Fisiopatología del metabolismo de la vitamina D. Raquitismo tipo I PDF

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Fisiopatología del metabolismo de la vitamina D. Raquitismo tipo I...

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Fisiopatología del metabolismo de la vitamina D. Raquitismo tipo I. Etiología, clínica y tratamiento FISIOPATOLOGÍA DEL METABOLISMO DE LA VITAMINA D 1.- Introducción De vitamina a prohormona: La vitamina D es una compleja prohormona con innumerables acciones en múltiples sistemas fisiológicos, lo cual explica la diversidad de las patologías que se asocian con su deficiencia. Recientemente se ha encontrado que la vitamina D tiene funciones en muchos otros órganos, adicionales a los tradicionalmente conocidos (hueso, riñón, intestino y paratiroides), ya que al convertirse en su forma activa, que es la 1,25-dihidroxivitamina D3, actúa por efecto endocrino, autocrino y paracrino. Por ello, es considerada actualmente como una prohormona. Por lo tanto, la falta de vitamina D no solo se relaciona con el raquitismo y la osteomalacia, sino también con la diabetes y las enfermedades CV, entre otras. Acción no solo relacionada con metabolismo fosfocálcico, hueso, riñón, intestino y paratiroides.  Diferentes efectos a distintos niveles: - Secreción y efecto de la insulina. - Función endotelial. La disfunción endotelial produce problemas de coagulación y enfermedades CV. Es el primer paso para la aterosclerosis. Se ha visto que las personas que no tienen receptores para la vitamina D en el endotelio presentan aterosclerosis. - Regulación del sistema renina-angiotensinaaldosterona. La acción sobre el eje R-A-A es importante porque si regulamos este eje regulamos la tensión arterial. Esto unido a la regulación de la función endotelial y la aterosclerosis, permite regular la aparición de enfermedades CV.

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Control del ciclo celular y apoptosis. Se piensa que puede prevenir tumores, pero está en estudio, aunque hay datos que demuestran que esto es cierto. Autotolerancia inmunológica. Va a tener un efecto protector en las enfermedades autoinmunes. Control de la respuesta ante infecciones. Los niños desnutridos con déficit de vitamina D tienen más infecciones que los niños bien nutridos. Alta incidencia de déficit y va en aumento. Por vía digestiva solamente se adquiere un 10-20% de la vitamina D que necesitamos, mientras que el resto se adquiere por la piel mediante la activación de una pro-vitamina. Actualmente, el temor a padecer cáncer de piel hace que se utilicen protectores solares que impiden que la luz ultravioleta active esa prohormona en la piel para dar lugar a la vitamina D.

2.- El receptor de calcitriol El receptor de vitamina D (VDR) o NR III (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily I, group I, member I”) es un miembro de la familia de receptores nucleares de los factores de transcripción. Tras su unión con su ligando, la vitamina D, el receptor de calcitriol forma un heterodímero con el receptor X retinoide y se une al elemento de respuesta a hormonas (HRE) en el ADN, dando lugar a la expresión o transrepresión de determinados genes. En humanos, el receptor de calcitriol es codificado por el gen vdr. En los últimos años, se ha puesto de manifiesto la existencia de receptores VDr en tejidos relacionados con el sistema inmunológico y neuroendocrino. Efectos de los ligando al VDr no relacionados con el metabolismo del calcio: -

Efectos anti-proliferativos, inductores de la diferenciación e inmunomoduladores. De hecho, ya existe un fármaco antagonista del receptor VDR que se utiliza para el tratamiento de la psoriasis (tacalcitol) y se han sugerido aplicaciones de ligandos a estos receptores para el tratamiento de procesos inflamatorios (artritis reumatoide, artritis psoriática), dermatológicos (psoriasis,

fotoenvejecimiento), osteoporosis, cáncer de mama o de próstata y desordenes autoinmunologicos. Órganos y tejidos donde se expresa el receptor (VDR) de la 1,25-dihidroxivitamina (D3): -

Sistema endocrino: paratiroides, células C tiroideas, células β pancreáticas, glándulas suprarrenales e hipófisis. Sistema cardiovascular: células del músculo liso arterial, cardiomiocitos y células endoteliales. Sistema musculoesquelético: osteoblastos, condrocitos y músculo estriado esquelético. Sistema gastrointestinal y hepático: esófago, estómago, intestino y hepatocitos. Sistema renal: células tubulares, aparato yuxtaglomerular y podocitos. Sistema reproductor: ovarios, placenta, útero, testículos y epididímo. Sistema inmune: médula ósea, timo, linfocitos T y B. Sistema respiratorio: células alveolares pulmonares. Piel: queratinocitos y folículos pilosos. Sistema nervioso central: neuronas. Otros: retina, tejido adiposo, mama, células tumorales, parótidas y fibroblastos.

Por tanto, volvemos a insistir en que la vitamina D no solo participa en el metabolismo del hueso, sino que interviene en muchos procesos que son fundamentales para el funcionamiento del organismo.

3.- Fuentes de vitamina D 

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Vitamina D2 (ergocalciferol), que se obtiene a través de la dieta (fuente externa). El queso, la mantequilla, la margarina, la leche fortificada, el pescado y los cereales fortificados son fuentes de vitamina D. Vitamina D3 (colecalciferol), que se obtiene de: La dieta: aceite de hígado de bacalao y pescado graso. La producción endógena: la luz del sol, específicamente los rayos ultravioleta B en el rango de 290-315 nm, convierten el 7dehidrocolesterol en pre-vitamina D3.

La siguiente tabla muestra los alimentos que contienen vitamina D y la cantidad de vitamina D que contiene cada uno de ellos (Diapo)

4.- Distribución mundial del déficit de vitamina D La producción de vitamina D en la piel se relaciona con la latitud. Mientras más alta es la latitud, más oblicuamente se recibe la radiación solar y menos vitamina D se sintetiza en la piel. En las zonas ecuatorianas hay una menor incidencia de raquitismo en relación en lo que ocurre en otros países, porque estas zonas reciben los rayos del sol de forma más directa y se sintetiza más vitamina D. Ya decíamos en el tema de lactancia materna que las mujeres que tienen menos horas de radiación solar, tienen una menor cantidad de vitamina D en la leche.

5.- Metabolismo vitamina D3 La vitamina D es una prohormona, cuya configuración molecular es similar a la de los esteroideos clásicos, ya que posee una estructura básica del anillo ciclopentanoperhidrofenantreno. Sin embargo, para ejercer sus funciones debe convertirse en su forma activa, la 1,25dihidroxivitamina D3. Síntesis y metabolismo de la vitamina D3: Durante la exposición a la luz ultravioleta B (UVB), el 7dehidrocolesterol que se encuentra en la piel es convertido a previtamina D3 y este a su vez, es inmediatamente convertido a vitamina D3 por un proceso dependiente de calor. La vitamina D3 es luego transportada al hígado unida a la proteína de unión a la vitamina D (DBP), donde es convertida a 25hidroxivitamina D3, el metabolito que circula en mayor cantidad, por acción de la 25-hidroxilasa. A continuación ocurre la etapa final de activación, la 1 αhidroxilación, que da lugar a la 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol), que es la forma hormonal activa de la vitamina D. Esta etapa tiene lugar principalmente en el riñón, pero no exclusivamente. El catabolismo se lleva a cabo por una enzima, la 24-hidroxilasa, la cual cataliza una serie de etapas de oxidación que tienen como resultado la escisión de una cadena lateral.

Síntesis y metabolismo de la vitamina D en la regulación del metabolismo del calcio, el fósforo y el hueso: La vitamina D, ya sea ingerida en los alimentos o producida en la piel, es almacenada en el tejido adiposo (si no hay deficiencia) o llevada en la circulación unida a la proteína de unión de la vitamina D hasta el hígado, donde es convertida a 25-hidroxivitamina D3. Esta es la forma que circula en mayor cantidad y la que es usada para determinarse el status de vitamina D. Esta forma de vitamina D es biológicamente inactiva y debe ser convertida en los riñones a 1,25-dihidroxivitamina D3, la forma activa. El fósforo, el calcio, el factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF-23) y otros factores pueden aumentar o disminuir la producción renal de 1,25-dihidroxivitamina D3. Por otra parte, las glándulas paratiroides cuando detectan una hipocalcemia, activan la 1 α-hidroxilasa para producir 1,25-dihidroxivitamina D3. La 1,25-dihiroxivitamina D3 puede disminuir su propia síntesis por retroalimentación negativa y disminuir la síntesis y secreción de PTH por parte de las glándulas paratiroides, para evitar que se produzca una hipercalcemia. La 1,25-dihidroxivitamina D3, aumenta la expresión de la enzima 24-hidroxilada para catabolizar la 1,25dihidroxivitamina D3, a ácido calcitroico, una forma inactiva, que es excretada en la bilis. En el intestino, la 1,25-dihidroxivitamina D3 aumenta la absorción de calcio a nivel del intestino delgado al interactuar con el complejo receptor (receptor X del ácido retinoico (VDR-RXR), para aumentar la expresión del canal de calcio epitelial (TRPV6) y calbidina, una proteína de unión al calcio (CaBP). En el hueso, la 1,25-dihidroxivitamina D3 es reconocida por los receptores en los osteoblastos, aumentando la expresión de la citoquina RANKL, la cual al unirse a su receptor RANK en los preosteoclastos, induce la maduración de estos a osteoclastos. Los osteoclastos maduros remueven el calcio y el fósforo de los huesos, haciendo que estos pasen a la circulación y aumentando la calcemia. Por su parte, la ingesta adecuada de calcio y fósforo promueve la mineralización del esqueleto Principales mecanismos involucrados en las acciones genómicas y no genómicas de la 1,25-dihidroxivitamina D3: Este esquema muestra como la 1,25-dihidroxivitamina D3 puede interactuar con el receptor VDR localizado en el núcleo para generar

respuestas genómicas a través de la regulación de la transcripción génica, o puede también unirse a los VDR asociados a caveolas (invaginaciones en la membrana ricas en lípidos) de la membrana plasmática para generar respuestas no genómicas, mediadas a través de segundos mensajeros que inducen respuestas rápidas o a través de la apertura de canales de calcio o cloro dependientes de voltaje. Estas acciones no genómicas pueden ser tan rápidas que se desencadenan en segundos, como en el caso de la apertura de canales iónicos, o en 10 a 60 min, como en el caso de la formación de segundos mensajeros. En contraste, las acciones genómicas pueden tardar entre horas a días para manifestarse completamente debido al proceso que implica la regulación de la transcripción.

6.- Vitamina D y diabetes Mecanismo de acción de la vitamina D activa en la protección contra la diabetes: La 1,25-dihidroxivitamina D3 juega un papel importante en la homeostasis de la glucosa a través de diferentes mecanismos: mejora la función de la célula β y estimula la producción de insulina. A su vez, optimiza la sensibilidad a la insulina en las células blanco (hígado, músculo esquelético y tejido adiposo). Adicionalmente, la 1,25-dihidroxivitamina D3 protege a las células β del daño del ataque inmune, por su acción directa sobre los linfocitos B, y también por su acción indirecta sobre otras células del sistema inmune tales como macrófagos, células dendríticas y linfocitos. Además, los macrófagos, células dendríticas, linfocitos T y linfocitos B pueden sintetizar 1,25-dihidroxivitamina D3, lo cual a su vez contribuye con la regulación de las respuestas inmunes locales. Esta gráfica corresponde a un trabajo realizado en el año 2006, donde se ve que la incidencia de diabetes mellitus, tanto tipo I como tipo II, es muy baja en los países del área ecuatoriana; países donde justamente la incidencia de rayos solares es más perpendicular y hay una mayor activación de la provitamina D. Por el contrario, en los países nórdicos la incidencia de diabetes mellitus es mucho mayor. 7.- Vitamina D y síndrome metabólico 

Existe asociación entre el déficit de vitamina D y el síndrome metabólico. Una revisión sistemática de 8 estudios transversales mostró que la prevalencia del síndrome

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metabólico disminuía un 50% (OR 0’49) para aquellos con alta concentración de vitamina D. Se relacionó con el déficit de vitamina D con estados hipertensivos, ya comentamos anteriormente la acción de la vitamina D a nivel del endotelio y del sistema reninaangiotensina-aldosterona. Déficit de vitamina D se asocia a dislipemia aterogénica, aumento de triglicéridos y HDL. Asociación inversa con hiperglucemia en ayuno, resistencia a insulina y disfunción de células beta. En un estudio aleatorizado controlado por placebo con intervención de productos lácteos fortificados con vitamina D se observó una reducción de masa grasa corporal. Controversia en asociación entre niveles adecuados de vitamina D e inhibición de la insulinorresistencia. 8.- Vitamina D y cáncer

Se sabe que las células leucémicas expresan el receptor VDR. Su exposición a 1,25 dihidroxivitamina D disminuye su capacidad proliferativa y favorece la diferenciación a macrófagos normales.  Existen iguales hallazgos en otras células tumorales de colon, próstata, melanoma.  Relación latitud/cáncer: latitudes más bajas tienen una menor incidencia de cáncer, sobre todo de colon y de melanoma.  Existen estudios in vitro que aportan datos sobre estas afirmaciones.  Además de inhibir la proliferación de estas células tumorales, la 1,25 dihidroxivitamina D también tiene un efecto antiangiogénico en el tumor. 

Vitamina D y riesgo CV: en estas gráficas vemos como según la cantidad de vitamina D circulante, hay una disminución importante del cáncer de colon, de mama y de próstata. Estos son datos muy interesantes que demuestran que dependiendo de los niveles de vitamina D en sangre, hay una disminución de incidencia de estos tumores. La 1,25 dihidroxivitamina ejerce un efecto antiproliferativo, prodiferenciación y apoptosis; inhibición de la invasión y metástasis, efecto antiinflamatorio e inhibición de la invasión y metástasis y efecto antiinflamatorio e inhibición de la angiogénesis.

9.- Vitamina y sistema inmune Con esta imagen se pretende esquematizar como actúa la vitamina D sobre el sistema inmune:      

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Regulación de los Toll like receptors (TLR), presentes en las células presentadoras de antígenos. Regulación directa sobre la producción de citoquinas proinflamatorias. Efectos sobre la diferenciación y modulación de la respuesta de monocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos. Mayor incidencia de infecciones en pacientes afectos de raquitismo carencial. Afectación de la inmunidad en la insuficiencia renal crónica (donde no se produce la forma activa de la vitamina D). Promueve el fenotipo tolerogenico por inhibir la diferenciación de células dendríticas e inhibe el rechazo de trasplantes en ratones. Induce la expresión Th2. Inducción de linfocitos T reguladores.

10.- Vitamina D y enfermedades autoinmunes Actualmente hay un aumento de la incidencia de las enfermedades autoinmunes y no se sabe exactamente por qué, pero parece cierto que tener unos niveles adecuados de vitamina D influye positivamente en el curso de algunas enfermedades autoinmunes. 

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Esclerosis múltiple: niveles adecuados de vitamina D se relacionan con un curso más benigno de esta enfermedad, porque aumenta el TGF beta 1 que es un antiinflamatorio en esta enfermedad. Tiroiditis. Niveles bajos de vitamina D se relacionan con la presencia de anticuerpos antitiroideos importante papel en la patogénesis. Artritis reumatoide: efecto inmunosupresor beneficioso. Disminuye la respuesta de las células T a través de la inhibición de su proliferación y producción de citoquinas. Enfermedad inflamatoria intestinal: dosis efectiva sin hipercalcemia. Análogos de vitamina D. Podrían relacionarse por la acción de inmunomodulación de la vitamina D. Lupus eritematoso: faltan estudios, pero algunos datos parecen apuntar a los efectos positivos de la vitamina D sobre esta enfermedad. Factores de riesgo.

En un estudio prospectivo, de casos y controles entre más de 7 millones de personal militar de EEUU, se vio que el riesgo de esclerosis múltiple disminuyó significativamente (OR 0,59) con cada 50 nmol/l de aumento de los niveles plasmáticos de vitamina D.

11.- Vitamina D y riesgo cardiovascular     

Reduce la inflamación asociada con la aterosclerosis. Controla metaloproteínas relacionadas con la calcificación de la pared vascular. Mejora la función endotelial. Atenúa la hipertrofia de los cardiomiocitos. Reduce la expresión del gen de la renina, que hace que la hipertensión arterial se produzca con menos frecuencia en personas con niveles adecuados de vitamina D.

Con todo esto, vemos que la vitamina D no solamente interviene en la mineralización del hueso y en el metabolismo del fósforo y el calcio, sino que también tiene funciones muy importantes a otros niveles. Por tanto, actualmente está demostrado que la vitamina D no es simplemente una vitamina, sino que es una prohormona, que cuando se activa es una hormona con acción autocrina, paracrina y endocrina. 12.- Déficit de vitamina D 12.1.- Causas de deficiencia de vitamina D Las causas fundamentales del déficit de vitamina D son: 

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Reducción de la síntesis de vitamina D3 en la piel: - Uso de pantallas solares. - Uso de vestimentas que cubren completamente la piel: frecuente en los países islamistas. - Pigmentación de la piel: en la raza negra suele ser más frecuente el déficit. - Edad: con la edad disminuye el 7-dehidrocolesterol. - Estación del año, latitud y hora del día. Disminución de la biodisponibilidad: - Malabsorción: reducción de la absorción de grasa por fibrosis quística, enfermedad celiaca, enfermedad de Whipple, etc. - Obesidad: la vitamina D se deposita en el tejido adiposo. Cuando hay una gran cantidad de tejido adiposo, la

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vitamina D queda secuestrada en la grasa corporal, de manera que es poco activa y no puede metabolizarse. En niños obesos la cantidad de vitamina D circulante (25hidroxivitamina D3) es menor. Incremento del catabolismo: - Fármacos: Ácido valproico, glucocorticoides, antirretrovirales. Producen una degradación importante de la 25-hidroxivitamina D3, con lo cual no puede llegar a convertirse en la forma activa. Es importante conocerlo porque cuando demos estos fármacos, tendremos que suministrar dosis de suplementación de vitamina

12.1.- consecuencias del déficit de vitamina D -

Raquitismo: el raquitismo es una enfermedad metabólica del hueso, NO es sinónimo de desnutrición o delgadez. Algunas personas dicen que un niño está raquítico cuando está muy delgado, pero no esto no tiene nada que ver. Una persona puede ser muy obesa y tener raquitismo, porque tiene un déficit de vitamina D.

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Mayor riesgo de infecciones. Enfermedades autoinmunes. Diabetes. Síndrome metabólico. Obesidad. Asma. Enfermedades neurológicas. Enfermedades psiquiátricas. Tiene una gran importancia referente a ciertos tipos de cáncer: mama, colon, próstata.

12.3.- Manifestaciones bioquímicas del déficit de vitamina D Al principio, en los primeros estadios de la deficiencia de vitamina D: -

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El calcio y el fósforo bajan. La fosfatasa alcalina y la PTH suben (existe un mecanismo de retroalimentación entre la PTH y la calcemia, como hay hipocalcemia la PTH sube). La 25-hidroxivitamina D3 (forma circulante y que cuantificamos para determinar los niveles de vitamina D del individuo) baja.

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1,25-dihidroxivitamina D3 puede estar al principio normal. Cambios radiográficos: puede aparecer una osteopenia desde el principio.

A medida que la deficiencia de vitamina D se va agravando, la calcemia baja más, el fósforo baja más y la fosfatasa alcalina y la PTH suben. En la deficiencia severa, los cambios raquíticos se van haciendo visibles a nivel clínico. RAQUITISMO 1.- Concepto Enfermedad metabólica ósea que expresa un defecto de mineralización de la matriz orgánica del hueso durante el crecimiento. Es una enfermedad metabólica del ...