Tema 12 - Inmuno PDF

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Microbiología e inmunología...

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12.

Inmunidad adquirida

Se conoce como inmunidad específica o adquirida a la estimulada por la exposición a agentes infecciosos. Aumenta la capacidad de defensa con cada exposición a un microorganismo determinado. La especificidad precisa por responder con más intensidad frente al mismo microorganismo. La potencia de los mecanismos de la respuesta innata y los dirige hacia los focos de infección. Dinámica de la respuesta inmune

Términos Antígeno (Ag): Sustancia proteica que reacciona con los productos de una respuesta inmune específica: BCR/Anticuerpos (Ac) o receptores de células T (TCR). Epítopo o determinante antigénico: Porción de un antígeno reconocida por los productos de la respuesta inmune específica (Ac o TCRs). Inmunógeno: Sustancia que por sí sola induce una respuesta inmune específica. Su naturaleza química puede ser: o Proteínas (Mayoría de inmunógenos): Son las más inmunógenas y cuanto mayor es su tamaño mayor comportamiento inmunógeno. Dentro de una proteína puede haber varios epítopos y cada uno de ellos genera una respuesta inmune específica. o Polisacáridos: Los más complejos, de mayor diversidad y más abundantes. o Ácidos nucleicos (Inmunógenos débiles): El ADN hipometilado y las secuencias CpG. Importancia en procesos autoinmunes y tumorales con alteración del ADN. o Lípidos (No son inmunógenos, pero si haptenos): Moléculas que por su naturaleza química o tamaño no pueden inducir una respuesta inmune por sí sola pero que si lo hacen cuando se unen a una molécula proteica llamada portadora. Características de inmunógenos: o Su capacidad de inducir una respuesta inmune es tanto mayor cuanto más extraño sea al organismo en el cual penetran. Cuanto mayor sea la complejidad de la molécula, mayor será su capacidad de inducir una respuesta inmune.

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o

Las moléculas de peso molecular inferior a 5.000 Da (Daltons) rara vez son inmunogénicas, salvo cuando están unidas a una proteína portadora. En cambio, las moléculas de 100.000 o más Da de peso molecular suelen ser potentes inmunógenos. Las células extrañas al organismo o los microorganismos, como bacterias, hongos, virus y parásitos, tienen gran potencial inmunogénico dada la gran variedad de moléculas que las integran.

Las moléculas cargadas eléctricamente suelen tener mayor poder inmunogénico que las neutras. La mayoría penetran en el organismo por vía aérea o digestiva, accidentalmente pueden hacerlo por heridas o picaduras. Se pueden emplear con fines terapéuticos, vacunas, con diferentes vías de entradas (Intradérmica, subcutánea o intramuscular). Casi todos los antígenos son inmunogénicos, pero los inmunógenos no proteicos no son antígenos. Adyuvantes: Sustancias que inyectadas conjuntamente con un antígeno débil, potencian la actividad inmunogénica del antígeno. o o

Factores que afectan a la inmunogenicidad Contribución del inmunógeno: o Carácter de extraño: Tolerancia vs. Respuesta. o Tamaño: A mayor tamaño, mayor inmunogenicidad. o Composición química: A mayor complejidad, mayor inmunogenicidad. o Forma física: Las partículas desnaturalizadas y particuladas son más inmunógenas que solubles. o Degradabilidad: Cuanto más degradables son más inmunógenas. Contribución del sistema biológico: o Factores genéticos: Especies e individuos respondedores vs. No respondedores. o Edad: Los jóvenes o los viejos crean una menor respuesta. Método de administración: o Dosis. o Ruta de administración: Subcutánea es más inmunógena. o Adyuvantes: Una mayor respuesta inmune. Antígeno completo (Inmunógeno) = Inmunogenicidad + antigenicidad

12.1.

Clasificación

Según su función: o Exógenos: Inducen la respuesta inmune humoral. Bacterias extracelulares. Protozoos extracelulares. Helmintos. Sustancias vegetales. Venenos animales. 94

Alimentos. Endógenos: Respuesta inmune celular. Virus. Bacterias intracelulares. Protozoos intracelulares. Células tumorales. Células trasplantadas. Según necesiten ayuda de linfocitos T o no: o Antígenos T-Independientes (No necesitan ayuda o no proteína): Estimulan directamente a los LB para producir anticuerpos sin requerir de la presencia de los LT helper (Th). Ej.: Lipopolisacáridos, polisacáridos, ácidos nucleicos. o Antígenos T-Dependientes (Necesitan ayuda o proteína): No pueden estimular directamente la producción de anticuerpos sin la ayuda de LTh. Ej.: Proteínas. o

Hapteno: Sustancia incapaz de inducir una respuesta inmune por si sola pero puede reaccionar con los productos de una respuesta inmune específica cuando se administran acoplados covalentemente a una molécula portadora o carrier. Tiene características de antigenicidad pero no de inmunogenicidad.

12.2.

Reacciones de hipersensibilidad

La hipersensibilidad es el estado de reactividad alterada en el cual el organismo reacciona con una respuesta inmunitaria exagerada, inapropiada y dañina contra un antígeno normalmente inocuo. Este tipo de reacción requiere un estado previo de sensibilización al antígeno. Los mecanismos humorales y celulares implicados en esta reacción son los mismos que en la respuesta inmunitaria normal.

12.2.1. Hipersensibilidad I Se conoce como hipersensibilidad inmediata porque se desarrolla en 15-30 minutos después de la segunda exposición a un antígeno externo inocuo. También conocida como "alergia" y a los antígenos que la originan "alérgenos". Es una reacción frente a ciertos antígenos mediada por altos niveles de IgE que desarrollan individuos predispuestos genéticamente o atópicos. Esta inmunoglobulina se produce en las superficies mucosas, por lo que esta reacción se suele desarrollar frente a antígenos que entran, por ingestión, inhalación o inyección parenteral. Mecanismo de la reacción de hipersensibilidad tipo I Se produce tras un segundo contacto con el alérgeno, por la unión de la IgE a los mastocitos sensibilizados. La liberación del contenido de los gránulos celulares del mastocito al exterior da lugar a los efectos biológicos propios de esta hipersensibilidad.

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Consecuencias de la hipersensibilidad de tipo I Localizada: En piel (edema, prurito, dermatitis atópica); vías respiratorias altas (rinitis alérgica o "fiebre del heno") y bronquios (asma); ojos (conjuntivitis y lagrimeo); y tracto gastroentérico (gastroenteritis, diarrea, urticaria). Generalizada e intensa: Anafilaxia o reacción anafiláctica, es la forma más grave de presentación de la hipersensibilidad de tipo I. Diagnóstico Detección de IgE total y específica (ELISA, RIA indirecto) . Test cutáneos por inoculación epicutánea (como el de Prick) o intradérmica. Pruebas de provocación. 12.2.2. Hipersensibilidad II Se conoce como hipersensibilidad por reacciones citotóxicas mediadas por anticuerpos. La reacción se produce en unos minutos o unas pocas horas. Puede afectar a varios tejidos u órganos. Se produce frente a antígenos endógenos unidos a células o ciertos antígenos exógenos que se unen a las membranas celulares. Mecanismo de la reacción Se produce cuando los anticuerpos (IgM o IgG) se unen al antígeno en la superficie de las células, dando lugar a la lisis de las células debido a: La activación del complemento por vía clásica tras la reacción antígeno-anticuerpo, originándose la lisis celular por efecto del MAC. La participación de las células NK que poseen receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas y activan la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) La opsonización y fagocitosis por neutrófilos.

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Consecuencias de la reacción de hipersensibilidad de tipo II Destrucción de glóbulos rojos en las transfusiones de sangre (antígenos de grupo sanguíneo diferentes). Enfermedad hemolítica del recién nacido (incompatibilidad de grupo sanguíneo durante la gestación). Anemia hemolítica y granulocitopenia por reacción frente a ciertos fármacos. Rechazo hiperagudo de trasplantes. Diagnóstico Detección de Ac circulantes frente a Ag unidos a células o tejidos por hemoaglutinación e inmunofluorescencia. 12.2.3. Hipersensibilidad III Hipersensibilidad por complejos inmunes. Mecanismo de la reacción Se produce de 3-10 horas después de la segunda administración de un antígeno soluble en presencia de altos niveles de anticuerpos circulantes. Se debe a la acumulación de complejos inmunes, mediados por IgG e IgM, en los vasos sanguíneos y en los tejidos, que no pueden ser eliminados eficazmente por las células fagocíticas, dando lugar a la activación del complemento por la vía clásica. La liberación de C3a y C5a causa un incremento local en la permeabilidad de los vasos que permite la salida de fluido (edema) y la atracción quimiotáctica de los neutrófilos. Estas células, en el proceso de digestión de los complejos inmunes, liberan enzimas y radicales libres que producen la inflamación y la destrucción tisular característica de estas reacciones. Consecuencias de la hipersensibilidad de tipo III Dependiendo de la ruta de entrada del Ag (intravenosa, subcutánea o respiratoria) y de la cantidad y el lugar donde se depositen los complejos inmunes que se forman, la reacción puede ser: General o sistémica (enfermedad del suero), descubierta por von Pirquet, en 1911, en personas con difteria tratadas con sueros heterólogos, las cuales desarrollaban exantema, fiebre, vasculitis y alteraciones articulares. Localizada (reacción de Arthus, en la piel) observada por Arthus, a principios del siglo XX, al inyectar en inoculaciones sucesivas vía subcutánea suero de caballo en un conejo, provocando edema inflamatorio local, duro y persistente que podía evolucionar a necrosis de la zona.

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Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III constituyen el mecanismo por el que algunos microorganismos patógenos causan enfermedad. También contribuyen a la patogenia de las enfermedades autoinmunes y en las reacciones a ciertos antibióticos.

12.2.4. Hipersensibilidad IV Hipersensibilidad retardada o hipersensibilidad mediada por linfocitos T. Mecanismo de la reacción Es una reacción inflamatoria local específica de tipo celular ante un Ag con el que previamente se ha tenido contacto. Está mediada por linfocitos Th 1 sensibilizados, y en parte por linfocitos Tc, que originan una reacción inflamatoria local tras el segundo encuentro con el antígeno. Estos linfocitos Th1 liberan citoquinas (IL-2, IFNFactor quimiotáctico de macrófagos, TNFpromoviendo una fagocitosis excesiva e incrementando enormemente la concentración de enzimas líticas en la zona, lo que da lugar a daño tisular. Tarda en desarrollarse de 24-72 horas, que es el tiempo necesario para la activación de los linfocitos Th y la secreción de citoquinas. Consecuencias de la reacción de hipersensibilidad de tipo IV Rechazo crónico post trasplante. Procesos epiteliales de respuesta inflamatoria lenta. Hay tres tipos fundamentales: o Reacción a la tuberculina: La tuberculina es un extracto antigénico obtenido de Mycobacterium (PPD o derivado proteínico purificado). Si se inocula intradérmicamente a un animal infectado (es decir ya 98

o

o

sensibilizado y con Th1 de memoria) se origina una reacción cutánea local con induración y eritema, que alcanza su máximo a las 72h. Es la prueba básica de diagnóstico de tuberculosis bovina ya que permite identificar animales infectados. Dermatitis por contacto: Producido por ciertas sustancias químicas (haptenos): Formaldehído, fenol, ciertos colorantes, metales poco pesados (níquel, cromo) aceite de ortiga, etc. Cuando penetran estos haptenos por la piel forman complejos con las proteínas de la piel (neoantígenos) que son internalizados por las células de Langerhans, procesados y presentados a las células Th, sensibilizándolas. Tras un segundo contacto, se desarrolla la reacción de hipersensibilidad retardada que se manifiesta localmente por enrojecimiento, eczema y prurito intenso en la piel. Alcanza su máximo a las 72 h. Se diagnostican mediante pruebas epicutáneas, como la prueba zonal del parche.

Crónica o formación de granulomas: Se produce tras la infección de algunos microorganismos (ej. Micobacterias) que son eliminados con dificultad por los macrófagos. Los macrófagos se acumulan en grandes cantidades, muchos de ellos ingieren las bacterias, pero son incapaces de controlar su multiplicación y mueren, y otros se fusionan formando células gigantes. La lesión en su conjunto formada por esta masa de restos necróticos, microorganismos y células fagocíticas, linfocitos y fibroblastos recibe el nombre de tubérculo o granuloma. Éste puede evolucionar favorablemente si la respuesta inmunitaria es de tipo Th1.

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Resumen Hipersensibilidad Tipo I (Anafiláctica)

Componente inmunológico IgE

Tipo II (Citotóxica)

IgG e IgM

Tipo III (Complejo Inmune)

IgG e IgM

Tipo IV (Tardía)

Lifocitos T (Th1) y citoquinas proinflamatorias seretadas

Mecanismos efectores Mastocitos Basófilos Mediadores solubles producidos por estas células Complemento Fagocitosis ADCC Complemento ADCC Reclutamiento de células inflamatorias Macrófagos activados Inflamación Muerte celular

Antígeno Antígeno soluble Alérgenos

Antígenos tisulares Antígenos celulares de superficie Polisacáridos Bacterianos Proteínas Componentes del veneno de insectos o plantas Metales (Ni) Látex

ADCC: Citotoxicidad de tipo celular dependiente de los anticuerpos.

12.3.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)

Para iniciar una respuesta inmune adquirida, las moléculas antigénicas deben fraccionarse en el interior de las células, y los fragmentos generados deben unirse a los receptores apropiados para la presentación de antígeno. Estos receptores que presentan antígeno se llaman moléculas de histocompatibilidad. Son glucoproteínas Los fragmentos antigénicos pueden iniciar una respuesta solo cuando están unidos a moléculas del CMH, que a su vez sean reconocidas por los receptores de antígeno de los linfocitos T. Este requisito se denomina restricción por el CMH.

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Los genes del MHC o CMH: La región genómica que codifica la mayoría de las moléculas o antígenos de histocompatibilidad, algunos componentes del sistema complemento y proteínas relacionadas. Moléculas del MHC: Glucoproteínas receptoras especializadas presentes en la superficie de las células cuya función es presentar el antígeno procesado a las células sensibles al antígeno. Cada CMH contiene tres clases de loci génicos: Los loci de clase I codifican moléculas del CMH expresadas en la mayoría de las células nucleadas. Pueden clasificarse en altamente polimórficos (loci de clase Ia) y los que muestran muy poco polimorfismo (Clase Ib, Ic o Id). Presentan antígenos peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (Tc). Los loci de clase II, codifican moléculas del CMH polimórficas que se localizan solo en las células presentadoras de antígenos (células dendríticas, macrófagos y linfocitos B), y presentan antígenos peptídicos a linfocitos T helper (Th). Los loci de clase III del CMH codifican proteínas no polimórficas con funciones diversas, asociadas a la inmunidad innata (Complemento, citoquinas).

Cada mamífero posee un CMH que contiene genes de clase I, de clase II y de clase III. Al comparar los CMH de los distintos mamíferos se observa que algunas regiones están muy bien conservadas, mientras que otras son extraordinariamente diversas. De igual forma, la disposición precisa y el número de loci varían entre las especies. Por lo general, los genes de clase II y de clase III son ortólogos (Derivan un único ancestro) y no presentan cambios importantes, excepto en clase II en rumiantes. Los genes de clase I han sufrido muchos cambios por deleción y duplicación, que sus secuencias de aminoácidos difieren ampliamente y es muy difícil comparar los de las diferentes especies. Se dice que son parálogos.

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Vías de procesamiento El tipo I solo se comunicará con un linfocito T citotóxico, y el tipo II solo se comunicará con un linfocito T helper. 1. El antígeno sale del citoplasma, y es colocado en un MHC I que será reconocido por un citotóxico provocando la apoptosis de esta. 2. El antígeno se encuentra en un lisosoma que se convierte en fagolisosoma y se degrada. Esta vesícula se va al RER y se expone al MHC II. Así se expone en la superficie celular y promueve una respuesta celular. 3. La unión del receptor al antígeno es específica, así que esta unión se endocita, se degrada un poco, y se une a una vesícula al MHC II, y esta vesícula se va a superficie y LTh lo detecta y se produce una respuesta humoral (Basada en anticuerpos).

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Rutas de presentación de moléculas MHC I en células dendríticas (DCs) Las células nucleadas cogen los antígenos endógenos y pasan al retículo endoplasmático expresando el MHC I que se une a pequeños antígenos, crean una vesícula que pasa al aparato de Golgi y se lleva a la superficie. Las características más importantes son: Mayoría de células nucleadas (106 moléculas/células). Presentación de antígenos a linfocitos T citotóxicos (LTc). Resultado de toxicidad mediada por LTc (200 MHC-I para activar a un LTc). (Si queréis ampliar página 140 del libro imnuRoj)

Presentación de moléculas MHC II en células dendríticas (DCs) La célula forma el MHC II sale del retículo endoplasmático, pasa por el aparato de Golgi y lo pone en una vesícula. Tanto el antígeno exógeno como el endógeno se incluyen en una vesícula que degradarán los antígenos. Estas vesículas en algún momento se unen al MHC II y a los antígenos. Estas suben a superficie y expresan el MHC II con los antígenos en la superficie. Las características más importantes son: LB, macrófagos, DC. Presentación de antígenos a linfocitos T helper (LTh). Resultado de colaboración mediada por LTh. (Si queréis ampliar página 142 del libro imnuRoj)

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Resumen

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Expresión de las moléculas del MHC

12.4.

Células presentadoras de antígenos (CPAs)

12.4.1. Funciones y variedades según su localización anatómica Tipos de CPAs: Fagocíticas: Macrófagos y células dendríticas (Mecanismos inespecíficos). No fagocíticas: Linfocitos B (Mecanismo de reconocimiento específicos). 105

La función de estas es captar, procesar y presentar los antígenos a los infocitos T en combinación con las moléculas del MHC II. El que mejor hace su trabajo es la dendrítica ya que el linfocito B no dura mucho tiempo su acción y el macrófago es muy agresivo. Un linfocito T virgen va a su órgano secundario y se coloca en el paracortex (Linfonodo) esperando la activación por parte de las células dendríticas (Solo estas pueden activarlas, por su duración y porque no destruyen al antígeno).

12.4.1.1. Células dendríticas Es la célula fundamental en el desarrollo de la inmunidad adquirida por ser la más potente como CPA a los linfocitos T. Derivan directamente de la célula madre de la médula, salen a la sangre y llegan a todos los tejidos reguladas por las quimioquinas y sus receptores. Hay tres subpoblaciones: Mieloides: Provienen de monoblastos y monocitos. Tienen gran capacidad migratoria. Viajan a los ganglios linfáticos una vez capturan un antígeno. Células de Langerhans: Se originan en la etapa embrionaria y migran a la epidermis donde se multiplican. Migran y viajan a los ganglios linfáticos para poner en marcha una respuesta inmune específica. No van al bazo. Plasmoides: Se originan en la médula ósea línea linfoide. Se encuentran por todo el organismo. Participan en las enfermedades autoinmunes. 106

La mayoría de células dendríticas tienen forma de estrella, con prolongaciones, en las que expresan diferentes moléculas para el reconocimiento de todo tipo de inmunógenos. Captura y procesamiento de inmunógenos Las DCs no matan microorganismos, actúan como forman parte de la primera línea de defensa, capturan péptidos generados por los PMNs y por las moléculas microbicidas. Los principales receptores de membrana son: TL...