Intoxicación por Acetaminofén, Etanol y Benzodiacepinas PDF

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Es un modulo de medicina interna que consta de resúmenes muy completos incluyendo guías actualizadas para el manejo de diferentes patologías, incluye imágenes y diagramas para mejorar su comprensión. ...

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Intoxicación por Acetaminofén, Etanol y Benzodiacepinas Dra. Marielena Baquero Salamanca Acetaminofén: el acetaminofén también conocido como paracetamol es un medicamento catalogado como analgésico, antipirético y antiinflamatorio no esteroideo, sin embargo, su mayor efecto es analgésico con un efecto antipirético de moderada acción y sin acción antiinflamatoria simplemente es catalogado dentro del grupo los antiinflamatorios no esteroideos porque dentro de su mecanismo acción (que no es del todo bien descrito) se menciona que inhibe una ciclooxigenasa que es la COX 3, pero no quiere decir que tiene algún efecto antiinflamatorio en algún momento. La importancia de conocer acerca de la intoxicación por acetaminofén está dada porque su relación con la falla hepática en los pacientes que se intoxican con este medicamento es de un porcentaje importante; en USA entre 1998 y el 2007 se reportaron que el 45 por ciento de las fallas hepáticas en los adultos están relacionados por intoxicación por acetaminofén. En Colombia desafortunadamente hay un subregistro y no hay datos o porcentajes claros acerca de esta relación. Hay diferentes presentaciones del acetaminofén (nada más hablando de la marca Dolex) que vemos que desde la parte pediátrica tenemos diferentes presentaciones y hay que tener en cuenta que dependiendo de cada una de las presentaciones que nos muestre pues en el laboratorio, asimismo va a haber una variación en las concentraciones de acetaminofén sobre mililitros, entonces, es importante que si les llega a un niño intoxicado por acetaminofén, se debe tratar de establecer lo más claro posible cuál fue la presentación que ingirió porque es muy diferente el 0+ que el 7+, entonces de ahí que hay que ser muy incisivos en tratar de establecer cuál fue la concentración que ingirió el niño. Para el caso de los adultos pasa lo mismo, tenemos la presentación común de Dolex, sin embargo, hay otras como el Dolex Dura+ que tiene una concentración mayor de acetaminofén son tabletas de 665 mg de liberación prolongada, o el Dolex Forte que viene acetaminofén con cafeína y así diferentes presentaciones entonces siempre que tratar de establecer cuál fue la presentación que ingirió el paciente por qué así puedo establecer cuál fue la dosis total que ingirió o el posible medicamento alternativo que ingirió cuando las presentaciones son combinadas de acetaminofén.

También existe el acetaminofén en presentación IV en el ámbito hospitalario, pero es una presentación que cada vez está más disponible y es una muy buena alternativa para los pacientes que presenten dolor y fiebre. Viene una presentación de 1.000 miligramos sobre 100 mililitros para que ustedes la tengan en cuenta

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Mecanismo de Toxicidad: el mecanismo de toxicidad del acetaminofén está relacionado con su metabolismo; normalmente cuando hay una ingesta de acetaminofén, al momento de llegar al hígado se presentan diferentes rutas metabólicas: o 60% Glucuronidación => Metabolitos inactivos no tóxicos o 30% Sulfatación o 5% sin cambios en orina o 5% CYP (citocromos) 2E1, 3A4, 1ª2 = N-acetil-P-Benzoquinoneimina (NAPQI), este es el metabolito tóxico del acetaminofén. Normalmente cuando ingerimos acetaminofén ese 5% se metaboliza por citocromo si se produce el NAPQI, pero tenemos el sistema de Glutatión que ayuda a hacer que estos metabolitos tóxicos se vuelvan solubles, no tóxicos, y que se excreten sin ningún problema. La consecuencia de cuando hay una ingesta adicional o tóxica de acetaminofén es que estas dos rutas metabólicas se saturan y por lo tanto el porcentaje de metabolismo va a disminuir. El 5% se va a mantener, pero va a aumentar el porcentaje que se va a metabolizar por citocromo, éste siempre va a estar disponible y puede tolerar mayor porcentaje de acetaminofén que quiera metabolizar, por lo tanto, hay mayor producción del metabolito tóxico sumado al hecho que el glutatión se agota y por lo tanto se va a acumular este metabolito que es el que va a generar la toxicidad específicamente hepática. Se saturan las vías metabólicas que normalmente eliminan el acetaminofén en forma de metabolitos no tóxicos y se agota el glutatión, todo esto lleva a la toxicidad relacionado con este tipo de intoxicación. Esta toxicidad lleva a que ese NAPQI haga unión covalente con las células y un daño específicamente sobre las mitocondrias de los hepatocitos.

Recordemos que el acino hepático está conformado por dos tríadas portales y dos venas centrales, esto hace que se divida en los vecinos en tres zonas la 1, la 2 y la 3. La toxicidad por acetaminofén se presenta en mayor medida sobre la zona 3, esto básicamente porque en esta zona es donde se ubican las mayores concentraciones de citocromos y, por lo tanto, es donde se va a producir más NAPQI y se va a depositar y generar el daño, entonces la zona 3 de los acinos hepáticos o la zona centro-lobulillar es la mayormente afectada en la intoxicación por acetaminofén. Se tienen dos contextos:

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Dosis máxima al día (no es tóxica): o Adultos: 4 gramos al día o Niños: 10-15mg/kg/dosis o Personas Mayores de 65 años, desnutridos y alcohólicos: 3 gramos a día (su sistema de glutatión está deprimido o disminuido y tienen menor capacidad de excretar el metabolito tóxico) Dosis tóxica: o Adultos: >150mg/kg o Niños: >200mg/kg (el sistema de metabolización de Glucuronidación y sulfatación del acetaminofén en los niños está más desarrollado en los niños y pueden tolerar concentraciones mayores de este medicamento)

Interacciones farmacológicas: Hay que tener en cuenta que hay ciertas interacciones farmacológicas que me pueden predisponer a que haya mayor riesgo de toxicidad por acetaminofén. Son aquellos medicamentos que alteren el metabolismo o induzcan mejor el metabolismo de los citocromos relacionados con la producción de metabolitos tóxicos de acetaminofén:

Hay que tener en cuenta que si tenemos un paciente que está tomando acetaminofén y le vamos a dar algunos de estos medicamentos hay que vigilar estrictamente que no se sobrepase la dosis normalmente recomendada porque tiene un mayor riesgo de hacer toxicidad por el medicamento así haya tenido un leve incremento de la dosis diaria máxima permitida. Manifestaciones Clínicas: Se divide en 4 fases  

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Fase I (30min-24h): Asintomático o síntomas inespecíficos (anorexia, náuseas, astenia, emesis) => Transaminasas normales Fase II (24-72h): Parte inicial de la lesión hepática. Paciente puede referir dolor en hipocondrio derecho. => Elevación de transaminasas y prolongación de INR (Tiempos de Coagulación) Fase III (72-96h): Falla hepática si no se hace diagnóstico y tratamiento adecuado Fase IV (96h-2 semanas): Resolución de la falla hepática: o Paciente mejora completamente

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Paciente no mejora e indicación de trasplante hepática

Nomograma de Rumack-Matthew: Establece el riesgo de toxicidad hepática de acuerdo a las concentraciones de acetaminofén séricos y del tiempo transcurrido desde la ingesta. ellos hicieron un estudio observacional retrospectivo en 1975 con 64 pacientes adultos que ingerían Acetaminofén, hicieron mediciones de niveles séricos acetaminofén y vieron el tiempo en que les tomaron esos niveles y después vieron qué pasaba con ellos y quienes desarrollaban o no, una falla hepática y con ello desarrollaron este nomograma. Es muy útil, pero desafortunadamente no se puede usar en la mayoría de los casos porque no en todas las instituciones se tienen disponibles de manera rápida concentraciones séricas de acetaminofén (algunas si lo pueden procesar, pero le pueden dar un resultado 24 horas o 48 horas después de la toma de la muestra). De acuerdo a las concentraciones de acetaminofén que tenga el paciente y del tiempo transcurrido desde la ingesta del medicamento podemos establecer cuál es el riesgo que tiene de toxicidad hepática.

Si está por encima de esta línea hablamos que la toxicidad hepática es muy probable

Si está por debajo de esta línea no hay riesgo de toxicidad hepática

Si está entre estas dos líneas hay un 25% de riesgo de toxicidad hepática

Entonces es un nomograma que puede ser útil pero con la salvedad del tiempo de la muestra y que además sólo lo podemos utilizar en adultos; solo aplica en pacientes con ingestiones agudas y en presentaciones de acetaminofén de liberación rápida, como les mencionaba al principio, el Dolex Dura+ es una presentación de liberación prolongada (si nos llegara un paciente intoxicado por este tipo de medicamento, no nos serviría el nomograma), sólo sirve si yo tomo niveles entre las 4 horas y las 24 horas de la de la ingesta del medicamento, luego o antes de ese tiempo no sirve el nomograma. Entonces es una herramienta útil pero bien limitada, que en dado caso que lo pudieran tener ustedes disponible sería muy útil que lo utilizaran. Paraclínicos: 

Control Diario: o ALT, AST y Bilirrubinas o Creatinina (por la posible lesión renal)

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PT, PTT, INR Gases Arteriales (la falla hepática puede producir acidosis metabólica en sus inicios) Glicemia: Pronóstico (Pacientes que empiezan a presentar episodios de hipoglicemia de causa no clara, tienen un mal pronóstico puesto que ya hay un inicio de falla hepática) Hemograma: Establecer una trombocitopenia en el contexto de la falla hepática. Niveles Séricos de acetaminofén, tomar después de 4 horas y antes de las 24 horas paciente intoxicado por acetaminofén un

Tratamiento:     

ABCD Hidratación: Solución salina (SSN) Carbón activado si el paciente llega dentro de la primera hora post-ingesta del medicamento PEG (polietilenglicol): Si hay consumo de tabletas de liberación prolongada (Dosis se mencionan en las primeras clases) Antídoto: N-acetil-cisteína (NAC) o Precursor del glutatión: Provee glutatión al hígado, permite que ese exceso de NAPQI se degrade a metabolitos no tóxicos y pueda ser excretado. o Presentaciones:  Ampollas 300mg (POS)  Jarabe 150mg/5mL  Sobres de 100, 200, 600mg (No POS) o RAM: Rash, asociado con la velocidad de infusión (reacción muy común que debe vigilarse al inicio de la infusión) o Cuando debo ponerlo:  Riesgo alto de falla hepática  Paciente con dosis tóxica de acetaminofén  Alta sospecha de intoxicación o Luego de las 8 horas de una intoxicación por acetaminofén poner N-acetil-cisteína su efectividad disminuye notablemente y luego de 24 horas de haber llegado el paciente intoxicado su efectividad es nula, entonces sí lo tienen disponible pongan en una vez la infusión (recuerden que la peor reacción adversa temida es el rash que simplemente ustedes paran infusión, dan algún antihistamínico y vuelven y las reinician sin ningún problema) y es bien tolerado por los pacientes. o Oral (sobres):  Bolo de 140mg/kg  Continuar a 70mg/kg cada 4 horas por 17 dosis  3 días  Ejercicio:  Paciente de 70 kg, sobres de 600mg o Bolo de 16.3 sobres (140mg/kg x 70kg /600mg)

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Continuar 8.1 sobres cada 4 horas (70mg/kg x 70kg / 600mg) Diluir en agua o en alguna bebida que disminuya el sabor del NAC (sabor y olor a huevo podrido)

Intravenoso:  Bolo de 150mg/kg en DAD5%, pasar en 1h  Luego 50mg/kg en DAD5%, pasar en 4h  Finalizar en 100mg/kg en DAD5%, pasar en 16h  21 horas  Ejercicio:  Paciente de 70 kg, ampollas de 300mg  Bolo 35 ampollas (150mg/kg x 70 kg / 300mg)  Luego 11.6 ampollas (50mg/kg x 70kg / 300mg)  Finaliza 23.3 ampollas (100mg/kg x 70kg / 300mg)

Criterios King´s College Hospital para trasplante hepático: nos hablan de cuando un paciente debe ser trasplantados. Son desarrollados para el contexto de intoxicación con acetaminofén y para falla hepática no relacionada con intoxicación por acetaminofén:

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pH arterial < 7.30

O 3 de los siguientes criterios:  INR >6.5 (Protrombina (PT) > 100s)  Creatinina 3.4 mg/dL  Grado III o IV de encefalopatía hepática

Etanol: Es el mismo trago convencional. Características: 

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Principal droga de abuso o Alcohol o Tabaco/Cigarrillo o Marihuana o Cocaína Causa de morbilidad y mortalidad: o Violencia, accidentes, consecuencias médicas por ingesta aguda o crónica o Abandono familiar, laboral y fracaso académico Bebida estándar: Licor que contiene 14 gramos de etanol o 1 cerveza al 5% o 1 copa de vino al 12% o Cualquier otra bebida que tenga alcohol al 40%:  Aguardiente  Whisky

Comparándolo con los otros tipos de alcoholes tenemos: 

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Metanol o Alcohol Industrial: Es un alcohol bastante tóxico, está relacionad con ceguera. Alcohol isopropílico o Alcohol antiséptico: Tiene un porcentaje muy alto de etanol, por eso los pacientes alcohólicos utilizan este alcohol para hacer el Chamber (Alcohol + endulzante) Etilenglicol: Se usa como antirefrigerante en los carros, también contiene un alto porcentaje de etanol y los pacientes alcohólicos también lo usan para obtener alcohol. Relacionado con Nefropatía aguda.

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OMS: Cantidad de Etanol no riesgoso o Mujeres: no ingerir más de 3 bebidas alcohólicas cada vez que van a beber o 6 bebidas alcohólicas por semana o Hombres: No ingerir más de 4 bebidas alcohólicas cada vez que van a beber u 8 bebidas alcohólicas por semana Grados de embriaguez: o 0: 20-39 mg/dL => Se alcanza con 1 sola cerveza o 1: 40-99 mg/dL o 2: 100-149 mg/dL o 3: Acetaldehído => Aldehído deshidrogenasa => Acetato (Así es como se elimina el alcohol) o La alcohol deshidrogenasa se puede saturar, cuando esto sucede, el metabolismo toma otras rutas como la del Citocromo 2E1, que metaboliza parte del alcohol. Con el consumo crónico de etanol, este citocromo se vuelve inducible por el etanol, lo que autoinduce su metabolismo con este citocromo. Con este estímulo, el NADPH termina convirtiéndose en NADP+.

Otra ruta importante es la del Piruvato a lactato, mediado por la lactato deshidrogenasa. Esta enzima actúa en ambos sentidos, dependiendo de las concentraciones sustrato que tenga (NADPH y NADP):  En el caso en el que el paciente tenga mucha concentración de NADPH+, la lactato deshidrogenasa se va a ir hacia la producción de lactato, produciendo a la vez NADP+. En este caso, se va a producir un exceso de lactato y puede provocar una acidosis metabólica secundaria a este exceso de lactato por su metabolismo. o Anteriormente hablábamos también de la Aldehído Deshidrogenasa, la cual pasa de acetaldehído a acetato. Hubo un tiempo en el que se usaba un medicamento llamado Disulfiram, el cual inhibe al aldehído deshidrogenasa para aumentar las concentraciones de acetaldehído (esta sustancia es la responsable de los síntomas del guayabo). Se administraba en pacientes alcohólicos para aumentar la sintomatología del guayabo y de alguna manera generar una repugnancia al alcohol. Pero se dieron cuenta que además de aumentar la sintomatología, se podían generar arritmias cardiacas. Este medicamento fue sacado del mercado. o Hay medicamentos que pueden provocar Efecto Disulfiram (se debe prohibir su ingesta con etanol):  Cefalosporinas  Metronidazol  Griseofulvina o Capacidad Metabólica varía:  Exposiciones previas  Variabilidad Genética: Por ejemplo, la raza asiática tiene menor capacidad metabólica  Enfermedad hepática: No tolera concentraciones que antes toleraba o Adulto metaboliza 7-10 g por hora, reduciendo las concentraciones de etanol de 16-20mg/dL/hora o Alcohólicos (sin enfermedad hepática): 30-40mg/dL/hora Eliminación: o 10% renal, pulmonar, heces (este es el nivel que utiliza el Bafómetro para realizar la medición de la alcoholemia) o

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Alcoholemia (mg/dL): Se puede establecer a través de un análisis de sangre y en un laboratorio o a través de esta fórmula: o o

Cantidad ingerida ( ml ) x % de alcohol ( mgldL) x Gravedad Específica Volumen dedistribución x Peso (kg ) Ejemplo:  Paciente ingirió 5 cervezas, cada una de aprox 350cc.  % del alcohol 6%  Peso: 70kg 

1750 cc x 6 x 0.8 0.6 x 70 kg

=> 200mg/dL de etanol



o

Este valor no es absoluto, se recomienda mejor el examen de sangre debido al proceso legal que conlleva poner cierto valor en la alcoholemia. Esto sí nos puede ayudar a tratar de establecer la alcoholemia del paciente ya teniendo un valor inicial de alcoholemia y después de haber transcurrido un tiempo (Recordemos que un adulto no alcohólico metaboliza 20mg/dL/hora):  Paciente adulto, son, no alcohólico  Ingreso a la 1:00 AM  Muestra fue tomada a las 4:00 AM  Reporte de etanol fue de 80 mg/dL  ¿Cuál era la alcoholemia del paciente cuando llegó?  140mg/dL

Manifestaciones Clínicas:   

Euforia, pérdida de la inhibición, optimismo, aumento de la sociabilidad (Depresión de los centros de control inhibitorio) Aumento en el tiempo de reacción y disminución en la precisión de la ejecución de pruebas finas Depresión del SNC: Ataxia, nistagmus, disartria escandida, estados emocionales exagerados o sedación

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Epigastralgia, poliuria (inhibe liberación de ADH) Incapacidad para caminar, disminución de la respuesta a estímulos, vértigo, náuseas/emesis Perdida de los reflejos protectores de la vía aérea, hipotensión, bradicardia Inestabilidad hemodinámica y respiratoria, muerte.

Paraclínicos:   

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Glucometría: Normalmente los pacientes no ingieren comida antes de consumir alcohol Hemograma: Anemia macrocítica => Alcohólico crónico Electrolitos: o Hipokalemia, Hipomagnesemia (alcohólicos crónicos) o Hiponatremia: Descartar eventualmente que esta hiponatremia me esté llevando a la alteración del estado de conciencia. Confirma que el estado de conciencia es por la intoxicación de etanol y no por una hiponatremia. ALT, AST, GGT: Más importante la GGT, no como una transaminasa, sino que en pacientes alcohólicos aumenta su concentración. Alcoholemia: para establecer el grado de embriaguez Otras sustancias de acuerdo a historia clínica: Benzodiacepinas, opioides => Depresión respiratoria Descartar tras causas: o Trauma: TAC Cerebral, cuando los hallazgos clínicos no son consistentes con las concentraciones de etanol o Neuroinfección o Hipoxia, hipercapnia

Tratamiento:  

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Soporte básico vital => Asegurar vía aérea Líquidos Endovenosos o SSN o Dextrosa en agua destilada (DAD) SOLO SI HAY HIPOGLICEMIA, si le doy esto a un alcohólico crónico le puedo provocar una encefalopatía de Wernicke Decúbito lateral izquierdo para evitar el riesgo de broncoaspiración No descontaminación, no diuréticos Tiamina y magnesio: Consumidores crónicos o desnutridos Observación periódica (4-6 horas)

Consecuencias del consumo crónico de alcohol:

Holiday Heart: Corazón de fiesta 

Desarrollo de arritmia cardiaca en sujetos sanos después de un episodio de ingesta pesada de alcohol, que mejora al suspender consumo y no deja enfermedad cardiaca residual. o Fisiopatología (no muy clara):  Actividad parasimpática aumentada  Aumento en la liberación de ácidos grasos  Exceso de acetaldehído => Aumento de la actividad simpática o Síntomas:  Palpitaciones, dolor precordial, disnea, sincope  Fibrilación auricular o Tratamiento:  Hidratar  Benzodiacepina para calmarlo  Sedarlo para tranquilizarlo  Esperar que la arritmia reverse por si sola

Benzodiacepinas: Características: 

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GABAérgicos: Sustancias que tienen afinidad por el canal del GABA, pero no tienen la capacidad de hacer que el canal de Cloro se abra y se hiperpolarice la célula, sino que necesita la presencia del GABA en sus dos sitios de unión para que esto ocurra. (No confundir con GABAmimético, las cuales son sustancias que por sí solas pueden unirse a cualquier sitio del canal y lo abren) Se clasifican de acuerdo a su vida media: o Corta o Intermedia o Larga Metabolismo hepático Dependencia física y psicológica tras ingesta crónica (medicamento de control)

Indicaciones terapéuticas:      ...