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Complejo mayor de histocompatibilidad del harrison de medicina interna...

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21/8/2019

Harrison. Principios de Medicina Interna, 19e

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) del ser humano, que en general se denomina complejo de antígenos leucocíticos humanos (HLA, human leukocyte antigen), es una región de cuatro megabases (Mb) situada en el cromosoma 6 (6p21.3) que contiene gran cantidad de genes expresados. De estos genes, los más conocidos son los del HLA clases I y II, cuyos productos resultan esenciales para la especificidad inmunitaria y la histocompatibilidad de los trasplantes; desempeñando una función importante en la predisposición a diversas enfermedades autoinmunitarias. Otros muchos genes de la región HLA también son fundamentales para el funcionamiento del sistema inmunitario innato y específico de antígeno. La región HLA se muestra muy conservada con respecto al MHC de otros mamíferos en cuanto a la organización genómica, la secuencia de genes, y la estructura y función de las proteínas. Los genes del HLA clase I se localizan en un segmento del DNA de 2 Mb en el telómero de la región HLA (fig. 373e-1). Los loci clásicos (MHC clase Ia) HLA-A, HLA-B y HLA-C, cuyos productos participan de forma integral en la respuesta inmunitaria frente a las infecciones intracelulares, los tumores y los aloinjertos, se expresan en todas las células nucleadas y son muy polimorfos en la población. El polimorfismo se refiere a un grado alto de variación alélica en un locus genético, que da lugar a una gran variedad entre individuos distintos que expresan alelos diferentes. Se han identificado más de 2 000 alelos en HLA-A, casi 3 000 alelos en HLA-B, y más de 1 700 en HLA-C en distintas poblaciones humanas, lo que hace de éste el segmento más polimórfico conocido en el genoma humano. Cada alelo de estos loci codifica una cadena pesada (también denominada cadena α) que se asocia mediante un enlace no covalente a la cadena ligera no polimorfa microglobulina β2, codificada en el cromosoma 15. que muestra los loci de clases I y II, otros loci importantes desde el punto de vista inmunitario y una muestra de otros genes situados en esta región. La orientación de los genes se indica mediante . La escala se muestra en kilobases (kb). La distancia genética aproximada desde DP a A es 3.2 cM. Esto incluye 0.8 cM entre A y B (incluidos 0.2 cM entre C y B), 0.4 a 0.8 cM entre B y DR-DQ, y 1.6 a 2.0 cM entre DR-DQ y DP.

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La nomenclatura de los genes de HLA y sus productos se basa en la revisada y publicada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), en que se concede a los alelos una sola designación que indicalocus, alotipo y subtipo basado en secuencias. Por ejemplo, HLA-A*02:01 indica el subgrupo 1 de un grupo de alelos que codifican las moléculas de HLA-A2. Los subtipos que difieren entre sí a nivel del nucleótido, pero no a nivel de la secuencia de aminoácidos, son calificados por un numeral adicional (p. ej., HLA-B*07:02:01 y HLA-

B*07:02:02 son dos variantes de HLA-B*07:02 , y ambas codifican la misma molécula de HLA-B7). La nomenclatura de los genes de la clase II, que se comentará más adelante, es más complicada, porque las dos cadenas de una molécula de clase II están codificadas por loci de HLA estrechamente ligados, cada uno de ellos puede ser polimorfo, y por la presencia de números diferentes de loci de DRB isotípico en individuos diferentes. Se ha hecho evidente que la genotipificación precisa del HLA requiere el análisis de la secuencia del DNA, y la identificación de los alelos en la secuencia del DNA ha contribuido en gran medida a comprender la participación de las moléculas del HLA como ligandos de unión a péptidos, al análisis de asociaciones de alelos de HLA con ciertas enfermedades, al estudio de la genética de poblaciones de HLA, y a entender mejor la contribución de las diferencias del HLA en el rechazo de aloinjertos y en la enfermedad de injerto contra hospedador. Las bases de datos actuales del HLA de las clases I y II se pueden consultar a través de la red (p. ej., desde la base de datos IMGT/HLA, http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla) y en varias revistas se publican actualizaciones frecuentes de la memoria genética del antígeno leucocítico humano. La importancia biológica de esta diversidad genética de MHC, que origina una variación extrema en la población humana, resulta evidente desde la perspectiva de la estructura de las moléculas del MHC. Según se muestra en la figura 373e-2, los genes de MHC clases I y II codifican las moléculas de MHC que se unen a péptidos pequeños, y junto con este complejo (pMHC, péptido-MHC) forma el ligando para el reconocimiento por los linfocitos T, a través del receptor del linfocito T (TCR) de antígeno específico. Hay una vinculación directa entre la variación genética y esta interacción estructural: los cambios alélicos en la secuencia genética producen diversificación de las capacidades de unión de péptido de cada molécula del MHC así como diferencias para la unión de receptores de linfocitos T (TCR, T cell receptors) específicos. Por consiguiente, diferentes complejos del pMHC fijan diferentes antígenos y representan objetivos de reconocimiento por diferentes linfocitos T.

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El complejo trimolecular del TCR (

), molécula del MHC (

) y péptido unido forman los

determinantes estructurales del reconocimiento de antígeno específico. Otros grupos ( y ) demuestran la estructura de dominio de las moléculas del MHC clase I ( ) y clase II ( ). Los dominios α1 y α2 de clase I y los dominios α1 y β1 de clase II forman una plataforma de lámina β que constituye el piso del surco de unión al péptido, y las hélices α que forman las partes laterales del surco. Los dominios α3 ( ) y β2 ( ) se proyectan desde la superficie celular y forman los sitios de contacto para CD8 y CD4, respectivamente.(Adaptado de EL Reinhertz et al.: Science 286:1913, 1999; y C Janeway et al.: Immunobiology Bookshelf, 2nd ed, Garland

Publishing, New York, 1997; con autorización.)

Las estructuras del MHC clase I y MHC clase II, que se muestran en las figuras 373e-2B, C, están muy relacionadas desde el punto de vista estructural, si bien existen algunas diferencias fundamentales. Aunque ambas fijan péptidos y los presentan a los linfocitos T, los sacos de unión tienen diferentes formas, lo cual influye en los tipos de respuestas inmunitarias que se presentan (se analizan más adelante en este capítulo). Además, hay sitios de contacto estructural para las moléculas de linfocitos T que se conocen como CD8 y CD4, que se expresan en los dominios proximales de la membrana clase I o clase II, respectivamente. Esto garantiza que cuando los antígenos peptídicos son presentados por las moléculas clase I, los linfocitos T que responden son predominantemente de la clase CD8 y, asimismo, que los linfocitos T que responden a los complejos pMHC clase II son sobre todo CD4. Las moléculas del MHC no clásicas, o clase Ib, denominadas HLA-E, -F y -G son mucho menos polimórficas que el MHC Ia y parecen tener funciones distintas. La molécula del HLA-E, que posee un repertorio de péptidos limitado a péptidos señal derivados de moléculas clásicas del tipo I del MHC, es el principal objetivo de autorreconocimiento para los receptores inhibidores de los linfocitos citolíticos (NK,natural killer ) NKG2A o NKG2C emparejados con CD94 (véase más adelante en este capítulo y el

). Al parecer, ésta es

una función de vigilancia inmunitaria, ya que la pérdida de los péptidos señalizadores MHC clase I sirve como marcador sustituto de las células lesionadas o infectadas, lo que conduce a la liberación de la señal inhibidora y la activación subsiguiente de los linfocitos citolíticos naturales. El HLA-E también puede unirse y presentar péptidos a los linfocitos T CD8, aunque con un alcance limitado, ya que sólo se conocen tres alelos HLA-E. HLA-G se expresa de manera selectiva en células madre y en trofoblastos extravellosos, la población de células fetales que está en contacto directo con los tejidos maternos. Se une con una amplia variedad de péptidos; se expresa en seis formas distintas con corte y empalme alternativos; y emite señales inhibidoras a 3/23

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los linfocitos NK y los linfocitos T, tal vez como una forma de mantener la tolerancia maternofetal. La expresión patológica en el cáncer y en las infecciones también puede generar una función inmunológica inhibidora similar; se han identificado 16 alelos HLA-G. El producto proteínico de HLA-F se encuentra sobre todo dentro de las células; se desconoce la función de este locus, que codifica cuatro alelos pero tiene múltiples variaciones transcripcionales. Se han identificado otros genes similares a los de la clase I, algunos ligados a HLA y otros codificados en otros cromosomas, que tienen una homología lejana con las moléculas clases Ia y Ib, pero que comparten la misma estructura tridimensional de la clase I. Los que se ubican en el cromosoma 6p21 son MIC-A y MIC-B, que se codifican en forma centromérica a HLA-B y HLA-HFE, ubicado entre 3 y 4 cM (centiMorgan) teloméricos de HLA-F. MIC-A y MIC-B no se unen a péptidos pero se expresan en el intestino y otros epitelios de manera inducible por el estrés y sirven como señales de activación para ciertos linfocitos T γδ, linfocitos citolíticos, linfocitos T CD8 y macrófagos activados, actuando a través de los receptores activadores de NKG2D. Se conocen 91 alelos de MIC-A y 40 de MIC-B y además existe una mayor diversificación por las secuencias repetidas variables de alanina en el dominio transmembrana. Debido a esta diversidad estructural, MIC-A puede reconocerse como un blanco hístico ajeno durante el trasplante de órganos, lo que contribuye a la falla del injerto. El HLA-HFE codifica el gen defectuoso en la hemocromatosis hereditaria . Entre los genes similares a la clase I que no son HLA, el término CD1 se refiere a una familia de moléculas que poseen glucolípidos u otros ligandos no peptídicos para determinados linfocitos T, incluidos los que tienen actividad citolítica; FcRn se une con la IgG dentro de los lisosomas y la protege del catabolismo

; la glucoproteína 1 Zn-α2 se une con un ligando no peptídico y aumenta el

catabolismo de los triglicéridos en el tejido adiposo. Al igual que las cadenas pesadas HLA-A, -B, -C, -E, -F y G, cada una de las cuales forma un heterodímero con la microglobulina β2 (fig. 373e-2), las moléculas similares a la clase I, HLA-HFE, FcRn y CD1 también se unen con la microglobulina β2, pero MIC-A, MIC-B y la glucoproteína 1 Zn-α2 no lo hacen. En la figura 373e-1 también se muestra la región HLA clase II. Múltiples genes de clase II se disponen en el interior del segmento de 1 Mb centromérico de la región HLA, formando haplotipos distintos. Un haplotipo es un conjunto de alelos de loci polimorfos situados a lo largo de un segmento cromosómico. Múltiples genes de clase II se presentan en un único haplotipo, agrupados en tres subregiones principales: HLA-DR, -DQ y -DP. Cada una de estas subregiones contiene por lo menos un locus alfa (A) y un locus beta (B) funcionales. En conjunto, codifican proteínas que forman las cadenas polipeptídicas α y β de una molécula del HLA clase II madura. De este modo, los genes DRA y DRB codifican la molécula de HLA-DR; los genes DQA y DQB codifican moléculas de HLA-DQ y los genes DPA y DPB codifican las moléculas de HLA-DP. Existen varios genes DRB (DRB1 , DRB2, DRB3, etc.), de modo que dos moléculas DR expresadas se codifican en la mayor parte de los haplotipos mediante la combinación del producto de cadena α del gen DRA con cadenas β separadas. Se han identificado más de 1 000 alelos en el locus HLA-DRB1 y la mayor parte de las variantes ocurre dentro de segmentos limitados que codifican residuos que interactúan con los antígenos. El análisis detallado de las secuencias y la distribución de la población de estos alelos sugieren que esta 4/23

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diversidad es seleccionada de manera activa por las presiones ambientales asociadas con la diversidad de microorganismos patógenos. En la región DQ, tanto DQA1 como DQB1 son polimórficos, con 50 alelos DQA1 y más de 300 alelos DQB1. La nomenclatura actual es análoga a la que se describe antes para la clase I, utilizando el convencionalismo “locus * alelo”. Además del polimorfismo alélico, productos de diferentes alelos de DQA con algunas limitaciones pueden “aparearse” con productos de alelos DQB diferentes por la formación de pares cis y trans para crear combinaciones complejas y ampliar el número de moléculas de clase II expresadas. Ante la enorme diversidad de alelos en la población general, casi todas las personas son heterocigotas en todos los loci de clase I y clase II. De ese modo, casi todos los individuos expresan seis moléculas clásicas de clase I (dos de cada una HLA-A, -B y -C) y muchas moléculas de clase II (dos de DP, dos a cuatro de DR, y DQ múltiples) (dímeros cis y trans ).

Además de los genes para las clases I y II en sí, hay múltiples genes interpuestos entre los loci de HLA que tienen funciones inmunitarias interesantes e importantes. Nuestro concepto actual de la función de los genes del MHC ahora comprende muchos de estos genes adicionales, algunos de los cuales también son muy polimórficos. En realidad, la comparación directa de las secuencias completas de DNA para ocho de las regiones MHC completas de 4 Mb de distintos haplotipos tienen >44 000 variaciones de nucleótidos, lo que codifica un potencial enorme de diversidad biológica; se sabe que al menos 97 genes situados en esta región tienen variación en la secuencia de la región codificadora. Ejemplos específicos incluyen los genes TAP y

LMP, que se describen con detalle más adelante en este capítulo, los cuales codifican moléculas que participan en pasos intermedios en la vía biosintética del HLA clase I. Otro grupo de genes del HLA, DMA y DMB, realiza una función similar en la vía de la clase II. Estos genes codifican una molécula intracelular que facilita la formación adecuada de complejos entre moléculas del HLA clase II con antígenos (véase más adelante). Recibe el nombre de región HLA clase III un conjunto de genes situados entre los complejos de clase I y de clase II, entre los que se encuentran genes que codifican dos citocinas estrechamente relacionadas, el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) α y la linfotoxina (TNF-β); los componentes del complemento C2, C4 y Bf; la proteína del choque térmico (HSP, heat shock protein ) 70, y la enzima 21-hidroxilasa. Los genes del HLA-A, -B y -C clase I se expresan en todas las células nucleadas, aunque por lo general en mayor grado en los leucocitos que en los que no son leucocitos. Al contrario, los genes clase II tienen una distribución más limitada: los genes HLA-DR y HLA-DP se expresan en la mayor parte de las células de tipo mieloide, mientras que las tres familias de la clase II (HLA-DR, -DQ y -DP) son inducibles por medio de ciertos estímulos que ofrecen las citocinas inflamatorias como interferón gamma. Dentro del linaje linfoide, la expresión de estos genes clase II es de tipo constitutivo en los linfocitos B e inducible en los linfocitos T del ser humano. Casi todas las células endoteliales y epiteliales del cuerpo, que incluyen el endotelio de vasos y el epitelio de intestinos, también son inducibles en lo que respecta a la expresión del gen de clase II, y algunas células presentan expresión especializada, como HLA-DQA2 y HLA-DQB2 en las células de 5/23

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Langerhans. Si bien estos tejidos somáticos por lo regular expresan sólo genes clase I, durante los episodios de inflamación local los estímulos de las citocinas provocan la expresión de genes clase II, convirtiéndose en participantes activos de las respuestas inmunitarias. La expresión de los genes clase II es regulada en gran parte a nivel de la transcripción por un grupo de elementos promotores conservados que interactúan con una proteína denominada CIITA. El método principal por el que se regula la expresión específica de los genes del HLA es la inducción de CIITA dominada por las citocinas. Otros genes HLA que participan en la respuesta inmunitaria, como TAP y LMP, también son susceptibles a ciertas señales como el interferón gamma.

Además del amplio polimorfismo de los loci de las clases I y II, otro rasgo característico del complejo HLA es el desequilibrio de ligamiento , el cual se describe formalmente como desviación del equilibrio de HardyWeinberg para alelos de loci ligados. Esto se manifiesta por tasas de recombinación muy bajas entre ciertos

loci dentro del complejo HLA. Por ejemplo, la recombinación entre los loci DR y DQ casi nunca se observa en estudios familiares, y en todas las poblaciones se encuentran haplotipos característicos con disposiciones concretas de alelos DR y DQ. De modo similar, los componentes del complemento C2, C4 y Bf se heredan juntos en forma casi invariable, y los alelos de estos loci se encuentran en haplotipos característicos. En cambio, hay puntos en los que es más frecuente la recombinación entre DQ y DP, que están separados por una distancia genética de 1 a 2 cM, a pesar de su gran proximidad física. Con frecuencia se observan algunos haplotipos extendidos que comprenden el intervalo desde DQ a la región de clase I, siendo el más notable el haplotipo DR3-B8-A1, que se encuentra, totalmente o en parte, en 10 a 30% de la población de raza blanca del norte de Europa. Se ha formulado la hipótesis de que las presiones selectivas pueden mantener el desequilibrio de ligamiento en HLA, pero esto aún no se ha demostrado. Tal como se describe más adelante al tratar las enfermedades inmunitarias y el HLA, una consecuencia del fenómeno del desequilibrio de ligamiento ha sido la dificultad que genera para asignar asociaciones de enfermedad y HLA a un alelo único en un locus único.

Las moléculas clases I y II presentan una estructura característica que contiene dominios funcionales especializados y es causa de las peculiares propiedades genéticas e inmunitarias del complejo HLA. La principal función conocida de las moléculas del HLA clases I y II consiste en unirse a péptidos antigénicos con el fin de presentar el antígeno a un linfocito T apropiado. La capacidad que tiene un péptido concreto para unirse a una molécula del HLA particular de manera satisfactoria es una función directa del ajuste entre los residuos de aminoácidos del péptido y los residuos de aminoácidos de la molécula del HLA. El péptido unido forma una estructura terciaria denominada complejo MHC-péptido, que se comunica con los linfocitos T mediante la unión a la molécula del receptor de linfocitos T (TCR). El primer lugar en que se produce la interacción TCR-MHC-péptido en la vida de un linfocito T es el timo, en el cual se presentan los péptidos propios a timocitos en desarrollo mediante moléculas del MHC expresadas en el epitelio tímico y en las células presentadoras de antígenos de origen hematopoyético, que ante todo son las que determinan la selección positiva y negativa, respectivamente . Por consiguiente, la población de complejos de 6/23

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MHC del linfocito T que se expresan en el timo constituye el repertorio de TCR. Los linfocitos T maduros encuentran moléculas del MHC en la periferia tanto en el mantenimiento de la tolerancia como en el inicio de las respuestas inmunitarias. La interacción MHC-péptido-TCR es el fenómeno central en el inicio de la mayor parte de las respuestas inmunitarias de antígeno específico, ya que es el determinante estructural de la especificidad. En el caso de los péptidos con potencial inmunógeno, la capacidad de un péptido dado para ser generado y unido por una molécula del HLA es un determinante primario para que se origine o no una respuesta inmunitaria frente a tal péptido; el repertorio de péptidos que las moléculas del HLA de un individuo concreto pueden unir ejerce una influencia fundamental sobre la especificidad de la respuesta inmunitaria de ese individuo. Cuando una molécula del TCR se une a un complejo HLA-péptido crea contactos intermoleculares con ...