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1. Componentes que contribuyen a la inmunovigilancia a. Linfocitos T CD8+: Tras reconocer el antígeno en MHCI y migrar hacia la neoplasia estas células ejercen el principal mecanismo de la protección inmunitaria contra los tumores, ya que generan la destrucción de las células tumorales identificadas, y lo hacen a través de sus moléculas citotóxicas.

b. Linfocitos NK: Similar a los T CD8, los linfocitos NK matan a muchos tipos de células tumorales, especialmente a aquellas que no expresan MHCI, ya que en las neoplasias que sí lo expresan se generan señales inhibitorias para estos linfocitos. Por ello, cuando una neoplasia deja de expresar MHCI se convierte en una célula diana particularmente adecuada para las NK.

2. Componentes que contribuyen al escape a. Células T reguladoras:

La proliferación de estas células ejerce mecanismos inmunodepresores, por ejemplo, mediante la captación de IL-2 suprime la proliferación de linfocitos T y NK, y la activación de linfocitos B favoreciendo el escape del tumor.

b. MHCI: Algunos tumores pueden evadir la inmunovigilancia cuando pierden la expresión de moléculas del MHC de clase I, volviéndose invisibles ante los linfocitos T CD8, ya que evaden su reconocimiento a través de su TCR. Ausencia de MHCI

3. Estrategia de inmunovigilancia

inmunoterapia

que

refuerza

la

INMUNOTERAPIA CELULAR CON LINFOCITOS NK-CAR El uso de células NK modificadas que expresen receptor de antígeno quimérico (CAR) se muestran prometedores como una nueva forma de inmunoterapia celular contra el cáncer, especialmente en tumores hematopoyéticos. Esta estrategia se ve principalmente motivada porque ofrece ventajas con respecto al uso de linfocitos TCAR, un tipo de inmunoterapia que ha demostrado efectividad, pero a su vez muchos efectos adversos en diversos entornos clínicos. Por ello, la terapia con NK-

CAR demuestra ser más segura y ofrece más ventajas con respecto a las T-CAR, entre ellas destacan los siguientes aspectos: 1. Involucra una menor probabilidad de generar el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) y neurotoxicidad. Debido a que las NK-CAR, tal y como las NK (normales) usualmente secretan IFN- ɣ y GM-CSF (citoquinas que reclutan y activan a otras células inmunes como células T, células dendríticas y macrófagos), los TCAR secretan citoquinas como IL-1a, IL-1Ra, IL-2, etc. las cuales están altamente asociadas con SLC y neurotoxicidad severa. 2. Las células NK-CAR conservan su actividad citotóxica y pueden erradicar eficazmente un tumor heterogéneo en el que algunas de sus células no expresan el antígeno dirigido a CAR. Tienen la capacidad de hacerlo mediante cualquiera de sus dos mecanismos de activación: la vía dependiente de CAR y la vía dependiente de receptores de NK. 3. Las NK-CAR pueden considerarse como un producto "listo para usar", eliminando la necesidad de un producto personalizado y específico para el paciente tal como ocurre con las terapias actuales con células T-CAR, lo cual lo beneficiaría económicamente y además reduciría el riesgo de que rechace el injerto. Basándonos en tales ventajas con respecto al tratamiento de T-CAR (de similar mecánica en la inmunoterapia contra el cáncer que refuerzan los mecanismos de inmunovigilancia) consideramos NK-CAR como una estrategia viable y prometedora a futuro que beneficiará al paciente oncológico.

4. Estrategia de inmunoterapia que inhibe el escape INMUNOTERAPIA CON UN mAB PARA CÉLULAS T REGULADORAS Las células Treg intervienen en el proceso de modular la respuesta inmune mediante la supresión de la proliferación de células inmunitarias. Por tal motivo, en un contexto neoplásico la elevada presencia de este linfocito en el microambiente tumoral es el principal mecanismo que impide completar adecuadamente la inmunovigilancia. En consecuencia, las células tumorales completan su evolución hasta lograr escapar de la respuesta inmune. Dentro de este mecanismo de escape se ven involucradas varias moléculas inmunosupresoras que expresan las Treg, entre ellas, la proteína del punto de

control CTLA-4. Esta molécula no permite que otras células T realicen su función y por lo tanto benefician la supervivencia del tumor. De modo que, la inmunoterapia en relación a ello está enfocada en inhibir este factor inmunosupresor mediante anticuerpos monoclonales inhibidores de los puntos de control inmunológico (ICIs), para así fortalecer la vigilancia inmunológica y contrarrestar el mecanismo de escape por parte de las células tumorales. En vista de afrontar esta situación se ha desarrollado el Ipilimumab, un anticuerpo anti-CTLA-4, que es la única terapia que ha podido ser utilizada clínicamente al disminuir las cantidades de Treg en el microambiente tumoral. Sin embargo, existen casos donde presenta efectos adversos que inducen enfermedades inflamatorias. En conclusión, el uso de un anticuerpo monoclonal que reduce considerablemente la cantidad de linfocitos T reguladores en el microambiente tumoral puede contribuir de buena manera en la inhibición del escape de células tumorales; sin embargo, los efectos adversos pueden resultar contraproducentes, así que se necesita una mayor comprensión del desarrollo, mantenimiento y función de las células Treg en el contexto del microambiente tumoral para aumentar en la eficacia de las terapias dirigidas a las Treg y reducir el riesgo de los efectos adversos de dichos tratamientos.

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