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DOMANDE elementi 24/10/19

INTRODUZIONE La maggior parte sono domande aperte. Definire le differenze tra una forma farmaceutica convenzionale e una a rilascio modificato. La differenza principale è che nel CONVENZIONALE il rilascio del farmaco è definito solo dalla fisiologia (la forma farmaceutica quando incontra l’ambiente gastrico si scioglie in funzione dell’ambiente che trova, quindi tempi e modi della comparsa dell’effetto nel sito bersaglio dipendono solo da i fattori fisiologici) ----> La velocità di dissoluzione dipende da alimenti nel tratto gastrointestinale, dipende se la molecola si scioglie o meno in acqua, se è lipofila o idrofila e quindi se passa bene le membrane plasmatiche e arriva al circolo sanguigno, e così via. In base a FATTORI FISIOLOGICI. Le forme farmaceutiche convenzionali sono progettate per determinare una pronta e totale liberazione del pa. Nel secondo caso, il RILASCIO MODIFICATO, dall’esterno modulo il rilascio del farmaco, posso modificare il sito di rilascio (es: gastroresistente, non lo faccio rilasciare nello stomaco ma nell’intestino) oppure rilascio in funzione del tempo (la cinetica del farmaco dipende dalla forma farmaceutica, se rendo più spessa la membrana il tempo di rilascio è più lento). In base a FATTORI TECNOLOGICI. Tre requisiti fondamentali di una forma farmaceutica Valgono per tutti i tipi di farmaci (anche cellule). - Efficacia - Qualità - Sicurezza (no effetti collaterali dovuti ad uno sbaglio della produzione) Un prodotto di buona qualità sicuramente avrà una buona efficacia. Sono uno correlato all’altro. Definire un pa e un eccipiente Pa → sostanza con effetto terapeutico, diagnostico, di prevenzione. È la molecola attiva. Eccipiente→ componente diverso dal pa che non ha nessun effetto. Aiuta nella formulazione del pa migliorando la sua efficacia. Se lo somministro al paziente non ha nessun effetto terapeutico. Come varia la velocità di liberazione di un principio attivo in funzione della forma farmaceutica in cui è veicolata? La liberazione è il processo con cui il farmaco si rende disponibile allo stato disciolto al sito d’azione. Una liberazione veloce si ha in forme farmaceutiche quali soluzioni (però non sempre si può usare). Una liberazione lenta si ha in forme farmaceutiche quali forme solide. La forma farmaceutica intermedia sono le sospensioni. Affinché un principio attivo, veicolato in una forma farmaceutica solida (compressa), esplichi la sua azione terapeutica, quali step deve superare? Per le forme farmaceutiche solide i primi step sono: Disgregazione→ da compatto a granuli Disaggregazione → da granuli a particelle fini Dissoluzione → da compatto direttamente a soluzione Una volta che il farmaco è in soluzione → LADME: liberazione, assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione. Una volta che il farmaco è in soluzione, può attraversare la membrana plasmatica, quindi dissoluzione (ha una velocità) è la condizione ESSENZIALE E PRIORITARIA all’assorbimento (passaggio delle membrane). 1

La solubilità di un principio attivo può influenzare la biodisponibilità? La biodisponibilità è la concentrazione del farmaco che raggiunge il circolo sistemico inalterato o nella sua forma attiva. La solubilità di un principio attivo influenza la biodisponibilità perché è opportuna la dissoluzione. Se ho un farmaco poco solubile (lipofilo) lo step che limita una buona disponibilità è la dissoluzione nel tratto gastrointestinale (se non si scioglie non arriva al circolo sanguigno); se invece ho un farmaco molto solubile, il passaggio limitante è il passaggio attraverso le membrane (strato fosfolipidico). Bisogna avere un bilancio tra lipofilia e idrofilia.

Equazione di NOYES- WHITNEY

DA SAPERE: cosa influenzano i fattori D, A, H. Tutto quello che sta al numeratore, se aumenta fa aumentare dm/dt che indica la velocità di dissoluzione → quantità di farmaco che si scioglie in un tempo. Ci sono fattori fisiologici che influenzano la v di dissoluzione. Ci sono anche parametri che sono tecnologici. Equazione di Noyes-Whitney. Quali sono i fattori fisiologici che possono influenzare la velocità di dissoluzione di un principio attivo? Fattori fisiologici: - presenza di cibo nel tratto GI→ influenza il fattore D. Se ci sono sostanze aumenta la viscosità del fluido gastrico diminuisce la velocità di dissoluzione. - motilità gastrica-intestinale→ è legata a casi di patologie del paziente. Riduce l’H che è lo strato diffusivo attorno al farmaco, quindi il farmaco passa all’esterno più velocemente. Se diminuisco H aumento la velocità di dissoluzione. - concentrazione di farmaco nel bulk (che assumiamo) → ho il farmaco in fase solida con una solubilità (cs). Man mano che si scioglie viene catturato dalla membrana plasmatica. Il valore di ct continua ad abbassarsi perché il fisico continua a prevelare farmaco solubilizzato dallo stomaco per portarlo al sangue. Il valore di ct continua ad abbassarsi e la differenza tra cs e ct diventa sempre più grande e aumentando qualcosa che sta al numeratore aumenta la velocità di dissoluzione. Equazione di Noyes-Whitney. Cosa sono le “sink conditions”? Quando e perché devono essere applicate negli studi di dissoluzione in vitro? Sink condition →Sono le condizioni che si creano in vivo. È importante simulare nel miglior modo possibile quello che avviene in vivo nei test di sperimentazione. Si usano degli animali ma è difficile capire gli effetti effettivi perché gli animali sono diversi dall’uomo. 2

Il farmaco si scioglie nello stomaco e viene passato al circolo sanguigno. Quando lavoro in vitro evito di considerare il valore di ct e cerco di lavorare in condizioni che simulino l’ambiente gastrico. Equazione di Noyes-Whitney. Quali sono i fattori chimico-fisici che possono influenzare la velocità di dissoluzione di un principio attivo? Fattori tecnologici→ lavorano sulla forma farmaceutica di partenza: - dimensioni particellari: se aumento le dimensioni particellari l’area si riduce e viceversa. Se aumento A (riduco le particelle) la velocità di dissoluzione aumenta. - bagnabilità delle particelle: ha effetto su cs. Con particelle poco bagnabili posso aggiungere tensioattivi. - solubilità del farmaco: ha effetto su cs. Con farmaci poco solubili posso fare la salificazione per aumentare la solubilità, aggiungere tensioattivi, co-solventi, agenti complessanti, modificazioni quali amorfismo, polimorfismo, pseudopolimorfismo. - stato solido del farmaco: acido o base libera, sale, cristallino, amorfo.

Ricorda come cambia l’assorbimento e la liberazione delle basi e degli acidi deboli. Hanno assorbimento e liberazione diversa in base al distretto anatomico: pH acido dello stomaco e pH basico dell’intestino. Tensioattivi: struttura generale. Ricorda come sono fatti e come si assemblano. Vengono utilizzati per aumentare la solubilità. Hanno caratteristiche lipofile e idrofile. Si sfruttano per solubilizzare una sostanza poco solubile. Quando si mette un tensioattivo in acqua, più si aumenta la sua concentrazione, più tenderà a formare delle micelle aggregandosi e formando sfere con la parte apolari all’interno e la parte polare verso l’acqua. Diminuiscono la tensione interfacciale perché si inseriscono all’interfaccia in uno strato monomolecolare. Con quale meccanismo i tensioattivi agiscono da agenti solubilizzanti? Vengono sfruttati nei casi in cui si tratta una sostanza poco solubile. Quando si inserisce un tensioattivo in acqua, più si aumenta la sua concentrazione, più il tensioattivo tenderà a formare delle micelle aggregandosi in sfere in cui le parti apolari si dispongono verso il pa lipofilo mentre la parte polare sarà rivolta verso l’acqua. Si ha la porzione di farmaco inalterato (o forma attiva) che raggiunge il circolo sistemico. Definizione di biodisponibilità. È la quantità totale di farmaco ceduto dalla forma farmaceutica che raggiunge inalterato il circolo sistemico a seguito dei fenomeni di assorbimento; è la velocità con cui la quota di farmaco disponibile arriva al sito d’azione. [definizione presa da slide di Farmacologia]

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La biodisponibilità indica la frazione di farmaco somministrato che raggiunge il sangue. Indica solo la quantità totale di farmaco che arriva in circolo, ma non il tempo impiegato e la concentrazione massima raggiunta.

Quali sono i fattori che influenzano la biodisponibilità di un pa?

Effetto di primo passaggio → in caso di somministrazione per via orale, una volta che il farmaco passa in soluzione, passa la membrana e arriva al sangue, il primo organo che incontra è il fegato. Il fegato ha molti enzimi che possono metabolizzare il farmaco e possono diminuire la porzione attiva del farmaco. Per risolvere il problema si passa ad altre vie di somministrazione → rettale, endovenosa, nasale, sublinguale. Scarsa solubilità→ un farmaco poco solubile non si scioglie nello stomaco e fa fatica ad arrivare al circolo sistemico. Acido o base debole → ci sono farmaci acidi deboli che saranno in parte in forma dissociata e in parte in forma indissociata che cambiano il passaggio tra le membrane. Con la forma indissociata è favorito il passaggio attraverso le membrane. L’ambiente in cui il farmaco si trova in forma indissociata è l’ambiente in cui è favorita la biodisponibilità Lento assorbimento→ per i farmaci troppo solubili che fanno fatica a passare attraverso la membrana e quindi lento passaggio per arrivare al circolo sistemico. Prima Legge di Fick: cosa definisce? Regola la velocità di assorbimento, cioè il passaggio attraverso la membrana.

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Nel trasporto passivo di farmaci attraverso le membrane plasmatiche qual è la driving force che consente il passaggio del principio attivo? Il principale tipo di trasporto attraverso le membrane è il trasporto passivo. La forza che spinge questo passaggio è il gradiente di concentrazione, con questo meccanismo il farmaco passa da dove è più concentrato a dove è meno concentrato, quindi viene spinto dallo stomaco al sangue (ambiente diluito). Quali sono i fattori chimico-fisici che influenzano il trasporto passivo di un principio attivo attraverso le membrane biologiche?

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Curve plasmatiche Concentrazione plasmatica nel tempo. Quando ho prelevato sangue al paziente a diversi tempi creo un grafico della concentrazione in funzione del tempo. Se voglio avere un effetto terapeutico devo stare nell’intervallo terapeutico.

Punti importanti: - La concentrazione minima efficace (necessaria per vedere un effetto terapeutico). Al di sotto della concentrazione minima efficacie la concentrazione va a scemare. - la concentrazione massima tollerabile (indica la zona di tossicità); - l’onset è il punto in cui inizio a vedere un effetto nel paziente; - arrivo ad un punto di massimo che è il picco massimo di concentrazione plasmatica che posso avere; - il tempo di picco Tmax è il tempo a cui ottengo il picco massimo di concentrazione; - la durata dell’effetto indica il tempo in cui sto al di sopra della minima concentrazione efficace in cui vedo un effetto nel paziente detto anche intervallo terapeutico. Per farmaci a rilascio prolungato nel tempo: cerco di avere un picco più basso di quello massimo tollerabile, ma costante nel tempo. Si prendono meno farmaci durante la giornata→ compliance del paziente. Perché ci serve costruire le curve plasmatiche? Perché posso definire qual è la migliore formulazione. Ottimizzo la mia formulazione in funzione del risultato che mi ha dato la curva plasmatica. La curva plasmatica che mi permette di stare per più tempo all’interno dell’intervallo terapeutico (quindi mi fa superare la minima concentrazione efficace ma non mi fa superare la concentrazione tossica) è la migliore formulazione. Cos’è la bioequivalenza? È l’equivalenza terapeutica: due medicinali sono bioequivalenti se la loro biodisponibilità al sito d’azione dopo somministrazione della stessa dose non presenta differenze significative. Usando il farmaco tradizionale e quello equivalente somministrati alla stessa dose e per la stessa via di somministrazione, mi deve dare la stessa biodisponibilità quindi la stessa quantità di farmaco che arriva al circolo sistemico. Il paziente può scegliere l’originale o l’equivalente.

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29/10/19

POLVERI Proprietà fondamentali e derivate di polveri per uso farmaceutico: cosa e quali sono.

Le proprietà fondamentali sono le proprietà intrinseche del materiale e delle singole particelle (tutto ciò che è intrinseco). Sono la FORMA e la DIMENSIONE da cui derivano la DISTRIBUZIONE DIMENSIONALE e l’AREA SUPERFICIALE. Le derivate derivano dalle fondamentali e sono riferite al lotto di polvere. Per VOLUME si intende lo spazio occupato da un letto di polveri. Le PROPRIETA’ DI FLUSSO interessano per le preparazioni farmaceutiche, se abbiamo buone proprietà di flusso avremo buone proprietà della forma farmaceutica (uniformità di contenuto, uniformità di massa e così via). DENSITA’ E POROSITA’.

Diametro sferico equivalente: cos’è e perché viene utilizzato? Ricorda come è e un esempio di diametro sferico.

Quando parliamo di polveri si tratta di particelle estremamente diverse le une dalle altre, anche di forme irregolari quindi definire una polvere con una sola caratteristica diventa difficile. Per questo motivo è stato definito il diametro sferico equivalente. Sfere equivalenti sono particelle perfettamente tonde (ideali) aventi una caratteristica comune con quella della particella esaminata. Il DIAMETRO SFERICO EQUIVALENTE è il diametro di una particella sferica che ha una caratteristica fisica in comune con la mia particella in esame. Queste sfere hanno in comune qualcosa con la particella presa in esame; volume, area superficiale possono essere le caratteristiche in comune. Un esempio di diametro sferico può essere: DIAMETRO VOLUME o DIAMETRO SUPERFICIE, ma possiamo anche fare l’esempio del DIAMETRO SETACCIO (che vuol dire che la mia particella in esame e la particella sferica equivalente passano tutte e due attraverso le maglie di un setaccio di 2 mm ma tutte e due vengono fermate dal setaccio con le maglie di 1 mm e quindi hanno tutte e due un diametro setaccio medio di 1,5 mm perché passano quello da 2 ma vengono fermate da quello da 1).

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Diametro setaccio: cos’è e come viene calcolato? La particella in esame e la particella sferica equivalente passano da un setaccio con delle maglie di una certa misura e non passano da un altro setaccio con maglie di misura più piccola. Il diametro medio è la media aritmetica delle misure delle maglie dei due setacci. Quando si vuole fare una macinazione grossolana, il diametro setaccio può essere utile anche se non è molto preciso. Quando si lavora con particelle micronizzate, il diametro setaccio non può essere utilizzato come parametro di caratterizzazione.

Diametro setaccio: quali fattori possono avere un effetto sull’accuratezza del risultato? FORMA DELLE PARTICELLE: se abbiamo particelle molto diverse tra di loro che fanno parte del nostro mix di polveri, se decido di setacciarle, l’accuratezza del diametro setaccio non è elevata perché particelle di forme diverse possono fermarsi fra le maglie di un setaccio perché in quel momento hanno un’orientazione diversa, quindi l’accuratezza del mio risultato è molto bassa. ATTRAZIONE ELETTROSTATICA TRA LE PARTICELLE: se le particelle si attraggono le une verso le altre, si costituiscono agglomerati di più particelle che determina un diametro più grande che impedirà il passaggio delle particelle attraverso le maglie e si fermano prima. IGROSCOPICITA’: un materiale che riesce ad inglobare acqua determina un aumento del volume quindi aumenta le proprie dimensioni. Quale diametro è possibile determinare con la tecnica della sedimentazione gravitazionale? È il diametro sferico di stokes. Il DIAMETRO SFERICO DI STOKES (vedere cos’è il metodo della sedimentazione gravitazionale e quali sono le condizioni importanti affinché questa analisi avvenga nel miglior modo possibile: non devo avere un 8

flusso di liquido turbolento ma devo avere un liquido fermo in cui la particella cade e si sedimenta dall’alto verso il basso solo per effetto della forza di gravità).

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Quali sono le condizioni importanti affinché la sedimentazione gravitazionale avvenga nel miglior modo possibile? Non devo avere un flusso di liquido turbolento ma devo avere un liquido fermo in cui la particella cade e si sedimenta dall’alto verso il basso solo per effetto della forza di gravità. Le particelle devono essere separate le une dalle altre per prevenire la formazione di agglomerati. Cosa si intende per distribuzione dimensionale normale? Si intende una distribuzione gaussiana con un solo picco simmetrico. Una distribuzione non normale ha un iniziale picco scodato, la gaussiana non è simmetrica. 10

In questo caso posso avere aggregati particellari. Per essere sicuri di non avere aggregati prendo il materiale, lo sonico e rifaccio subito l’analisi granulometrica sperando di vedere un unico picco, in questo modo so che le particelle tendono ad aggregarsi e devo dire al paziente “prima di assumere la sospensione agitare bene”. Utile per l’ottimizzazione della formulazione o del metodo di somministrazione. Le nanoparticelle sono propense ad aggregarsi→ posso anche aggiungere eccipienti.

Quali proprietà delle polveri farmaceutiche vengono influenzate dall’area superficiale?

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La VELOCITA’ DI DISSOLUZIONE. nell’ equazione di Noyes-Withney abbiamo l’area superficiale direttamente proporzionale alla velocità, quindi se aumento l’area superficiale aumento la velocità. Voglio particelle piccole per aumentare la velocità di dissoluzione. PROPRIETA’ DI FLUSSO: scorrono meglio particelle grosse. Voglio particelle grosse per avere migliori proprietà di flusso. COMPRIMIBILITA’: comprimiamo meglio particelle piccole. Voglio particelle piccole perché si comprimono meglio.

Il compromesso è: faccio un granulato di particelle fini che compongono un granulato più grosso e una volta che somministro al paziente il granulato, il granulato si disgrega facilmente e porta in sospensione particelle molto piccole che si dissolveranno velocemente.

Quali sono i volumi di una polvere che possono essere calcolati e misurati? Nel volume di una polvere abbiamo tanti volumi: il volume è lo spazio occupato dalla polvere. -

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VOLUME VERO: dato solo dal nostro materiale solido togliendo tutta l’aria e i liquidi (volumi intra e inter particellari vengono tolti). Solo il volume netto della polvere. Togliendo tuti gli spazi vuoti, questo è il volume più piccolo che possiamo calcolare. Per calcolarlo servono gas inerti o liquidi particolari che vanno a insinuarsi negli spazi inter e intra particellari. VOLUME IN BULK o APPARENTE: è il volume più grande. Versiamo la polvere in un cilindro e misuriamo che volume occupa tenendo conto anche degli spazi inter ed intra particellari. VOLUME DI ASSESTAMENTO: è il volume misurato sottoponendo la polvere a movimenti ritmici. Lo ottengo utilizzando un macchinario che aziono per un tempo stabilito dalla farmacopea. VOLUME GRANULARE: tolgo solo gli spazi inter-particellari ma tengo quelli intra-particellari.

I volumi con cui possiamo lavorare sono quattro, quello vero è il più piccolo, il bulk è il più grande.

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Come viene definita la densità di una polvere? Perché è importante valutare la densità in ambito tecnologico farmaceutico? La DENSITA’ è la massa di una polvere in funzione del volume. Un materiale più denso o meno denso avrà diverse proprietà di impaccamento. Particelle più dense tenderanno ad essere compresse più facilmente, mentre particelle meno dense si comprimeranno in modo più difficoltoso. Posso definire la densità come proprietà di impaccamento con l’INDICE DI CARR o l’INDICE DI HAUSNER. Maggiori sono questi indici e minori sono le proprietà di impaccamento.

IC < 20 polveri sottoposte alla formazione di granulati o processi di compressione IC > 40 polveri con capacità di flusso scarse

Proprietà di flusso di polveri per uso farmaceu...