Eje hipotalamo hipófisis testiculo PDF

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La función testicular no es autónoma, sino que está controlada por el llamado eje hipotálamo-hipófisis-testicular...

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Eje hipotálamo-hipófisis-testículos Los testículos tienen dos funciones: la producción de células sexuales y la de hormonas masculinas, sobre todo testosterona. Los componentes del testículo en donde se dan estos procesos están separados a nivel estructural, pero interrelacionados entre sí y requieren de un eje hipotalámico-hipofisario intacto para el inicio y mantenimiento de su función. Las hormonas testiculares son responsables de inducir el desarrollo del sexo masculino durante la embriogénesis y de ocasionar, a la vez, la diferenciación de los tejidos que servirán como sitios principales de acción de los andrógenos. En la pubertad, las hormonas testiculares son responsables de los cambios de la maduración sexual masculina; después de esta edad median el mantenimiento de dichos cambios. Anatomía y fisiología de los testículos Normalmente, los testículos ocupan el escroto, que se encuentra en el exterior de la cavidad corporal y que se mantiene a una temperatura de entre 35 y 36 °C, o entre 1 y 2 °C por debajo de la temperatura corporal. Esta temperatura es esencial para la espermatogénesis normal y se mantiene gracias a una disposición en contracorriente de las arterias y las venas testiculares, que facilita el intercambio de calor. Miden cerca de 4 a 5 cm de longitud y 3 cm de grosor cada uno. Cada testículo está rodeado por una envoltura de tres capas que, en conjunto, forman la cápsula testicular; la envoltura más externa es la vaginal, formada por células mesoteliales; la capa media es la albugínea, formada de tejido conjuntivo fibroelástico y algunas células musculares lisas, y la capa más interna es la vasculosa, formada por redes de vasos sanguíneos. La túnica albugínea se extiende dentro de los testículos como tabiques fibrosos, que dan como resultado la formación de alrededor de 250 lóbulos piramidales, cada uno de los cuales contiene túbulos seminíferos enrollados en espiral. En cada uno de los testículos hay alrededor de 200 túbulos seminíferos (productores de espermatozoides), estas estructuras conforman 80 a 90% de la masa testicular. El recubrimiento epitelial de los túbulos seminíferos está constituido por 3 tipos de células: las espermatogonias, que son las células madre; los espermatocitos, que son células a mitad del proceso de convertirse en espermatozoides, y las células de Sertoli, que dan apoyo a los espermatozoides en desarrollo. Las células de Sertoli tapizan los túbulos seminíferos y cumplen tres importantes funciones de soporte de la espermatogénesis: 1. Proporcionan nutrientes para los espermatozoides en fase de diferenciación. 2. Forman uniones herméticas entre sí, creando una barrera entre los testículos y el torrente sanguíneo, la cual tiene permeabilidad selectiva, permitiendo que determinadas sustancias, como la testosterona, puedan atravesarla, pero impidiendo que sustancias nocivas puedan lesionar a los espermatozoides en desarrollo.

3. Segregan un líquido acuoso en el lumen de los túbulos seminíferos que ayuda al transporte de los espermatozoides a través de los túbulos hacia el interior del epidídimo. El resto del testículo corresponde a las células de Leydig, productoras de andrógenos (cerca de 350 millones). Estos tienen efectos locales que apoyan la espermatogénesis en las células de Sertoli y efectos endocrinos en otros órganos diana (músculo esquelético, próstata). El aporte sanguíneo a los testículos llega a través de las arterias testiculares, que son ramas de las arterias espermáticas internas. En cuanto al retorno venoso, la vena espermática derecha drena en forma directa a la vena cava y la espermática izquierda, a la vena renal.

Metabolismo y acción de los andrógenos Desde un punto de vista cuantitativo, el andrógeno más importante es la testosterona. Alrededor del 95% de ésta es secretada por las células de Leydig de los testículos; 5% deriva de las glándulas suprarrenales. Además de la testosterona, los testículos secretan pequeñas cantidades del potente andrógeno DHT y de los andrógenos débiles dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona. Las células de Leydig secretan, también, pequeñas cantidades de estradiol, estrona, pregnenolona, progesterona, 17Ahidroxipregnenolona y 17A-hidroxiprogesterona. La DHT y el estradiol no sólo derivan de la secreción directa de los testículos, sino también de la conversión en los tejidos periféricos a partir de precursores de andrógenos y estrógenos secretados por los testículos y las glándulas suprarrenales (cerca del 80%). En la sangre, andrógenos y estrógenos pueden existir en forma libre o unidos a proteínas séricas. Aunque cerca de 38% de la testosterona está unida con albúmina, la principal proteína transportadora es la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, del inglés sex hormone binding globulin); 60%. La SHBG es sintetizada por el hígado; su concentración sérica aumenta con la administración de estrógenos, tamoxifeno, fenitoína y con el hipertiroidismo y la cirrosis; disminuye con la administración de andrógenos, glucocorticoides u hormona del crecimiento (GH), y con el hipotiroidismo, acromegalia y obesidad. Alrededor de 2% de la testosterona circulante no está unida con proteínas séricas y puede entrar a las células y ejercer sus efectos metabólicos. Parte de la testosterona unida a proteína puede disociarse y entrar a los tejidos. CATABOLISMO DE LA TESTOSTERONA La mayor parte de la testosterona circulante (90%) se convierte en varios metabolitos en el hígado, los cuales después de conjugarse con diferentes sustancias pueden ser excretados en la orina como 17-cetosteroides o como otros compuestos. También se debe recordar que parte de la testosterona se convertirá en DHT y una pequeña fracción en estrógenos. ACCIÓN DE LA TESTOSTERONA

En los tejidos blanco, la testosterona sale de la circulación y atraviesa la membrana celular. En la mayor parte de las células blanco de los andrógenos, la testosterona es convertida a un andrógeno más potente, la DHT, por la isoenzima microsomal 5A-reductasa. La DHT y la testosterona se unen con la misma proteína específica, que funciona como receptor intracelular y que se localiza a nivel del citoplasma. El receptor de andrógenos pertenece a la superfamilia de receptores nucleares y funciona como un factor de transcripción activado por ligando. El gen que codifica para el receptor de andrógenos humano está localizado en el cromosoma X en la posición Xq11-q12. La unión de la testosterona o la DHT a la porción que fija andrógenos del receptor induce la dimerización de éste último y su translocación al núcleo, ya en el núcleo el receptor se une a sus elementos de respuesta y recluta proteínas que actúan como correguladores o factores de transcripción para promover la expresión de los genes blanco. Esto dará como resultado la síntesis de proteínas y la sucesión de cambios que harán manifiesta la acción de los andrógenos. Las principales funciones de los andrógenos incluyen la diferenciación de los órganos genitales masculinos internos y externos durante el desarrollo fetal; durante la pubertad participan en el crecimiento de pene, próstata, epidídimo y vesículas seminales, mismos que, para mantener su integridad funcional en esta etapa de la vida, requerirán andrógenos. Estas sustancias estimulan también el crecimiento del músculo esquelético, de la laringe (que provoca el cambio de voz); la actividad de las glándulas sebáceas; el crecimiento de los huesos largos, del vello púbico y axilar, así como del vello de distribución androide (barba, bigote, vello del tórax, espalda y abdomen). Entre otras funciones, destacan la regulación de la secreción de gonadotropinas por el sistema hipotálamo-hipófisis y sus efectos sobre la espermatogénesis. CONTROL DE LA FUNCIÓN TESTICULAR EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-CÉLULA DE LEYDIG Con excepción de las primeras semanas de vida fetal, la producción de testosterona depende de la secreción hipofisaria de hormona luteinizante (LH), que a su vez es controlada por un factor liberador de origen hipotalámico; la producción de este último está inhibida durante la niñez y empezará a generarse de manera pulsátil durante la pubertad. Este factor sintetizado por el hipotálamo se llama hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH); éste se secreta en forma de pulsos cada 90 a 120 min en el sistema porta hipotalámico-hipofisario. En la adenohipófisis, la GnRH estimula al gonadotropo para liberar LH y hormona foliculostimulante (FSH) a la circulación sistémica. Las células de Leydig tienen receptores de membrana específicos para LH, los cuales están acoplados a proteínas G y contienen siete dominios transmembrana. La unión de LH al receptor estimula la secreción de andrógenos en las células de Leydig. La elevación de andrógenos resultante inhibe la secreción de LH a través de una acción directa sobre la glándula hipófisis y tiene un efecto inhibitorio a nivel hipotalámico. Tanto el hipotálamo como la hipófisis tienen receptores para andrógenos y estrógenos; los primeros disminuyen la frecuencia de los pulsos de LH, y los estrógenos disminuyen la amplitud de dichos pulsos. EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-TÚBULO SEMINÍFERO

La GnRH estimula al gonadotropo para secretar FSH a la circulación sistémica; esta hormona se une con receptores específicos en las células de Sertoli; los receptores de FSH están acoplados a proteínas G y tienen siete dominios transmembrana. La unión de la FSH a su receptor en la célula de Sertoli estimula la producción de proteína fijadora de andrógenos, que permite el mantenimiento de una concentración intratubular alta de testosterona, esto es importante porque la maduración total de los espermatozoides requiere testosterona y FSH. El principal sitio de acción de la FSH es la célula de Sertoli; esta hormona estimula la mitosis de tales células y aumenta su número durante la pubertad, promueve la maduración de las células de Sertoli y el desarrollo de uniones íntimas entre éstas, las cuales tienen como función asegurar las condiciones apropiadas para la proliferación y la maduración de las células germinales. El control de la secreción de FSH está regulado por la GnRH y por péptidos denominados inhibinas y activinas. Las inhibinas (denominadas A y B), son producidas en el varón sobre todo por las células de Sertoli y tienen la capacidad de inhibir en forma selectiva la liberación de FSH hipofisaria a través de un mecanismo de retroalimentación, sin afectar la secreción de LH. La inhibina B, que es la forma principal de inhibina en el hombre, es producida por la célula de Sertoli bajo el estímulo de FSH y, a su vez, funciona como un regulador fisiológico de la secreción de FSH hipofisaria, junto con la testosterona y sus metabolitos activos: la DHT y los estrógenos. Los valores de inhibina disminuyen en la vejez. Las activinas estimulan la producción de FSH, son producidas en la glándula hipófisis y en pequeñas cantidades en el testículo y actúan de manera autocrina y paracrina. Se ha aislado otra proteína capaz de suprimir la secreción de FSH, la folistatina; ésta no comparte homología significativa con las subunidades de la familia inhibina/ activina, es una hormona glucoproteínica, producida sobre todo en la glándula hipófisis. Su función es modular las acciones locales de la activina sobre la secreción de FSH. La folistatina tiene la capacidad de unirse con alta afinidad a la activina, lo que neutraliza el efecto estimulante que tiene esta última sobre la FSH. OTRAS SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR LAS CÉLULAS DE LEYDIG Y DE SERTOLI Las células de Leydig también secretan pequeñas cantidades de oxitocina, renina, factor de crecimiento similar a la insulina (que aumenta la producción de testosterona estimulada por gonadotropinas), factores de transformación del crecimiento A y B, interleucina 1, lipotrofina, B-endorfina, angiotensina y prostaglandinas, que quizá tengan algún papel en la regulación paracrina de la función testicular. Las células de Sertoli producen asimismo péptido semejante a GnRH, factores de transformación del crecimiento A y B, interleucina 1 e interleucina 6, transferrina, activador del plasminógeno, ceruloplasmina, componentes de la matriz extracelular como colágeno y laminina, además de la ya mencionada hormona antimülleriana. Espermatogénesis

Las células germinativas emigran desde el saco vitelino hasta los testículos, durante las primeras etapas del desarrollo embrionario se convierten en células precursoras espermatógenas, llamadas espermatogonios. Estos, están situados en la región más externa de los túbulos seminíferos, justo sobre la membrana basal (lámina basal), de manera que están lo más cercano posible a los vasos sanguíneos en el tejido intersticial. Los espermatogonios son células diploides (con 46 cromosomas) que tarde o temprano originan gametos haploides maduros mediante un proceso de división celular reductiva llamado meiosis. La meiosis implica dos divisiones nucleares. En la primera parte de este proceso el DNA se duplica y los cromosomas homólogos se separan en dos células hijas. Puesto que cada célula hija contiene sólo uno de cada par homólogo de cromosomas, las células formadas al final de esta primera división meiótica contienen 23 cromosomas cada una y son haploides. Sin embargo, cada uno de los 23 cromosomas en esta etapa consta de dos tiras (llamadas cromátides) de DNA idéntico. Durante la segunda división meiótica, estas cromátides duplicadas se separan en células hija; por tanto, la meiosis de un espermatogonio diploide produce cuatro células haploides. De hecho, sólo cerca de 1 000 a 2 000 células precursoras emigran desde el saco vitelino hasta los testículos embrionarios. Para producir millones de espermatozoides durante la edad adulta, estos espermatogonios se duplican por división mitótica y sólo una de las dos células —espermatocito primario— experimenta división meiótica. Puede ocurrir espermatogénesis de manera continua sin que se agote el número de espermatogonios. Cuando un espermatocito primario diploide completa la primera división meiótica (o telefase I), las dos células haploides que se producen se denominan espermatocitos secundarios. Al final de la segunda división meiótica, cada uno de los espermatocitos secundarios produce dos espermátides haploides; por tanto, un espermatocito primario produce cuatro espermátides. La sucesión de fenómenos que ocurre en la espermatogénesis se refleja en la disposición celular de la pared del túbulo seminífero. Los espermatogonios y los espermatocitos primarios están situados hacia el lado externo del túbulo, en tanto que las espermátides y los espermatozoos maduros están situados en el lado del túbulo que da hacia la luz. Al final de la segunda división meiótica, las cuatro espermátides producidas por meiosis de un espermatocito primario se interconectan: su citoplasma no es separado por completo al final de cada división. El desarrollo de estas espermátides interconectadas en espermatozoos maduros separados, un proceso llamado espermiogénesis, exige la participación de las células de Sertoli. Las modificaciones de las proteínas de histona asociadas al DNA en la cromatina ocurren en diferentes etapas de la espermatogénesis. Como las modificaciones de histonas modifican la expresión del gen, pueden ser necesarios estos cambios para permitir la expresión génica apropiada en el futuro embrión. Durante la espermiogénesis, una proteína de tipo relacionado llamada protamina reemplaza a las proteínas de histona. Las protaminas producen gran compactación de la cromatina, en un grado que es singular a los espermatozoides; esta estructura singular de cromatina produce luego modificaciones en la forma del núcleo durante la espermiogénesis. La compactación

de la cromatina y la forma nuclear modificada va sucedida de la aparición del flagelo, la eliminación del citoplasma de la célula germinativa por las células de Sertoli y la aparición del acrosoma. Al final de la espermiogénesis, el espermatozoo es liberado hacia la luz del túbulo.

Referencias: -Dorantes Cuéllar A., Martínez Sibaja C., Guzmán Blanno A. Endocrinología clínica (2012). México: Editorial El Manual Moderno, 4ta edición. 729 -Costanzo L. Fisiología (2011). Elsevier España, 4ta edición. 454 -Ira Fox S. Disiología humana (2011). México D.F. McGraw-Hill Companies, Inc, 12va edición....