Farmacologia da Coagulação Sanguínea PDF

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Resumo sobre farmacologia da Coagulação Sanguínea....

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TERAPÊUTICA II Farmacologia da Coagulação Sanguínea – 22.05.2018 – CESMAC – Medicina Prof. Marcos Leal – por Igor Buarque _______________________________________________________________________

FARMACOLOGIA DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 



Coagulação, anticoagulação, fibrogênese e fibrinólise interagem em complexo sistema para exercer hemostasia e manter o fluxo sanguíneo; Desequilíbrio das funções pode gerar redução da capacidade de estancar sangramentos ou estados protrombóticos.

1.

USOS CLÍNICOS  

Sangramento por: Uso de anticoagulantes orais (warfarina); Deficiência de vitamina K (Doença celíaca, esteatorreia, obstrução biliar); 2. Doença hemorrágica do recém-nascido.

REAÇÕES ADVERSAS 

Hipersensibilidade (K3, EV)

2.

AGENTES HEMOSTÁTICOS    

VITAMINA K K1 - fitonadiona - lipossolúvel Kanakion®, Mephiton®; K2 - menaquinona - produzida por microorganismos; K3 - menadiona - compostos sintéticos hidrossolúveis.

MECANISMO DE AÇÃO  

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Estimula produção hepática dos fatores de coagulação VII, IX, X, II (Protombina) Vitamina K epoxirredutase promove a carboxilação do glutamato em ycaboxiglutamato tornando as proteínas biologicamente competentes. A vitamina K epoxirredutase é inibida por anticoagulantes orais e vice-versa. Um antagoniza o outro. Ajuda a fixar cálcio nos ossos.

FARMACOCINÉTICA    

Administração: VO, EV, IM ou SC; Absorção: intestino delgado. Precisa de sais biliares e de lipase pancreática; Distribuição: ligado à albumina; Biotransformação: hepática e excreção principalmente fecal.

FATORES DE COAGULAÇÃO Administração IV do fator deficiente extraído do sangue humano ou recombinante:   

F VIII; F IX; FvW.

Pode ocorrer formação de anticorpos.   

FATOR VII A - Fator VII ativado - rFVIIa Ação - se liga ao fator tecidual (FT) e aos fosfolipídios da membrana; Meia vida: 2,7 h; Administração a cada 2 a 3 h.

USOS CLÍNICOS        

Deficiência de fator VIII - hemofilia tipo A e fator IX - hemofilia tipo B Pacientes hemofílicos; Pacientes com doença de von Willebrand. Hemofílicos A e B com inibidores (anticorpos); Deficiências de outros fatores de coagulação; Hemorragias perioperatórias de difícil controle; Distúrbios plaquetários; Pacientes que receberam anticoagulantes orais.

CONTRAINDICAÇÕES   

Alergia; Eventos tromboembólicos Maior risco em pacientes: 1. Com coagulação intravascular; 2. Doença aterosclerótica avançada; 3. Trauma por esmagamento; 4. Sepse; 5. Em uso de complexo protombínico ativado. (Observada relação com a dose administrada).

3.

EFEITOS ADVERSOS    

Náusea, vômito, diarréia; Trombose e tromboembolia; Teratogenicidade (ácido aminocapróico); Lesão renal - Aprotinina.

Epsilon-

CONTRA-INDICAÇÕES  

Doenças tromboembólicas; Gestação.

 Anticoncepcionais aumentam a capacidade de coagulação sanguínea:

AGENTES ANTIFIBRINOLÍTICOS   

Inibidores da fibrinólise; Fibrinólise: ação degradante da plasmina sobre a fibrina. Plasminogênio converte-se em plasmina por meio do ativador de plasminogênio tecidual (tPA). A plasmina age no endotélio vascular, promovendo a fibrinólise.

AGENTES FARMACOLÓGICOS   

Ácido tranexâmico (transamin) - inibe a ativação do plasminogênio (conversão de plasminogênio em plasmina); Ácido Epsilon-aminocapróico (Ipsylon®, Eaca balsâmico®) - similar, menor potência; Aprotinina (Beriplast P®) - inibe a plasmina e o tPA (ativador de plasminogênio tecidual).

FARMACOCINÉTICA   

V.O. e V.E.; Absorção - TGI -> rápida; Excreção: renal.

INDICAÇÕES    

Estados hemorrágicos; Extração dentária; Hemorragias TGI; Hemofilia.

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Aumentam a síntese de fator II, VII, X, XII; Diminui a síntese de Antitrombina III.

4. AGENTES ANTITROMBÓTICOS  3 TIPOS:   

Antiagregantes plaquetário; Anticoagulantes; Trombolíticos ou fibrinolíticos.

 A ativação da cascata de coagulação é o mecanismo principal da patogênese da TVP, sendo a ativação plaquetária menos importante neste caso. USOS CLÍNICOS    

Prevenção ou tratamento de trombose e tromboembolia; Síndrome coronariana aguda (SCA): angina instável ou infarto agudo do miocárdio; Durante e após angioplastia coronariana ou colocação de stent; Pacientes com câncer intravascular disseminada.

4.1. ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS    

AAS (Aspirina®); Clopidogrel (Plavix®); Ticlopidina (Ticlid®); Dipiridamol (Persantin®).



MECANISMO DE AÇÃO 

atividades enzimáticas. Algumas das prostaglandinas aumentam as concentrações de AMPc, estimulando a atividade da adenilatociclase, como, a PGI2 em plaquetas; Outras são inibidoras do AMPc, como o TxA2 em plaquetas. Contudo, em certos tecidos o AMPc pode inibir a biossíntese de PG. Assim, pode haver algum tipo de servosistema mútuo entre PG e AMPc.

Inibem a agregação plaquetária;

 AAS  

Diminui a produção de TXA2 por inibição da COX1 (mais seletivo para COX1 em doses baixas). Em doses aumentadas inibe a produção de PGI (prostaciclina) - produtor de mucosa gástrica, inibe COX2, e aumenta os efeitos tóxicos;

 PAPEL DAS TROMBOXANAS (TXA2)  

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

TXA2 - Auxilia na agregação plaquetária. Reduz adenilato ciclase, logo diminui AMPc (intracelular); As prostaglandinas ligam-se a receptores prostanóides que estão localizados na membrana celular, acoplados à proteína G. A ligação a proteína G resultará na estimulação de sistemas efetores responsáveis pela liberação de segundo mensageiros em diversos tecidos. Entretanto, nem todos receptores estão localizados apenas na membrana celular, mas sim alguns estão localizados na membrana nuclear; Há dois sistemas efetores que atuam via a liberação de segundos mensageiros, sendo um o adenilato ciclase, sintetizando o AMP cíclico (AMPc), e o sistema efetor da fosfolipase C, que forma o diacilglicerol e 1,4,5 trifosfato de inositol; Efeitos estimulantes das prostaglandinas sobre a musculatura lisa estão associados a alterações no movimento de cálcio produzido por despolarização de membrana celular; Alterações no metabolismo celular do cálcio também podem estar envolvidas em outras ações de prostaglandina, secundárias a alterações em várias

 Ticlopidina e clopidogrel  

Bloqueiam o receptor plaquetário de ADP (P2Y); Clopidogrel é um pro-fármaco ativado no CYP450;

 Dipiridamol     

Fosfodiesterase - diminui AMPc; Inibe a fosfodiesterase (aumenta a concentração de AMPc nas plaquetas diminui a agregação plaquetária); Tem ação vasodilatadora (aumento de AMPc nos casos e estimula a biossíntese e a liberação de PGI pelo endotélio); ATP convertido em AMPc pela adenilato ciclase; Dipiridamol estimula adenilato ciclase e inibe Fosfodiesterase (que degrada AMPc).

INDICAÇÕES   

MECANISMO DE AÇÃO ANTICOAGULANTES ORAIS

Insuficiência coronariana (angina); Infarto do miocárdio; Enfermidades tromboembólicas.

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EFEITOS ADVERSOS       

Hemorragia; Hipersensibilidade; Distúrbios TGI; Cefaléia; Vertigem; Erupção cutânea; Em doses excessivas: periférica e hipotensão.

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USOS CLÍNICOS vasodilatação

Estados hemorrágicos; Suspender a medicação 1 semana antes procedimento cirúrgico.

 

ANTICOAGULANTES  Inibidores de fatores vitamina dependentes – anticoagulantes orais

K

Varfarina (Marevan®); Femprocumona (Marcoumar®).

 Inibidores de fator Xa - indiretos   

Heparina - de baixo peso molecular inibe apenas o Xa; HBPM; Fondaparinux.

 Inibidores de fator Xa – diretos  

Rivaroxabana; Apixabana.

Heparina.

 Heparina não fracionada (HNF) 

Dabigatrana.

Glicosaminoglicano presente nos mastócitos. Extraído da mucosa intestinal suína ou pulmão bovino.

MECANISMO DA AÇÃO 

Fixa-se a Antitrombina III e produz uma modificação alostérica expondo o sitio ativo que inibe os fatores de coagulação.

FARMACOCINÉTICA  

 Inibidores de trombina indiretos 

Sangramento; Na gravidez: causam defeitos congênitos e abortos; Necrose cutânea; Menos frequente: alopecia, urticária, dermatite, febre, náuseas, diarréias e anorexia.

HEPARINA

 Inibidores de trombina indiretos 

Prevenir a progressao ou recidiva da trombose e tromboembolia; Prevenção de eventos tromboembólicos em pacientes com próteses valvulares e vasculares.

TOXICIDADE  

4.2.

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CONTRA INDICAÇÕES  

Antagonismo de vitamina K; Inibição do fígado, de enzimas (vitamina K epoxirredutase) que levam a formação de fatores de coagulação (II, VII - meia vida mais curta, IX e X); Seu efeito leva até 3 dias para instalar-se completamente pois depende do consumo de fatores de coagulação já formados.

 

IV: efeito praticamente imediato; SC: variação na biodisponibilidade e início retardado em 1-2h (Uso para controle a longo prazo em pacientes que não podem usar anticoagulantes orais.); Não atravessa a placenta; Meia vida varia com a dose;

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Rápido metabolismo - macrófagos e sistema retículo endotelial; Excreção urinária principalmente de metabólitos.

 Heparina de baixo peso molecular (HBPM) – Fragmentos isolados quimicamente da heparina padrão MECANISMO DE AÇÃO 

Fixa-se a Antitrombina III e produz uma modificação alostérica aumentando a inibição do fator Xa;

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AGENTES FARMACOLÓGICOS   

AGENTES FARMACOLÓGICOS   

Enoxaparina (Clexane®); Nadroparina (Fraxiparina®); Dalteparina (Fragmin® ).

FARMACOCINÉTICA     

Perfil farmacocinético mais previsível; Subcutâneo - são absorvidas mais uniformemente; Metabolismo com menor velocidade em relação a heparina padrão; Meia vida mais longa; Excreção renal.

EFEITOS FARMACOLÓGICOS  

Em altas doses inibe a agregação plaquetária prolongando o tempo de sangramento; Induz a liberação da lipoproteína lipase na circulação (em doses abaixo da necessária para ações anticoagulantes).

 SULFATO DE PROTAMINA 

Antídoto para intoxicação por heparina.

 VITAMINA K 

Antídoto para anticoagulantes orais.

4.3. TROMBOLÍTICOS / FIBRINOLÍTICOS SISTEMA FIBRINOLÍTICO FISIOLÓGICO

A plasmina pode degradar várias proteínas plasmáticas, como o fibrinogênio, fatores de coagulação V, VIII, XII e fator de von Willebrand.

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Estreptoquinase (Solustrep®): enzima bacteriana (filtrado de culturas de estreptococos β – hemolíticos do grupo C); Uroquinase – Enzima proteolítica isolada de urina humana ou cultura de tecido renal; Alteplase (Ativador tecidual de plasminogênio recombinante / rt – PA): (Actilyse®) – Proteína humana produzida pela técnica de DNA recombinante em células de melanoma humano; Tenecteplase (Metalyse®) – Semelhante ao alteplase.

MECANISMO DE AÇÃO   

Remoção do coágulo; Ativam a conversão do plasminogênio em plasmina, que possui ação fibrinolítica, e lisa a fibrina; Os fármacos Alteplase e Tenecteplase se ligam a fibrina.

FARMACOCINÉTICA  

Administração: E.V. Efeito: Imediato

USOS TERAPÊUTICOS    

Dissolução rápida de trombos; Tratamento de trombose e tromboembolismo; Limpeza de cânula arteriovenosa e cateter intravenoso; Tratamento de IAM.

REAÇÕES ADVERSAS   

Hemorragias; Reações alérgicas anticorpos); Febre.

(formação

CONTRA-INDICAÇÕES  

Hemorragia; AVC – nos últimos 2 meses;

de



Gravidez....