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Aula de fisiologia....

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FISIOLOGIA RENAL II – aula 3: -Do Potássio, Cálcio, Magnésio e Fósforo -Do volume sanguíneo -Dos líquidos corporais Reabsorção e Secreção Tubular Renal o

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Após ser formado o filtrado glomerular, o mesmo segue para o túbulo contornado proximal, alça de Henle, túbulo contornado distal, túbulo coletor e ducto coletor e então é excretado como urina; Ao longo deste caminho substâncias são ativa e seletivamente absorvidas e outras secretadas, resultando na composição final da urina; Para algumas substâncias a reabsorção é fundamental e para outras é muito importante a secreção tubular das mesmas para manter A filtração glomerular e a reabsorção tubular são quantitativamente muito maiores que a excreção urinária de muitas substâncias; Assim, pequenas alterações na FG ou na reabsorção tubular tem potencial de causar grande variação na excreção urinária; A FG é pouco seletiva: praticamente todos os solutos, exceto proteínas plasmáticas e substâncias à elas ligadas são filtradas; A reabsorção tubular é muito seletiva, sendo que determinadas substâncias ( glicose, aa) são praticamente totalmente reabsorvidas pelos túbulos renais; Íons sódio, cloro, bicarbonato tem reabsorção variável dependendo das necessidades do organismo e algumas substâncias não são reabsorvidas; A reabsorção tubular apresenta mecanismos ativos e passivos, pelos mesmos mecanismos de transporte através de outras membranas celulares; Para a reabsorção, determinada substância necessita passar pela membrana epitelial tubular até o líquido intersticial renal e depois atravessar a membrana dos capilares peritubulares para atingir a circulação sanguínea; A água e os solutos podem ser transportados através das membranas celulares ou através dos espaços juncionais ( junção entre as células); Do líquido intersticial, a água e os solutos atravessam os capilares peritubulares até o sangue por ultrafiltração ( envolve forças hidrostáticas e coloidosmóticas); O comportamento do capilar peritubular é semelhante à extremidade venosa dos capilares no geral: nesta porção há força efetiva de reabsorção de líquido e solutos do interstício para o sangue;

O transporte ativo o o

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Move um soluto contra um gradiente eletroqu ímico e tem gasto energ ético; Quando o transporte é acoplado diretamente à fonte de energia (hidr ólise do ATP) é dito transporte ativo prim ário: Bomba s ódio -pot ássio ATPase que est á na maior parte do t úbulo renal; O transporte que não est á acoplado à fonte de energia diretamente, sendo fornecido por gradiente iônico é o transporte ativo secund ário: reabsor ção de glicose; água é sempre reabsorvida de modo passivo (osmose); Os solutos podem ser transportados através das células epiteliais ou pelos espaços entre as junções intercelulares, que são os pontos de união entre as células epiteliais; o Os espaços intercelulares ficam atrás das junções intercelulares; o Assim, o transporte ativo pode ser transcelular(através do epitélio celular) ou paracelular ( pelos espaços intercelulares); o O Sódio se move por ambas as vias, mas principalmente de modo transcelular; o A água é transportada por ambas as vias, sendo que quando se move pela via paracelular, íons como o K,Mg e Cl são reabsorvidos junto com o líquido; o O transporte ativo primário envolve a hidrólise de ATP e pode mover solutos contra um gradiente; o A hidrólise do ATP é feito pela ATPase da membrana epitelial; Os transportadores ativos renais primários são: 1- Sódio-Potássio ATPase; 2- Hidrogênio-ATPase; 3- Hidrogênio-Potássio ATPase; 4- Cálcio ATPase; * O exemplo típico de transporte ativo primário é o do sódio na membrana tubular renal do túbulo contornado proximal; 12mEq/L 140mEq/L • A reabsorção de sódio ocorre na maior parte no túbulo proximal; • A borda luminal, com dobras de membrana (em escova), aumenta a área de superfície para a reabsorção do sódio em 20X;

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• Há também proteínas transportadoras de sódio que se ligam ao sódio na superfície luminal da célula epitelial tubular e o liberam dentro da célula: difusão facilitada; • Estas proteínas fazem transporte ativo secundário também de outras substâncias: Aumenta a superfície glicose e amino-ácidos; As três etapas da reabsorção do sódio para o sangue: 1- Difusão do sódio da membrana luminal para dentro da célula “a favor” de gradiente eletroquímico gerado pela bomba Na-K ATPase; 2- Transporte ativo do sódio pela membrana basal/basolateral para o líquido intersticial, “contra” gradiente eletroquímico através da bomba Na-K ATPase; 3- Sódio, água e outras substâncias dissolvidas são reabsorvidas do líquido intersticial para dentro dos capilares peritubulares por ultrafiltração ( processo passivo secundário a gradientes de pressão hidrostática e oncótica); Transporte ativo secundário: duas ou mais substâncias interagem com uma proteína de membrana ( molécula transportadora) e são ambas transportadas através da membrana; O exemplo típico é a reabsorção de glicose e aminoácidos, que ocorre em conjunto com o sódio: o sódio e a glicose e/ou o sódio e aminoácido se ligam a uma proteína transportadora na borda em escova e são transportadas juntas aproveitando o gradiente eletroquímico do sódio; Este co-transporte é muito eficiente, tanto que glicose e aminoácidos são quase totalmente reabsorvidos; Da célula tubular para o interstício, glicose e aminoácidos saem pela membrana basolateral por difusão facilitada por proteínas transportadoras específicas; Cotransportadores de sódio e glicose: SGLT2 e SGLT1 ficam localizadas na borda em escova das células tubulares renais: colocam a glicose para dentro da célula contra um gradiente; Transportadores de glicose: GLUT2 e GLUT1, ficam na porção basolateral das células tubulares e levam a glicose da célula epitelial para o interstício; O transporte de glicose não usa diretamente ATP, mas depende do gradiente eletroquímico de sódio gerado pela Na-K ATPase da membrana basolateral tubular, por isso é transporte ativo ( contra um gradiente de glicose) secundário: consome energia indiretamente; Um transporte é dito ativo quando pelo menos uma das etapas envolve transporte ativo ( contra um gradiente e com gasto de energia) primário ou secundário;

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A secreção tubular ativa secundária é transporte ativo que envolve contratransporte de uma substância (com os íons sódio); No contratransporte, a energia liberada do movimento de uma das substâncias(sódio) permite o movimento da segunda substância na direção oposta; O exemplo de contratransporte é o do Hidrogênio, mostrado na figura acima, que é acoplado à reabsorção de sódio (a entrada de sódio está acoplada à saída de hidrogênio por contratransporte), mediada por uma proteína específica: trocador de sódio-hidrogênio; Pinocitose: é um processo de endocitose que permite a reabsorção de moléculas grandes (proteínas no geral) no túbulo proximal; Neste processo a proteína adere ao bordo luminal da célula epitelial tubular e ocorre invaginação desta membrana e liberação para o interior da célula como uma vesícula contendo a proteína; No interior da célula ocorre a digestão da proteína e os aminoácidos resultantes são reabsorvidos pela membrana basolateral para o líquido intersticial; A pinocitose requer energia, sendo portanto um transporte ativo; Transporte máximo de substâncias: é o limite decorrente da saturação dos sistemas específicos de transporte de determinadas substâncias reabsorvidas ou secretadas ativamente; É quando a carga tubular ( quantidade de soluto que chega ao túbulo) excede a capacidade das proteínas carreadoras e enzimas em reabsorver aquele soluto específico; O sistema de transporte de glicose é um exemplo típico que tem limite máximo (transporte máximo): habitualmente quase toda a glicose é reabsorvida no túbulo proximal. No entanto, quando a carga de glicose é alta, ocorre perda urinária de glicose (glicosúria); O transporte máximo médio de glicose é de 375mg/min e a carga habitual de glicose tubular ( não diabéticos) é de 125 mg/min; Então, quando temos uma glicemia muito elevada, teremos um FG com elevado teor de glicose que pode ultrapassar a capacidade de reabsorção tubular;

• A capacidade máxima de transporte global pelos rins para a glicose é de 375mg/min. É quando todos os néfrons atingiram sua capacidade máxima de reabsorção; • A razão para valores de 200mg/100ml(2mg/ml) de glicemia já aparecer glicosúria é porque nem todos os néfrons apresentam a mesma capacidade de reabsorção de glicose; * Substâncias que são secretadas ativamente também podem ter transporte máximo, como no caso da creatinina e ácido paramino-hipoúrico;

Algumas substâncias reabsorvidas de modo passivo não apresentam transporte máximo, pois o nível de transporte depende de outros fatores: a) gradiente eletroquímico para difusão da substância pela membrana; b) Permeabilidade da membrana à substância; c) Tempo que o líquido em que a substância está dissolvida permanece nos túbulos; # Este transporte é denominado transporte gradiente-tempo; A reabsorção de sódio nos túbulos proximais também obedece ao mecanismo gradiente-tempo, pois a bomba Na-K ATPase basolateral tem capacidade bem maior do que a intensidade real de reabsorção no túbulo proximal. Há um gradiente entre o lúmen e a célula epitelial e quando o fluxo de FG reduz a velocidade, ocorre maior reabsorção de sódio; Além disso, há um vazamento de volta do sódio do interstício para a luz tubular pelas junções epiteliais; Nas porções distais do nefron, as uniões interepiteliasis tem junções oclusivas bem mais aderentes e transportam bem menos sódio: aqui o transporte pode ser limitado pelo transporte máximo como outras substâncias; A aldosterona aumenta o transporte máximo de sódio; o

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A reabsorção da água o o o

Porções dos túbulos renais, especialmente o proximal são muito permeáveis à água; A água se move rapidamente por gradiente osmótico do lúmem tubular para o interstício; Esta reabsorção é tão rápida que o gradiente de solutos é pequeno através da membrana tubular;

O principal fluxo da água é pelas junções oclusivas entre as células e também através das células; o O túbulo proximal tem alta permeabilidade a água e relativa permeabilidade a vários íons(Na,Cl,K,Mg,Ca); o Arrasto de solvente: é o arrasto de alguns pequenos solutos, feito pelo movimento osmótico da água através das junções oclusivas; o Nas porções distais do néfron (a partir da alça de Henle) há uma redução na permeabilidade da água pela junções oclusivas e há grande redução da área de superfície da membrana; Neste locais (distais do néfron) o aumento da permeabilidade para a água é feito por ação do hormônio antidiurético (ADH); Assim: o 1- túbulo proximal sempre muito permeável à água; o 2- ramo ascendente da alça de Henle sempre muito pouco permeável( quase não há absorção de água); o 3- túbulos distais, túbulos coletores e ductos coletores tem a permeabilidade para a água dependente da presença do ADH; o

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Reabsorção de cloreto e uréia por difusão passiva • A reabsorção passiva de cloreto se dá pelo gradiente elétrico e gradiente de concentração luminal do cloreto pela reabsorção da água; Há também o cotransporte de Cl e Na através da membrana luminal; • A uréia é reabsorvida em torno de 50%. No ducto coletor medular, o transporte passivo da uréia é facilitado por transportadores de uréia específicos;

A secreção de substâncias pelo túbulo proximal: o

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Ocorre importante secreção de ácidos e bases orgânicas ( sais biliares, oxalato, uratos e catecolaminas), que aliada a FG desses elementos e a sua não reabsorção permitem rápida eliminação dos mesmos; No túbulo proximal há ainda a secreção de fármacos e toxinas; O ácido paramino-hipúrico (PAH) é eliminado muito rapidamente: 90% do PAH do plasma que passa pelos rins;

Alça de Henle – solutos e água o A alça de Henle é composta de 3 segmentos: o 1- segmento descendente fino; o 2- Segmento ascendente fino o 3- segmento ascendente espesso; o Os segmentos finos tem membranas epiteliais finas, sem borda em escova, poucas mitocôndrias e muito baixa atividade metabólica; o A porção descendente fina é muito permeável à água e moderadamente permeável a vários solutos: sua função é permitir a difusão simples das substâncias pelas suas paredes; o A alça de Henle é responsável pela reabsorção de 20% da água do FG; o A porção ascendente ( fina e espessa) é praticamente impermeável à água; o O segmento espesso (ascendente) tem células espessas com alta atividade metabólica e reabsorvem ativamente sódio, cloro e potássio ( 25% da carga filtrada é aqui reabsorvida); o A movimentação do sódio na parte espessa da alça é mediada por cotransportador de 1-sódio,2-cloreto,1- potássio: essa proteína usa a energia potencial da difusão do sódio, para fazer o cotransporte do K contra gradiente de concentração ( do lúmem para o interior da célula epitelial); o Esta reabsorção ativa de solutos neste segmento é mediada pela bomba Sódio-Potássio ATPase (a semelhança do túbulo proximal); o Outros íons (Ca, Mg, HCO3) são também reabsorvidos no segmento espesso da alça de Henle; o Neste segmento ocorre também: 1- O contratransporte se sódio e hidrogênio (reabsorção de sódio e secreção de hidrogênio); 2- Reabsorção paracelular importante de outros cátions(Mg,Ca,Na e K) em decorrência da carga elétrica luminal aqui ser ligeiramente positiva em relação ao interstício; 2.1- Esta ligeira positividade se deve ao fato de embora o cotransportador mover quantidades iguais de cátions e ânios, ocorre retrovasamento discreto de K da célula para o lúmen, gerando carga positiva de 8mV no lúmen tubular; 2.2- Esta carga + faz com que cátions como Ca e Mg se difundam do lúmen para o interstício através do espaço paracelular; o

O segmento espesso ascendente da al ça é “imperme ável ” à água, então, como ocorre reabsor ção ativa de solutos, o líquido tubular se torna

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muito dilu ído neste segmento, à medida que flui em dire ção ao t úbulo distal; O Componente espesso ascendente da al ça de Henle é o local de a ção dos “diur éticos de al ç a ” atrav és da inibi ção do cotransportador de 1 - s ódio,2 -cloreto,1 -pot ássio;

Túbulo Contornado Distal o o

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Se inicia após o segmento espesso ascendente da alça de Henle; A primeira porção do túbulo distal forma a mácula densa: células especializadas agrupadas e que fazem parte do aparelho justaglomerular, importante no feedback tubuloglomerular (FSR e FG); A 2ª porção é bastante convoluta e tem características semelhantes ao segmento espesso ascendente da alça de Henle: a) faz reabsorção ativa e intensa de vários íons, mas é impermeável à água e à uréia; b) por isso é chamado de segmento diluidor; Cerca de 5% do NaCl filtrado é reabsorvido na porção inicial do túbulo distal: o a) o cotransportador Sódio-Cloro leva o NaCl do lúmen para dentro da célula; o b) e a bomba Sódio-Potássio ATPase transporta o Sódio da célula tubular para o interstício pela membrana basolateral; o c) o cloreto se difunde de dentro da célula para o líquido intersticial pelos canais de cloreto na membrana basolateral; o Os diuréticos tiazídicos, agem neste segmento tubular inibindo o cotransportador de Sódio- Cloreto;

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Porção final do túbulo distal e túbulo coletor: estas duas porções trem características funcionais similares e são compostos por dois tipos de células: 1- células principais e 2-células intercaladas; Nesta porção age o ADH, tornando os segmentos permeáveis a água (reabsorção de água); As células principais reabsorvem sódio e água e secretam potássio para o lúmen: esta atividade depende da bomba de Na-K ATPase da membrana basolateral de cada célula; - A secreção de potássio ocorre em duas etapas: 1- O K vem do interstício para dentro da célula pela Na-K ATPase e 2- sai da célula para o lúmen por gradiente (K célula > K tubular); As células intercaladas tipo A reabsorvem potássio e secretam hidrogênio; As células principais na porção final do túbulo distal são o local de ação dos diuréticos poupadores de potássio: 1- a espironolactona/eplerenona antagonizam o receptor mineralocorticóide e competem com a aldosterona pelos receptores nas células principais inibindo o efeito da aldosterona sobre a reabsorção de sódio e secreção de potássio; 2- a amilorida/triantereno são bloqueadores dos canais de sódio com efeito direto inibidor da entrada de sódio pelos canais de sódio na borda luminal. 2.1- menos sódio entra na célula e menos sódio é disponível para a troca através da bomba Na-K ATPase, reduzindo a entrada de K do interstício para a célula tubular e desta para o lúmen;

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As células intercaladas tipo A e tipo B representam 30-40% das células dos túbulos e ductos coletores e tem papel no equilíbrio ácido básico, secreção e reabsorção de H, HCO3 e K;

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As células tipo A secretam hidrogênio através de transportador H-K ATPase: - a geração de H nestas células se dá pela ação da Anidrase Carbônica;

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o As células tipo A são importantes na secreção de H e reabsorção de HCO3 nos quadros de acidose; A secreção ativa de H pode ser feita contra grandes gradientes ( 1.000:1); As células intercaladas tipo B tem papel oposto ao das células tipo A: secretam bicarbonato e reabsorvem hidrogênio nos quadros de alcalose; Comparando com as células tipo A, as do tipo B tem o transportador de H e HCO3 em lados opostos da célula;

Ducto coletor medular:

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são responsáveis por reabsorver menos de 10% de água e sódio filtrados e são o local final do processamento da urina; Seu epitélio é cubóide, de bordo liso e com poucas mitocôndrias; seu papel está na regulagem do débito urinário de água e solutos, sendo sua permeabilidade à água controlada pelo ADH: concentra ou dilui a urina; É permeável à uréia, através de transportadores especiais na membrana luminal e basolateral: esta uréia aumenta a osmolaridade medular e contribui para concentrar a urina Também é capaz de secretar hidrogênio contra grande gradiente de concentração ( age no equilíbrio ácido- básico);

Regulação da Reabsorção Tubular o

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Equilíbrio glomerulotubular: capacidade intrínseca dos túbulos aumentarem a reabsorção em resposta ao aumento da carga de solutos no FG; A intensidade de absorção tubular aumenta à medida que a carga filtrada aumenta, embora a proporção se mantenha a mesma ( cerca de 65% do FG, no túbulo proximal); A alça de Henle também participa do equilíbrio glomerulotubular, embora em bem menor amplitude; O equilíbrio glomerulotubular ocorre mesmo sem efeito hormonal (demonstrado em rins e até segmentos tubulares proximais isolados); O equilíbrio glomerulotubular evita a sobrecarga de líquidos e solutos nos segmentos distais do néfron quando a FG aumenta: atua como uma 2ª linha de defesa para evitar grandes mudanças de débito urinário quando a FG aumenta; A 1ª linha de defesa é o feedback tubuloglomerular, que regula o FSR e a FG; Forças Hidrostáticas e Oncóticas dos Capilares Peritubulares e do Líquido Intersticial Reanal No trajeto do filtrado glomerular, 99% da água e a maioria dos solutos são reabsorvidos dos túbulos para o interstício renal e daí para os capilares peritubulares; A taxa de reabsorção normal dos capilares peritubulares é de 124 ml/min; As forças que favorecem ou se opõe a reabsorção tubular são: o 1- Pressão hidrostática capilar peritubular; o 2- Pressão hidrostática intersticial; o 3- Pressão oncótica plasma capilar peritubular; o 4- Pressão oncótica intersticial;

Regulação das Forças Físicas o o o o

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