macrofagos, tienen la particular cualidad de presentar, sobre moléculas de clase I, una fracción de los antígenos endocitados. ¿Cómo sucede esto? Una fracción de las proteínas endocitadas, presentes en los endosomas, escapa de estos hacia el citosol, es ubiquitinada y tomada por el proteosoma, generando los péptidos que serán luego translocados a la luz del RER, uniéndose posteriormente al surco de las moléculas de clase I. Este fenómeno de presentación cruzada no involucra solo la presentación de antígenos endocitados a través de las moléculas de clase I, sino también la presentación de antígenos presentes en el citosol, a través de las moléculas de clase II. ¿Cómo sucede esto? El ingreso de antígenos citosólicos en el compartimiento endosómico puede ser consecuencia de la fagocitosis de células apoptóticas por CPA profesionales, como células dentriticas y macrofagos. Los antígenos presentes en el citosol de la célula apoptótica fagocitada podrán acceder de este modo al compartimiento endosómico de la CPA. Podría ocurrir también como consecuencia del fenómeno de autofagia, en la propia CPA. La autofagia permite la relocalización de antígenos citosólicos al compartimiento endosómico para su degradación y, por lo tanto, la unión de los péptidos resultantes a las moléculas de clase II allí presentes....