Farmacodinamia - Apuntes 1 PDF

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¿QUÉ ES?➔ La farmacodinámica es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción. ➔ Los efectos de casi todos los medicamentos son consecuencia de su interacción con componentes macromoleculares del organismo.RECEPTORES DE FÁRMACOS➔ El término receptor ...

Description

¿QUÉ ES? ➔ La farmacodinámica es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus m ismos de acción. ➔ Los efectos de casi todos los medicamentos son consecuencia de su interacción con componentes macromoleculares

del organismo.

RECEPTORES DE FÁRMACOS ➔ El término receptor o sitio de acción (“blanco”) de un fármaco indica la macromolécula o el complejo macromolecular

en las células con los que interactúa el fármaco para provocar una respuesta celular.

➔ Los medicamentos generalmente modifican la rapidez o magnitud de una respuesta celular intrínseca, en vez de generar

respuestas nuevas.

➔ Los receptores de medicamentos suelen estar situados en la superficie de las células, pero también pueden estarlo en

compartimientos intracelulares específicos como el núcleo.

➔ Algunos fármacos también interactúan con aceptores que son entidades que no causan ningún cambio directo en la

respuesta bioquímica o fisiológica, pero que pueden alterar la farmacocinética de un fármaco. ➔ Atendiendo a su capacidad de provocar una respuesta biológica por sí mismos tras formar el complejo con el receptor, se distingue entre fármacos agonistas y antagonistas. ➔ Los agonistas dan lugar al inicio de una respuesta, de forma análoga a como lo hace el ligando endógeno, mientras que los antagonistas simplemente ocupan el receptor, pero, al bloquearlo, impiden que el agonista ejerza su acción, lo cual también puede manifestarse como un, efecto biológico en condiciones adecuadas.

RECEPTORES FFISIOLÓGICOS ISIOLÓGICOS ISIOLÓGICOS:: ➔ Muchos

fisiológicos.

receptores de fármacos son proteínas que normalmente sirven como receptores para ligandos reguladores endógenos, que se llaman receptores

➔ Los fármacos que se unen a ellos y mimetizan los efectos reguladores de los compuestos endógenos “señalizadores”

reciben el nombre de agonistas. Estos pueden ser: • Si el medicamento se une al mismo sitio de reconocimiento que el agonista endógeno se le califica de agonista primario. • Los agonistas alostéricos (o alotópicos) se unen a una región diferente en el receptor, conocido como sitio alostérico o alotópico.

• Los medicamentos que bloquean o disminuyen la acción de un agonista reciben el nombre de antagonistas. • Los agentes agonistas que muestran sólo eficacia parcial, se llaman agonistas parciales. • Los fármacos que estabilizan los receptores de ese tipo en una conformación inactiva han sido llamados agonistas inversos. ➔ En presencia de un agonista total, los agonistas parciales o inversos se comportarán como antagonistas competitivos.

ESPECIFICIDAD DE LAS RESPUESTAS FAR FARMACOLÓGICAS: MACOLÓGICAS: ➔ La fuerza de la interacción reversible entre un medicamento y su receptor medida por la constante de disociación, se

define como la afinidad del uno por el otro.

➔ La afinidad de un medicamento por su receptor como su actividad intrínseca están determinados por su estructura

química. ➔ La estructura química del fármaco contribuye también a su especificidad de acción. ➔ El fármaco que interactúa con un solo tipo de receptor expresado únicamente en un corto número de células diferenciadas presentará una gran especificidad.

RELACION RELACIONES ES ENTRE EST ESTRUCTURA RUCTURA - ACTIVIDAD Y EL DISEÑ DISEÑO O DE MEDICA MEDICAMENTOS: MENTOS: ➔ La secuenciación de todo el genoma humano ha permitido identificar nuevos genes vinculados con la secuencia de

➔ ➔ ➔

➔

receptores conocidos, de los cuales se desconocen los ligandos endógenos y exógenos; por ello reciben el nombre de receptores huérfanos. La afinidad de un fármaco por su receptor y su actividad intrínseca dependen de su estructura química. Las modificaciones relativamente menores en la molécula del fármaco pueden generar cambios importantes en sus propiedades farmacológicas basadas en la afinidad alterada por uno o más receptores. La explotación de las relaciones estructura-actividad frecuentemente ha conducido a la síntesis de valiosos agentes terapéuticos. Los cambios en la configuración molecular no necesitan alterar todas las acciones y los efectos de un medicamento por igual, algunas veces se puede desarrollar un congénere con una relación más favorable de efectos terapéuticos que adversos, selectividad mejorada entre diferentes células o tejidos, o características secundarias más aceptables que aquellos del medicamento original. El conocimiento de las estructuras de los receptores y de los complejos fármaco-receptor determinado a resolución atómica por cristalografía de rayos X, es aún más útil en el diseño de ligandos y en la comprensión de las bases moleculares de la resistencia a los medicamentos para evitarla.

CURVAS DOSIS-RESPUESTA ➔ La curva de dosis-respuesta indica el efecto observado de un fármaco en función de su concentración en el compartimiento del receptor. ➔ Algunos medicamentos en dosis bajas estimulan la respuesta, pero en dosis grandes la inhiben. ➔ Estas relaciones de algunos sistemas de receptores que gráficamente tienen la forma de U, muestran la llamada hormesis.

TIPOS DE DOSIS: DOSIS SUBÓPTIMA O INEFICAZ: Es la máxima dosis que no produce efecto farmacológico apreciable.

DOSIS MÍNIMA: Es una dosis pequeña y el punto en que empieza a producir un efecto farmacológico evidente. DOSIS MÁXIMA: Es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos tóxicos. DOSIS TERAPÉUT TERAPÉUTICA: ICA: Es la dosis comprendida entre la dosis mínima y la dosis máxima. DOSIS TÓXICA: Constituye una concentración que produce efectos indeseados.

DOSIS MORTAL: Dosis que inevitablemente produce la muerte. DL 50: Denominada Dosis Letal 50 o Dosis Mortal 50%, es la dosis que produce la muerte en 50% de la población que recibe la droga. Así también se habla con menos frecuencia de DL20, DL90 y DL99.

DE 50: Denominada Dosis Efectiva 50 es la dosis que produce un efecto terapéutico en el 50% de la población que recibe la droga.

AFINIDAD, EEFICACIA FICACIA Y POTE POTENCIA: NCIA: AFINIDAD AFINIDAD:: ➔ La interacción de fármaco/receptor se caracteriza por: 1) unión del fármaco al receptor y 2) generación de una respuesta

en un sistema biológico.

➔ La primera reacción, que es la formación reversible del complejo ligando/receptor, LR, depende de la propiedad química

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llamada afinidad: Donde: L: Fármaco o ligando. R: Receptor inactivo. LR es producida en proporción a [LR] y ocasiona una respuesta. Dicha relación simple ilustra la dependencia de la afinidad del ligando (L) con el receptor (R), en la velocidad de asociación (k+1) y el fenómeno contrario o velocidad de disociación (k−1). La concentración del complejo ligando/receptor [LR] es igual al producto de k+1 [L][R], que es la rapidez de formación del complejo bimolecular LR, al que se sustrae el producto k−1 [LR]; que es la rapidez de disociación de LR, para liberar L y R. La constante de disociación en equilibrio (KD) es, por lo antes expresado, descrita por la razón de las constantes de velocidad de anulación de la respuesta y comienzo de la respuesta (k−1/k+1). En equilibrio es:

➔ La constante de afinidad o constante de asociación en equilibrio (KA) es la recíproca de la constante de disociación en

equilibrio (es decir, KA = l/KD); un fármaco con gran afinidad posee KD pequeño y se unirá a un número mayor de receptores particulares, aún a baja concentración, que un fármaco de poca afinidad. ➔ La ecuación 3-2 permite al farmacólogo conocer (ƒ), como la expresión de la fracción de los receptores ocupada por un agonista:

➔ Lo anterior puede expresarse en términos de KA (o KD) y [L]:

POTENCIA:

➔ Cuando dos fármacos producen respuestas equivalentes, se dice que es más potente aquel cuya curva dosis-respuesta

queda a la izquierda de la otra (es decir, la concentración que genera un efecto semimáximo.

EFICACIA:

Manifiesta la capacidad de un medicamento para activar un receptor y generar una respuesta celular. ➔ El fármaco con alta eficacia puede ser un agonista total y ocasionar, a determinada concentración, una respuesta completa. ➔ El producto con menor eficacia en el mismo receptor tal vez no provoque una respuesta total con ninguna dosis. ➔ El medicamento con poca eficacia intrínseca será un agonista parcial y el que se une a un receptor y no tiene eficacia alguna es un antagonista.

➔

CUANTIFIC CUANTIFICACIÓN ACIÓN DEL AGONISMO:

➔ Cuando en el mismo sistema biológico se mide la potencia relativa de 2 agonistas de igual eficacia y los fenómenos señalizadores posteriores son iguales en los dos, al comparar sus acciones se obtiene una medida relativa de su afinidad y eficacia. ➔ En farmacología frecuentemente se describe la respuesta agonista al cuantificar la concentración eficaz semimáxima (EC50) capaz de producir un efecto particular.

CUANTIFIC CUANTIFICACIÓN ACIÓN DEL ANTAGO ANTAGONISMO: NISMO:

➔ El antagonismo competitivo directo, en el que un medicamento con afinidad por un receptor, pero que no posee eficacia

intrínseca, compite con el agonista por el sitio de unión primario en el receptor.

➔ La característica peculiar de dicho antagonismo es la producción de un desplazamiento paralelo a la derecha de la curva

de dosis respuesta agonista, sin cambio en la respuesta máxima.

➔ El antagonista competitivo disminuirá la respuesta a cero. ➔ Un agonista parcial competirá con un agonista “total” por unirse al receptor. Estos pueden usar en terapéutica para

“amortiguar” una respuesta al inhibir la estimulación excesiva del receptor, sin anular del todo la estimulación del mismo.

➔ Antagonismo no competitivo: Un antagonista se puede disociar con tanta lentitud del receptor que su acción se prolongue

excesivamente. En presencia de un antagonista de disociación lenta, la respuesta máxima al agonista disminuirá. Es producido por un antagonista alostérico o alotópico que se une a un sitio del receptor diferente de aquel al que se une el agonista primario, y por ello cambia la afinidad del receptor hacia el agonista (antagonismo alostérico o alotópico). ➔ Antagonismo irreversible: una antagonista compite por el mismo sitio de unión que el agonista. ➔ La afinidad de un antagonista competitivo (Ki) por su receptor se puede conocer por medio de técnicas de unión con radioligandos o al medir la respuesta funcional de un sistema a un fármaco, en presencia del antagonista.

FARMACODI FARMACODINÁMICA NÁMICA INDIVIDUAL Y POBLACIO POBLACIONAL: NAL: ➔ La capacidad de respuesta medicamentosa puede cambiar por enfermedades o por administración previa de un fármaco. ➔ Los receptores son dinámicos y su concentración y función pueden aumentar o disminuir por factores endógenos o

exógenos. ➔ La dosis del medicamento necesaria para producir un efecto específico en la mitad de la población (50%) es la dosis efectiva media. ➔ La ventana terapéutica, es el rango de concentraciones en el estado de equilibrio dinámico del fármaco que generan eficacia terapéutica con toxicidad mínima. ➔ La ventana terapéutica de la población expresa los límites o rango de concentraciones en que es grande la posibilidad de eficacia y pequeña la probabilidad de efectos adversos; ello no garantiza eficacia ni seguridad.

FACTOR FACTORES ES QUE MODIFIC MODIFICAN AN LA ACCI ACCIÓN ÓN DDEL EL MEDICAM MEDICAMENTO: ENTO:

➔ Innumerables factores contribuyen a la enorme variabilidad de un paciente a

otro, de la dosis necesaria para que el tratamiento sea óptimo, como se observa con muchos medicamentos.

COMBINACIO COMBINACIONES NES TERA TERAPÉUTICAS: PÉUTICAS:

➔ La administración conjunta de otros agentes que incluyen productos que se obtienen con receta o sin ella, así como

complementos y productos nutricéuticos, ocasiona alteraciones notables en los efectos de algunos medicamentos.

➔ Estas interacciones pueden ocasionar efectos tóxicos o inhibir el efecto del medicamento y el beneficio terapéutico. ➔ Las combinaciones terapéuticas constituyen el tratamiento óptimo de muchas enfermedades que incluyen insuficiencia

cardiaca, HTA y cáncer.

➔ EJ: La aspirina, al inhibir la agregación plaquetaria, agrava la incidencia de hemorragia en sujetos tratados con warfarina.

TOLERANCIA, INTOLERANCIA, TAQUIFILAXIA, IDIOSINCRASIA DE LOS FÁRMACOS

TOLERANCIA: ➔ La tolerancia es la disminución de la respuesta de una persona a un fármaco y se produce cuando este se utiliza

repetidamente y el organismo se adapta a su continua presencia. En pocas palabras se puede definir como la disminución gradual de la respuesta a una droga administrada por un tiempo prolongado. ➔ Una persona puede desarrollar tolerancia a un fármaco cuando lo utiliza de forma repetida. Por ejemplo, cuando se consumen morfina o alcohol durante largos periodos de tiempo serán necesarias dosis cada vez mayores para producir el mismo efecto. ➔ Se divide en metabólica y celular: ▪ Tolerancia metabólica: Inducción enzimática que aumenta la degradación metabólica de un fármaco por lo que a la misma dosis con el paso del tiempo se obtiene una concentración plasmática del fármaco menor a la deseada. ▪ Tolerancia celular: Se da por la variación en el número de receptores y por la desensibilización de los mismos.

INTOLERANC INTOLERANCIA: IA: ➔ La intolerancia a un fármaco dado, es una respuesta muy exagerada de un individuo a la dosis ordinaria, aparecen

entonces efectos colaterales con dosis toleradas por la mayoría de los individuos. En otras palabras, existe una diferencia cuantitativa en la respuesta normal al fármaco, cuya calidad no cambia. ➔ Respuesta exagerada que ocurre con dosis muy pequeñas del fármaco, (hipersusceptibilidad). No es alérgica y algunos plantean que tiene origen genético.

TAQUIFILAXIA: ➔ La taquifilaxia es un caso especial de tolerancia, es una respuesta rápida de tolerancia incluso tras la administración de

una única dosis de fármaco, este proceso también es conocido como desensibilización.

➔ Disminución rápida de la respuesta a una droga cuando se administra repetidamente. ➔ EJEMPLO: Efedrina como antiasmático

IDIOSINCRAS IDIOSINCRASIA: IA: ➔ La idiosincrasia es una reactividad anormal a una sustancia química que es peculiar a un determinado individuo; la

respuesta de idiosincrasia puede ser una sensibilidad extrema a dosis bajas o una insensibilidad extrema a dosis altas de los fármacos. ➔ Es la respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas condicionadas genéticamente.

EFECTOS TERAPÉUTICOS, TÓXICOS Y ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS EFECTOS TERA TERAPÉUTICOS: PÉUTICOS: ➔ El efecto terapéutico se refiere a la respuesta después de un tratamiento de cualquier tipo, cuyos resultados se

consideran útiles o favorables.

EFECTOS TÓXICOS TÓXICOS:: La farmacocinética de un fármaco en circunstancias que producen toxicidad o exposición excesiva se conoce como toxicocinética. La ingestión de dosis más altas que las terapéuticas de un compuesto farmacéutico puede prolongar su absorción, alterar la unión a proteínas y el volumen de distribución aparente, y modificar su destino metabólico.

TIPOS DE TOXIC TOXICIDAD: IDAD:

REACC REACCIONES IONES DEPE DEPENDIENTES NDIENTES DE LA DOSIS:

Los efectos tóxicos de los fármacos pueden clasificarse como farmacológicos, patológicos o genotóxicos. ➔ Toxicidad fa farmacológica rmacológica rmacológica:: La depresión del SNC, que producen los barbitúricos en gran parte es previsible en una forma dependiente de la dosis. El avance de los efectos clínicos va desde la ansiólisis hasta la sedación, la somnolencia y el estado de coma. La toxicidad también puede ocurrir cuando se administra la dosis correcta; hay una fototoxicidad relacionada con la exposición a la luz solar en pacientes tratados con tetraciclinas, sulfonamidas, clorpromazina y ácido nalidíxico. ➔ Toxicidad patológica: El paracetamol es metabolizado a conjugados de glucurónido y sulfato no tóxicos y a un metabolito muy reactivo, N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), a través de isoformas del sistema CYP. En dosis terapéuticas, la NAPQI se une al glutatión nucleofílico; pero en sobredosis, el agotamiento de glutatión puede originar signos patológicos de necrosis hepática. ➔ Efectos genotóxico genotóxicos:s: Se sabe que la radiación ionizante y muchas sustancias químicas del ambiente lesionan el DNA y pueden originar efectos tóxicos mutágenos o carcinógenos. Muchos de los compuestos quimioterapéuticos antineoplásicos pueden ser genotóxicos

EF EFECTOS ECTOS ADVERS ADVERSOS: OS: ▪ HIPERSENSIBILIDAD:

Es la respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de haberse puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores, conocidos como contactos sensibilizantes. A la respuesta adversa se le llama contacto desencadenante. Se caracteriza por contacto sensibilizante y desencadenante, la intensidad de la reacción no depende de la dosis, base inmunológica, aparición inmediata o tardía.

▪ EFECTO COLATERAL:

Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis.

▪ EFECTO PARADÓJICO:

Efecto opuesto al esperado o habitual, que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento.

▪ EFECTO DE REBOTE:

Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente. En ocasiones se trata administrando el mismo medicamento que se retiró.

▪ EFECTO TERATOGÉNICO:

Malformaciones o anomalías provocadas en el feto por la administración de medicamentos a la madre durante la gestación.

ALERGIA A LOS FÁRMACOS Una alergia es una reacción adversa, mediada por el sistema inmunitario, que se debe a la sensibilización previa a una sustancia química específica o a una que tiene una estructura similar. Se han dividido las respuestas alérgicas en cuatro categorías generales basándose en el mecanismo de afectación inmunitaria.

TIPO I: REACCI REACCIONES ONES ANA ANAFILÁCTICAS FILÁCTICAS FILÁCTICAS:: ➔ La anafilaxis es mediada por anticuerpos IgE. ➔ El principal blanco de este tipo de reacción es el tubo digestivo, de la piel, el sistema respiratorio y la vasculatura (choque anafiláctico). ➔ Las respuestas suelen presentarse rápido.

TIPO II: REAC REACCIONES CIONES CIT CITOLÍTICAS: OLÍTICAS: ➔ Son mediadas por anticuerpos IgG e IgM. ➔ Los principales tejidos diana son las células del sistema circulatorio. ➔ Las reacciones inmunitarias a fármacos suelen desaparecer al cabo de varios meses después de retirar la sustancia nociva.

TIPO III: REACIONES DE ARTH ARTHUS: US: ➔ Son mediadas sobre todo por IgG. ➔ El mecanismo consiste en la generación de complejos antígeno-anticuerpo que después fijan complemento. ➔ Los complejos se depositan en el endotelio vascular, donde se produce una respuesta inflamatoria destructiva, llamada enfermedad del suero.

TIPO IV: REACC REACCIONES IONES DE HIP HIPERSENSIBILIDAD ERSENSIBILIDAD TARDÍA: ➔ Son mediadas por linfocitos T sensibilizados y macrófagos.

➔ Cuando las células sensibilizadas entran en contacto con antígeno, se genera una reacción inflamatoria por la producción de linfocinas y la afluencia subsiguiente de neutrófilos y macrófagos.<...