Complejo Mayor de Histocompatibilidad PDF

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3. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD doctora Tres científicos merecieron el Premio Nobel en 1980 por sus trabajos en inmunogenética. George Snell descubrió el sistema H-2 en el ratón. Jean Dausset descubrió el sistema HLA del humano, el equivalente del H-2 del ratón. Baruj Benacerraf descubrió la función del sistema HLA como controlador de las comunicaciones entre las diferentes células del sistema inmune. Los antígenos presentes en los leucocitos conforman el complejo mayor de histocompatibilidad que consta de 400 genes. Su nomenclatura, que es compleja, fue actualizada por la OMS en el 2013. Los loci que componen el MHC son altamente polimórficos, es decir, existen varias formas alternas de los genes (alelos) para cada locus. Se han descubierto unos 8.500 alelos HLA en la región del genoma que se extiende cuatro millones de pares de base en el brazo corto del cromosoma 6. Cada alelo se designa con el nombre del gen, al que se le han asignado cuatro letras, seguidas de un signo * y de cuatro dígitos que indican el alelo. Por ejemplo, DRB1*0101. El MHC cumple funciones de reconocimiento, diferenciación y defensa, tiene tres regiones que agrupan genes llamados de clase I, II y III. Los de la clase I generan los Ags HLA-I que colonizan la membrana de todas las células del organismo, con excepción de las neuronas y de los eritrocitos. Los de la clase II, codifican para los HLA II, que en condiciones normales, se expresan en los LsB, los Møs y las DCs. Los de la clase III codifican para los factores del sistema del complemento, algunas citoquinas y otros factores con distintas funciones. La conformación de todas las moléculas HLA es similar. Básicamente constan de un nicho formado por dos hélices antiparalelas superpuestas a una plataforma de bandas en el que capturan un Ag. Sus paredes están formadas por espirales y el fondo por los segmentos variables de las cadenas α y β en los de la clase II y por la α de los HLA-I. En el fondo del nicho hay varios bolsillos en los que encajan determinados aminoácidos del péptido que va a ser presentado al TCR (figura 8-10). El TCR posee igualmente “bolsillos” para albergar distintos aminoácidos del Ag. Por lo tanto, la molécula antigénica presenta por un lado aminoácidos que se albergan en los bolsillos de la molécula HLA y por el otro los que lo harán en los del TCR. La especificidad de los TCR es completa, es decir, solo reconocen determinados amino ácidos en cada bolsillo, en tanto que los de la molécula HLA pueden reconocer varios similares. Desequilibrio de ligamiento. Como ya mencionamos los alelos del HLA son muy numerosos y por lo tanto, es posible un número casi infinito de combinaciones. Sin embargo, algunos alelos ocurren más frecuentemente que lo previsto por el azar. A esto se le conoce como desequilibrio de ligamiento que es la diferencia entre la frecuencia observada de una combinación de alelos particulares (haplotipos) y la frecuencia esperada. La frecuencia esperada puede ser calculada de la siguiente manera: si sabemos que la frecuencia del alelo HLA-A1 es de 16% y del HLA-B8 del 8%, se espera que el 1,3% de la población tenga los dos alelos. Sin embargo, se sabe que estos dos alelos se encuentran en el 9% de la población. La diferencia encontrada es una medida de desequilibrio de ligamiento. Algunas combinaciones de alelos ocurren con mayor frecuencia de lo esperado en ciertas enfermedades autoinmunes.

Moléculas clase I, HLA-I Las moléculas HLA-I están conformadas por dos cadenas, α y β2 microglobulina, ambas sintetizadas en el retículo endoplásmico y protegidas por otra molécula, la calnexina que cumple funciones de vigilancia y evita que a la cadena α se le una otra diferente a la β2 microglobulina. La cadena α es codificada por genes del cromosoma 6 y la β2 microglobulina, por genes del cromosoma 15. El complejo trimolecular (cadena α, calnexina y β2 microglobulina) recibe en el retículo endoplásmico fragmentos de las proteínas que se han generado dentro de la célula por infecciones virales o estrés de la célula. Como estas proteínas son de gran tamaño y la molécula HLA-I solo puede reconocer péptidos lineales de 8 a 10 aminoácidos, las proteínas generadas dentro de la célula y depositadas por el retículo endoplásmico en el citoplasma, se unen a moléculas de ubicuitina para ser llevadas al proteosoma por proteínas portadoras conocidas como E2. El proteosoma es un organelo tubular conformado por 20 enzimas diferentes que se encargan de fragmentar las proteínas en péptidos pequeños. Sólo el 10% de los péptidos producidos por el proteosoma son del tamaño adecuado para ser reconocidos por las moléculas HLA-I. El 70% son muy pequeños para ser activos y el resto muy largos y requieren manipulación adicional por las aminopeptidasas del citoplasma. El péptido generado en el citoplasma por el proteosoma le es entregado por una molécula conocida como TAP a la molécula HLA-I. El complejo HLA-I-péptido es llevado a la membrana celular para ser presentado a LsTCD8. En resumen, la presentación de Ags por moléculas HLA-I ocurre en cuatro etapas: generación de péptidos de 8 a 10 aminoácidos por el proteosoma, traslado de estos péptidos al retículo endosplásmico por las moléculas trasportadoras TAP, unión del péptido al nicho de la molécula HLA-I, y trasporte a la membrana de la célula para ser presentado a los LsTCD8. Las moléculas HLA-I “vigilan el interior” y alertan a los LsTCD8 de la presencia de algo anormal dentro de la célula. Veremos más adelante como las moléculas HLA-II avisan a los LsTCD4 de “lo anormal que se encuentre por fuera de la célula”. Existen tres loci principales de moléculas HL-I conocidos como clásicos, A, B y C. Cada vez se detectan más alelos dentro de cada loci. Se han identificado 2.141 alelos para el locus HLAA, 2.900 para el B y 1.756 para el C. Hay otros loci menos polimórfos, los HLA-E participan en la inmunidad con la presentación de proteínas para ligandos NKG2 o CD94 presentes en las NKs y Ags de gérmenes como Salmonella typhi, Mycobactrium tuberculosis y virus citomegálico. Otros loci, F, G, H y J cumplen funciones diferentes a la de presentación de Ags y que mencionaremos más adelante. Presentación cruzada. Es el proceso por el cual algunas proteínas originadas en el exterior de una APC, al ser capturadas, en lugar de ir a los lisosomas para su degradación, son dirigidas al citoplasma en donde un inmunoproteosoma las degrada y el péptido más inmunogénico acoplado a una molécula HLA-I, llevado a la membrana celular para ser presentado a los LsTCD8. Moléculas HLA-II Las moléculas HLA-II están conformadas por dos cadenas, α y β, se expresan sólo en los LsB, Møs, y DCs, y en las células de Langerhans. Las demás células del organismo, así como la casi totalidad de

los LsT, carecen de HLA II. Por acción del IFNγ, células endoteliales o fibroblastos, pueden expresarlas transitoriamente. El sistema consta igualmente de tres loci, HLA-DRB, HLADQB1 y HLADPB1 con 1.408, 322 y 180 alelos, respectivamente. Origen de las moléculas HLA-II y sus funciones Los microorganismos que son fagocitados por las APCs son ubicados en un fagosoma y degradados por los lisosomas que vierten sus enzimas proteolíticas en él. Las moléculas HLA-II se generan en el retículo endoplásmico en donde la hendidura para el Ag es cubierta por una molécula llamada “cadena invariante” que impide que se unan a ella Ags internos durante su formación o tránsito por el citoplasma. La molécula migra al citoplasma, e ingresa al endosoma o vacuola fagocitaria en donde ha sido procesada una proteína de origen externo. Luego se libera de gran parte de la cadena invariante, menos de una porción llamada CLIP, que posteriormente es removida por otra molécula, la HLA-DM, para que el péptido generado en la endosoma pueda unirse a la HLA-II. Los Ags se acoplan a las moléculas HLA-II para ser trasportadas a la membrana celular para su presentación a los LsTCD4. Los péptidos presentados por las HLA-II son más largos, 12 a 20 aminoácidos, que los presentados por las HLA-I. En procesos inflamatorios desencadenados por infecciones, se produce el IFNγ que induce la expresión transitoria de moléculas HLA-II en otras células como fibroblastos (piel), células de la glía (cerebro), β de los islotes pancreáticos, epiteliales del timo y endoteliales de los capilares, por lo cual se convierten en presentadoras transitorias de Ags a los Ls. Genes de la clase III Los factores C2, C4 y el B de la vía alterna del complemento se originan en genes que están entre los locus HLA-DR y HLA-B. En los haplotipos extendidos, o sea aquellos en los cuales se estudia la asociación de un determinado grupo de alelos, los genes del sistema del complemento adquieren importancia por su asociación a ciertas enfermedades como la diabetes. Hay haplotipos en los cuales la combinación de HLA-A, B, DR, algunos del complemento y el TNF, pueden indicar no solo la susceptibilidad a la diabetes, sino que permiten predecir a qué edad se va a presentar la enfermedad. Diferencias entre HLA-I y HLA-II.

Caden as que las integr an. Localizació n de los sitios de unión para el Ag. Unión al TCR. Tama ño de los péptid

HL A-I α β2microglobulina α 1

HLA-II α β

α 1

α 2 α3 al CD8

β 1 β2 al CD4

8-11

12-34

aminoácidos

aminoá

cidos

os que reconocen.

Denomina ciones de los loci.

Célula s que las expres an.

HL AA HL AB HL AC To das las célul as nucl eada s.

HLA-DR αβ HLA-DQ αβ HLA-DP αβ HLA-DM

DC, Mø, LB, endotel io vascula r

Moléculas HLA no clásicas Se han agrupado bajo esta denominación, que creemos inadecuada, se agrupa a un grupo de moléculas muy interesantes biológicamente. Decimos que la denominación es inadecuada porque estas moléculas no tienen como función la presentación de Ags o inmunógenos. Se han agrupado bajo este título porque tienen una configuración similar a las moléculas HLA, ya que forman hendiduras o bolsillos en los cuales albergan las moléculas que presentan a otras células, pero que como ya mencionamos son proteínas con funciones diferentes. Además, varias de ellas son codificadas por genes ubicados en los cromosomas 1, 2, 7 y 18. Las principales son: HLA-F. La función del HLA-F no está clara, pero su presencia en el trofoblasto placentario sugiere que cumple alguna función en proteger al feto de ataque del sistema inmune de la madre. HLA-G. Se encuentran casi exclusivamente en el tejido placentario, en la interfaz materno-fetal, en donde no se expresa ninguno de los otros Ags de las clases HLA-I y HLA-II. Su papel protector en el embarazo se ejerce evitando la actividad de las células asesinas naturales, NKs. En el adulto se encuentran en la cámara anterior del ojo. Además, y según estudios recientes, HLA-G se expresan en procesos patológicos como psoriasis, dermatitis atópica, algunas infecciones virales, y posiblemente participan en mecanismos para frenar procesos inflamatorios. La expresión de las moléculas HLA-E es igualmente restringida. Tienen como función, unirse a péptidos de las moléculas clásicas, HLA-A, B y C y presentárselas a las NK pero no para activarlas, sino por el contrario, para inhibirlas y evitar que lisen las células que presenten los HLA clásicos mencionados. MICA y MICB. Se expresan en fibroblastos y células epiteliales de la mucosa gástrica sometidas a estrés. Su configuración es similar a la de las HLAI, pero no se unen a la β-2 microglobulina. Actúan como ligando para las NKs para facilitarles la destrucción de células alteradas físicamente. Se han identificado 51 alelos MICA y 13 MICB.

M10. No se expresa en el humano, pero la mencionamos porque cumplen una función interesante. Se encuentra en varias especies de animales y su función es la captura de ferohormonas para controlar los comportamientos social y sexual de algunos animales. ZAG. (zinc-α2- glycoprotein), Se encarga de estimular la degradación de lípidos en los adipositos. HFE. Es una proteína que captura hierro y cuyas alteraciones se asocian con el desarrollo de hemocromatosis, una enfermedad caracterizada por incremento en el almacenamiento de hierro en varios órganos, especialmente en el hígado. Butirofilinas. Son un nuevo grupo de moléculas codificadas por 9 genes ubicados en el cromosoma 6, próximos al MHC, que actúan como inmunoreguladoras para moderar la respuesta de LsT, modular la interacción entre queratinocitos y LsT y atenuar las respuestas inflamatorias. Se ha detectado que polimorfismos en algunos de sus genes se asocian con el desarrollo de sarcoidosis, colitis, tuberculosis, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico. FcRn. Es un receptor neonatal para Acs de la clase IgG que se expresa en el intestino, hígado y placenta. Ayuda a capturar los Acs IgG que llegan al recién nacido en la leche materna y pasarlos, por trancistosis, al interior del intestino. MR1. Es una molecula similar a las HLA-1, responsable de presentar ligandos externos de bacterias e internos de metabolitos de la vitamina B9 o acido fólico, que son muy pequeños y solo reconocidos por TCR invariantes de las células MAIT (células T invariantes asociadas a la mucosa). Los mecanismos de este sistema apenas empiezan a ser esclarecidos. IMPLICACIONES DE LAS MOLÉCULAS HLA EN LA CLÍNICA La resistencia de un individuo a la infección por determinado microorganismo está en gran parte “programada” por las características de las moléculas HLA que posea. Parece probable que, en un futuro próximo, pueda establecerse contra qué microorganismos es resistente o susceptible cada individuo. La determinación de estos Ags tiene aplicación práctica en los siguientes casos: Trasplantes. El éxito de un trasplante de órganos tiene relación con el número de moléculas HLA que tengan identidad entre donante y receptor. El trasplante de médula ósea, por ejemplo, requiere un grado muy alto de histocompatibilidad para que tenga éxito. La falta de correlación absoluta entre la supervivencia de un trasplante y la compatibilidad desde el punto de vista de los HLA implica la existencia de otros Ags no identificados aún, y que deben desempeñar un papel importante en la supervivencia o rechazo del trasplante. Transfusión de plaquetas y de PMNs. Las plaquetas son ricas en moléculas HLA y la tipificación adecuada del donante puede asegurar una supervivencia mayor al ser trasfundidas. En los politransfundidos se producen Acs contra las plaquetas recibidas. Algo similar ocurre con la transfusión de granulocitos. Estudios antropológicos. La presencia de los distintos genes del complejo MHC varía en los diversos grupos étnicos. Así, por ejemplo, el HLABw54 es frecuente en los japoneses, el HLA-Bw46 en los chinos y el HLA-A1 en la raza caucásica. El estudio conjunto de los diferentes alelos facilita el estudio de poblaciones y permite establecer su origen y sus migraciones.

Determinación de paternidad. El estudio de los Ags del sistema HLA permite confirmar la paternidad en el 90% de los casos, y si se incluye el de los grupos y subgrupos sanguíneos, la probabilidad se incrementa al 98%. Asociación de moléculas HLA con enfermedades. Es frecuente la asociación de ciertas enfermedades con determinados alelos del MHC, especialmente de los loci DR, en algunos casos con el A y el B y excepcionalmente con el C. Se han descrito más de 500 enfermedades con grados variables de asociación a diferentes alelos del HLA. Las más notorias son: HLA-DR2 asociada a HLA-DQB1*06:02, se encuentra en el 100% de los pacientes con narcolepsia; HLA-B27 con la espondilitis anquilosante. Individuos HLA-B27 positivos, tienen 90 veces más riesgo de desarrollar espondilitis anquilosante que los HLA-B27 negativos; los individuos DQ2 positivo tiene un riesgo relativo 25 veces mayor de desarrollar enfermedad celíaca. Las asociaciones se incrementan al analizar los alelos de determinado HLA. Así, por ejemplo, la artritis reumatoide se asocia fuertemente con los DRB1* 0401, 0404, 0405 y 0408, en tanto que el DRB1*0402 confiere protección contra esta enfermedad. Tabla. Moléculas HLA asociadas a un mayor ries- go de sufrir una enfermedad

HL A-I Espondilitis anquilosante

HLA-B27

Síndrome de Reiter

HLA-B27

Psoriasis

HLA-C*06

Hipersensibilidad a abacavir Retinopatía de Birdshot

HLA-B*5701 HLA-A*29

HL A-II Narcolepsia Diabetes tipo II

HLADQB1*0602 HLA-DQ8

Artritis reumatoide

HLA-DR4

Enfermedad celíaca

HLA-DQ2

Esclerosis múltiple

HLA-DR2

Alelos determinados

Enfermedad de Graves

Esclerosis múltiple

Psoriasis Enfermedad celíaca

Lupus eritematoso sistémico Diabetes tipo I

B*0801 DRB1*0 301 DQA1*0 501 DQB1*0 201 DRB1*1 501 DQB1*0 602 C*0602 DQA1*0 201 DQA1*0 501 DRB1*1501 DRB1*0300101

Recientemente se han detectado asociaciones de moléculas HLA con reacciones a diferentes medicamentos. Ver tabla 8-4.

En la diabetes autoinmune hay una serie de asociaciones que implican susceptibilidad en las personas que expresan HLA-DQ4 y HLA-DR4 en tanto que otras confieren resistencia. Ver 40-V-A. El estudio de haplotipos extendidos permite encontrar mayores asociaciones. Así en el lupus eritematoso sistémico en donde es frecuente la asociación LA-DR3 y DR2, el riesgo relativo se incrementa en 17 veces si el individuo es negativo para C4A del sistema del complemento, y si es homocigoto para HLA-DR2 el riesgo relativo se incrementa a 25 veces. La enfermedad de Behçet, se asocia con el HLA-B5. Los Ag HLA-A10 y HLA-B18 se encuentran con relativa frecuencia en pacientes con deficiencia del factor C3 del complemento, asociación que se acompaña con la presencia de complejos inmunes. El HLA-B8 es frecuente en el síndrome endocrino de falla poliglandular. En la esclerosis múltiple que se relacionó inicialmente al HLA-A3, se ha encontrado recientemente que es más frecuente en individuos HLA-B7 y HLADR-2. La enfermedad de Graves se presenta en Norteamérica asociada al HLA-B8. Tabla Asociaciones entre moléculas HLA y reac- ciones a medicamentos.

HL A-I Abacavir

B*5701

Alopurinol

B*5801

Carbamacepina

B*1502

Sulfonamidas

A29, B12, DR7

Levamisole

B27 HL A-II

Aspirina (En asma) (Urticaria)

DPB1*0 301 DRB1*1 302

Hidralazina y lupus

DR4

NSAIDs

DR11

Sistema CD1 para la presentación de inmunógenos lipídicos El sistema CD1 está conformado por moléculas que tienen similitud estructural con las HLA, pero actúan como receptores específicos para moléculas lipídicas. No reconocen a las proteicas. El sistema está integrado por cinco moléculas (CD1a, b, c, d y e), no son polimórfas, están codificadas fuera del MHC. Se expresan en distintas células y son reconocidos por receptores especiales presentes en diferentes subpoblaciones de células linfoides y de LsCD4. Las células más importantes como reconocedoras y capturadoras de los inmunógenos lipídicos, son las que tienen en un TCR conformado por las moléculas γδ en lugar de las αβ de los LsT y que ya estudiamos en la sección 5-II. Estas moléculas reconocen inmunógenos lipídicos de microrganismos como micobacterias, borrelias y leishmanias. Las moléculas lipídicas son procesadas por saponinas para liberar las más inmunogénicas que son luego acopladas a la CD1 y llevadas a la membrana de la célula para presentarla a los Ls Tγδ . Los diferentes isotipos de CD1 se expresan en distintas células y presentan distintos inmunógenos lipídicos. La CD1a, está en timocitos y DCs y presenta esfingolípidos sulfatados y micopéptidos de

M. tuberculosis y Mycobacterium leprae, a las células NKT; la CD1b presentan ácido micólico y estructuras de la pared de las micobacterias; la CD1c glicolípidos como manosil-1-fosfodolicol de las bacterias, tanto a los LsT αβ como a los LTγδ; la CD1d lípidos propios del organismo como fosfatidilserina y algunos de origen bacteriano como de Borrelia burgdorferi a l...