Metabolismo de la Creatinina y Síntesis de Urea PDF

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Jheileen Velásquez

Metabolismo de la Creatinina y Síntesis de Urea Objetivos: o o o o o o

Describir aspectos generales de la creatina la creatinina y su función dentro del cuerpo. Describir la ruta de biosíntesis de la creatina y la creatinina. Describir la importancia clínica de la creatina y la creatinina para diagnóstico clínico. Reconocer la ruta de biosíntesis de la Urea. Describir el transporte de compuestos nitrogenados para ser excretados en forma de urea. Describir algunas patologías asociadas a alteraciones en el balance de compuestos nitrogenados.

Creatinina: ♥ La creatinina es uno de los productos finales del metabolismo muscular. Si se observa en la sangre, significa que fue utilizada como transportador de energía en las células musculares. ♥ Se produce a partir de la creatina por la pérdida de una molécula de agua. o La creatina tiene que ser recambiada constantemente porque está diseñada únicamente para transportar fosfatos altamente energéticos. Difunde muy rápido y se hidroliza también rápidamente. o A nivel sanguíneo, la creatina no se metaboliza. Necesita entrar al músculo para que esto ocurra. ♥ Sirve para determinar la función renal (filtración glomerular) de las personas. o La creatinina se filtra en un 99,5% a nivel del glomérulo y su intercambio a nivel tubular es casi nulo (por las fuerzas de Starling y porque la presencia de los transportadores de creatinina a nivel tubular es muy pobre). Es decir, toda la cantidad de creatinina que es filtrada no es reabsorbida, sino que sale por la orina. o Es una molécula bastante inactiva. o Es de origen endógeno, por lo que no hay riesgo de reacción alérgica. Lo cual si ocurre con la inulina, que es un compuesto exógeno. o Debe tomarse en cuenta que los niveles de creatinina dependerán de la persona. Principalmente de su edad, peso y masa muscular. ♥ Su eliminación en la orina no está afectada por la diuresis porque es altamente soluble en agua y en el plasma. ♥ Eliminación diaria “casi” no depende de la dieta alimenticia, sino más bien de la masa muscular. o Personas con masa muscular más alta requieren mayor componente energético en su metabolismo muscular, por lo que van a producir más creatinina. o Entre más activa sea la persona, mayor cantidad de creatinina va a producir. ♥ La creatinina hace parte del balance de nitrógenos que vienen del catabolismo de las proteínas. En la imagen, se observa un balance energético de los compuestos nitrogenados. Nosotros tenemos tanto aminoácidos exógenos (a través de la dieta) como endógenos (producidos por los procesos anabólicos del cuerpo). Así mismo, estos elementos van a ser catabolizados y utilizados para producir sus desechos (como la creatinina, urea y ácido úrico). Nota: La mayor parte de compuestos nitrogenados se excretan en forma de urea.

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Fosfocreatina ♥ Participa de un intercambio energético que se caracteriza por su alta potencia y poca duración. ♥ Toma mucha importancia en exigencias súbitas de energía, sobre todo en cortos períodos de tiempo.

Síntesis de la Creatina ♥ La parte endógena de la creatina es sintetizada en los riñones y en el hígado. ♥ El proceso comienza en el riñón. A partir de la glicina y la arginina, se produce el guanidinoacetato, que carga grupos aminos en él. ♥ El guanidinoacetato se carga del riñón a la sangre y va por la circulación. ♥ Entra en el hígado y se metila. El donador de metilos es la metionina (SAME). ♥ Como resultado, se forma la creatina y adenosil homocisteína. ♥ Se produce ornitina, que es uno de los aminoácidos relevantes en el ciclo de la urea. Es la prueba de que el riñón sintetiza urea, pero en cantidades muy bajas. ♥ La creatina luego es enviada al músculo. Allí, por acción de la creatinquinasa, se fosforila y se convierte en fosfato de creatina (forma activa de la creatina). ♥ Con ello, ya está lista para participar del transportador de energía.

Formación de la Creatinina ♥ Se da por una reacción que ocurre espontáneamente en presencia de agua (citosol). ♥ De la fosfocreatina, aproximadamente el 2,6% se convierte en creatinina. Mientras que sólo el 1,1% de la creatina reacciona hacia creatinina. Esto quiere decir que es más fácil que la forma activada se convierta en creatinina debido a que el fosfato desestabiliza la molécula. Con ello, aumentan las posibilidades de que se deseche en forma de creatinina una molécula que ya haya sido utilizada en vez de una molécula recién sintetizada. ♥ La formación de creatinina es altamente dependiente del pH y de la temperatura. Al aumentar la temperatura o disminuir el pH, se produce más creatinina. Ya que esto implica un aumento metabólico en el músculo (mucha contracción muscular). ♥ El pH altera porque también es una respuesta a la actividad energética. Entre más energía se consume, mayor dióxido de carbono se produce. ♥ La producción de protones en la reacción causa una disminución en el pH. ♥ Músculos altamente activos tienden a tener un pH más bajo que otros músculos. ♥ Si los músculos están más activos, están quemando mayor energía, lo que produce calor. Creatina y Creatinina como Indicador Clínico - En infarto agudo de miocardio: ♥ Se mide la enzima que fosforila la creatina en el miocardio: creatinquinasa mb. ♥ Lo que se mide es la relación entre la creatinquinasa mb con respecto a la total (mm+mb+bb). Se mide con respecto al total porque la actividad de CK depende de la masa muscular de la persona. ♥ Si se mide % de mb y está elevado (+ de 6,5%, según Pedro), se dice que el evento fue cardíaco. En cambio, si este valor está disminuido se dice que el evento fue de músculo estriado esquelético. ♥ Se tiene un valor basal de cada CK debido al recambio constante de proteínas en el músculo.

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♥ Esta medición específica de cada isoenzima se realiza haciendo uso de anticuerpos en el laboratorio. - Tasa de filtración glomerular para detectar falla renal: ♥ Como la creatinina se filtra casi en su totalidad, se podría medir en la orina y en la sangre del paciente durante un período de tiempo. ♥ Se miden sus valores tanto en sangre como en orina. ♥ Sus valores normales en sangre son de 0,9-1,2 mg/dL. ♥ Si se sospecha de alteración en la reabsorción tubular, se miden los niveles únicamente en sangre. - Marcador de rabdomiólisis:

♥ La rabdomiolisis es un daño severo en la célula muscular. Se puede dar por uso de drogas, politraumatismos, temperatura elevada, exceso de ejercicio y deshidratación. ♥ Hace que la mioglobina se libere al flujo sanguíneo, causando daño en el riñón. ♥ La mioglobina es una molécula grande y no está diseñada para ser filtrada a nivel renal. ♥ Cuando hay una descarga excesiva de la misma, induce un daño en la membrana de filtración. Se tapa y pierde su capacidad de filtración. ♥ Por lo tanto, no hay forma de excretar creatinina y se acumula en la sangre. ♥ Cuando se mide la creatinina en sangre, se ve que sus valores están aumentados. Si se mide en la orina estarían disminuidos. � Llega un niño con debilidad muscular y un cuadro de neuropatías. Al medir el índice creatina/creatinina, estaría bajo. Esto porque la creatina posiblemente no está entrando al músculo y, como no se está utilizando, hay más posibilidades de que esta se convierta en creatinina. Ello también podría conllevar a que se acumule nitrógeno en el cuerpo en forma de amonio, llegando al cerebro y causando la neuropatía.

Síntesis de Urea y de Ácido Úrico ♥ Es importante porque contribuye al balance de nitrógeno en el cuerpo (3% del peso). ♥ No tenemos enzimas fijadoras del nitrógeno, por ello el ingreso de nitrógeno por vía aérea no es tanto a pesar de que su cantidad en el aire es mucho mayor que la del oxígeno. Se debe ingerir nitrógeno ya fijado. ♥ Las plantas son las que están diseñadas para fijar el nitrógeno. La ingesta de vegetales y carne animal permiten suplir las necesidades de nitrógeno. ♥ El balance puede ser negativo o positivo, dependiendo de si se está excretando más de lo que se está consumiendo o si se está consumiendo más de lo que se excreta. Ambos balances son patológicos, se deben mantener niveles basales.

Toxicidad del Amonio El ion amonio es tóxico, y la toxicidad que genera viene por dos caminos: 1. Una parte que es netamente energética.

♥ A la hora de ser transportado por el plasma sanguíneo, el amonio debe ser cargado en moléculas que lo inactiven (o sea, que no reaccione). ♥ Para ello se utiliza al α-cetoglutarato, con lo que se crea glutamato. Por lo que este se convierte en una forma de quitarle la toxicidad al amonio. ♥ El problema en el uso de α-cetoglutarato para estabilizar amonio es que se gasta la reserva celular de α-cetoglutarato, que es el punto de regulación alostérica en el ciclo de Krebs. ♥ Si se gasta para estabilizar el amonio, la velocidad con la que se da el ciclo de Krebs va a entrar en detrimento y se va a producir menor cantidad de elementos reductores y ATP. Ello puede llevar a necrosis celular. 2. La otra parte es que, para transportarlo, es necesario producir glutamato.

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♥ El glutamato no sale de la célula (especialmente las neuronas) porque sus funciones son tan específicas dentro de la célula, que no lo va a dejar salir. ♥ Tiene que ser convertido a glutamina para poder salir y ser transportado al hígado, donde va a formar parte del ciclo de la urea. ♥ Si la ingesta de proteínas es muy elevada y/o el metabolismo proteico es muy elevado, se va a producir mucho amonio. Con lo que la velocidad de producción de glutamina puede llegar a superar la velocidad de su excreción. ♥ Ello crea un efecto osmótico y la célula absorbe mayor cantidad de agua, aumentando así de volumen. - Amonio a Nivel Neuronal

♥ Las neuronas producen grandes cantidades de amonio porque tienen un metabolismo proteico altamente acelerado, debido a que no pueden consumir lípidos. ♥ Las neuronas están aisladas por la barrera hematoencefálica, que las protege de toxinas que puedan venir en la circulación, pero no de estar expuestas al amonio. ♥ El amonio puede difundir fácilmente a través de la barrera hematoencefálica. ♥ La estructura neuronal depende muchísimo de las fuerzas osmóticas e hidrostáticas a las que están sometidas. ♥ Como el sistema está aislado, cualquier desequilibrio en los iones internos va a desequilibrar el sistema completo y no hay forma de tomar algo de la circulación para poder estabilizarlo. ♥ La neurona produce el amonio e intenta pasarlo hacia la descarga a través de su sistema de comunicación, que son los astrocitos. ♥ Los astrocitos metabolizan el amonio, crean el glutamato e intentan crear glutamina. ♥ Si la velocidad con la que esto se crea es muy alta, la glutamina se va a acumular a nivel del astrocito. El astrocito tiende a desestabilizar fuerzas osmóticas. ♥ Dentro del astrocito, va a haber un desequilibrio osmótico. Para equilibrarse, va a traer agua de afuera y va a aumentar su volumen, por lo que se recorta su longitud. ♥ Al recortar su longitud, va a perder puntos de contacto con las neuronas y va a perder sinapsis. Los pacientes comienzan a cursar con problemas neurológicos que pueden llegar hasta un coma. Es una enfermedad que se conoce como encefalopatía hepática. Transporte de Amonio ♥ Además del metabolismo proteico, el amonio también proviene de las bacterias intestinales de la microbiota. El metabolismo bacteriano produce amonio y viaja vía portal al hígado. (Por ello, a los pacientes con exceso de urea se les dan laxantes, con el objetivo de disminuir la microbiota) ♥ El hígado es el responsable de sintetizar el 98% de la urea que se produce en el cuerpo. ♥ Los riñones también lo pueden hacer, pero en muy poca cantidad. ♥ Hay 2 caminos para que el amonio de los tejidos llegue al hígado: 1. Glutamina ♥ Desde la perspectiva de todos los tejidos extrahepáticos (menos los músculos), el transporte se da a través de la glutamina. ♥ El glutamato como tal ya tiene un grupo amonio. Cuando se carga con otro para convertirse en glutamina, queda con 2. ♥ En el tejido, la glutamina sintetasa toma ATP y fosforila el glutamato. ♥ Estando el glutamato fosforilado, es capaz de reaccionar con el amonio, cargando su grupo amino y eliminando así su toxicidad. ♥ De esta manera, se forma la glutamina, que viaja por la circulación hasta el hígado. ♥ En el hígado, en la proximidad de la mitocondria, es separada de un grupo amonio por acción de la glutaminasa, por lo que se reconstituye el glutamato. ♥ El glutamato puede tener 2 caminos: ♥ Seguir siendo procesado para liberar el grupo amonio (deshidrogenización). ♥ Reaccionar con el oxaloacetato para producir aspartato, mediante la transaminasa.

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♥ Es posible eliminarle al glutamato el segundo grupo amonio, reconstituyendo así el alfacetoglutarato. 2. Alanina ♥ En el músculo, se da el metabolismo de aminoácidos que producen el ion amonio. ♥ Este ion se carga en el glutamato para poder ser transportado. ♥ El glutamato, por una reacción de transaminación le transfiere el grupo amonio al piruvato, que viene de la glicólisis que hace el músculo cuando metaboliza carbohidratos. ♥ La molécula resultante es alanina y α-cetoglutarato. ♥ La alanina viaja al hígado. ♥ En el hepatocito, la reacción se da en sentido contrario y promueve la formación de glutamato, que entra al ciclo de la úrea, y piruvato. ♥ El piruvato en el hepatocito va a ser utilizado para formar glucosa en el proceso de gluconeogénesis. Para luego devolver la glucosa al músculo. ♥ De esta manera, los compuestos nitrogenados aportan a la producción de energía. ♥ Esto se conoce como el ciclo de la glucosa-alanina. ♥ Se relaciona una ruta de desecho con una ruta energética y no se “desperdicia” nada. ♥ Hay un punto de unión entre la ruta de la síntesis de urea (ruta excretora) y la ruta que lleva al ciclo de Krebs (ruta energética). ♥ Se necesitan 3 moles de ATP por cada mol de urea producida. Es un proceso que se entiende como energéticamente demandante. Por esto, se vincula con el ciclo de Krebs.

Urea: ♥ El ser humano excreta urea principalmente. ♥ Es un desecho que, a nivel glomerular, es utilizado para crear un potencial oncótico en el riñón. Ello con la finalidad de recuperar agua, sodio y cloro (iones más importantes de contenido plasmático e intersticial). Esto ocurre específicamente en el túbulo proximal y la parte descendente de la asa de Henle. ♥ Se filtra en gran cantidad, pero no se excreta toda porque tiene propiedades osmóticas, por lo que los transportadores de urea a nivel tubular (UAT-1 del lado del túbulo y UAT-3 del lado del capilar) se encargan de hacer recuperación de la urea. ♥ La vasopresina es la que se encarga de dar la señal para que se recupere o no la urea.

Ciclo de la Urea ♥ Descubierto en 1932 por Krebs. ♥ Ocurre casi exclusivamente en el hígado y procesa casi todo el amonio.

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♥ Sucede en dos compartimientos: la mitocondria y el citosol. ♥ La primera reacción es la formación de carbamoil fosfato y es catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I, que es mitocondrial (diferente a a la carbamoil fosfato sintetasa II que está en el citosol y se dedica a la síntesis de aminoácidos). ♥ El carbamoil fosfato es el compuesto que mete el primer grupo amonio al ciclo que viene desde el glutamato (son 2). ♥ La enzima requiere de bicarbonato para poder hacer su reacción, por esto la reacción ocurre en la mitocondria ya que el bicarbonato se produce en la cadena respiratoria. Es la fuente de carbono dentro de la reacción. Adicionalmente, requiere 2 moles de ATP. ♥ Por tanto, la carbamoil fosfato sintetasa I es la enzima reguladora de la velocidad del ciclo de la urea. En la segunda reacción, el carbamoil fosfato reacciona con la ornitina y le transfiere el grupo carbamoil. Esta reacción es catalizada por la ornitina transcarbamoilasa y se produce la citrulina. Ocurre porque el carbamoil fosfato no puede atravesar la membrana mitocondrial. La citrulina luego atraviesa la membrana mitocondrial y sale al citosol. A nivel citosólico, la citrulina es activada al escindir dos veces a una molécula de ATP, por lo que se libera pirofosfato. Formándose así el citrulil-AMP intermediario, la cual es una molécula asimétrica muy reactiva. Esta molécula reacciona con el aspartato, que también salió de la mitocondria por una ruta independiente del ciclo de la urea. Esta reacción es catalizada por la arginosuccinato sintetasa y produce arginosuccinato. De esta manera, ocurre la introducción del segundo grupo amonio. Este proviene de la reacción que convierte al glutamato en α-ketoglutarato, dentro de la mitocondria. El arginosuccinato luego se desdobla y produce fumarato y arginina. Esto es catalizado por la arginosuccinasa. El fumarato es el punto de unión del ciclo de la urea con el ciclo de Krebs, de manera que se recupera el potencial de producción de elementos reductores y de ATP. Antes de entrar al ciclo de Krebs, el fumarato tiene que convertirse en malato para entrar a la mitocondria y esto es gracias a la deshidrogenasa fumarasa. Esto es reversible La arginina luego es hidrolizada por la arginasa y se producen urea y ornitina.

♥ ♥ Urea pasa a la sangre hasta los riñones donde es excretada. ♥ La ornitina tiene la capacidad de volver a entrar a la mitocondria y realimenta el ciclo de la urea. Por ello, una forma de alimentar el ciclo de la urea es administrar ornitina al paciente y así favorecer la excreción de azoados (siempre que el sistema renal esté en perfecto estado).

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Regulación del Ciclo de la Urea ♥ La enzima reguladora es la carbamoil fosfato sintetasa I. Se ve estimulada por la necesidad de que el ciclo se acelere o se desacelere. ♥ El proceso está consolidado en el acetilglutamato. Es el producto de la reacción entre el acetil-CoA y el glutamato, por acción de la acetilglutamato sintetasa en la mitocondria o El glutamato actúa como un sensor de la cantidad de amonio que está llegando a la célula, indicando la necesidad de producir urea. Por lo que, a mayor cantidad de glutamato, más necesidad de ejecutar el ciclo de la urea. o Cuando hay existencia de acetilCoA, hay energía disponible para que suceda el ciclo de la urea. ♥ Una vez producido, el acetilglutamato se une a la carbamoylfosfato sintetasa I para que exponga su centro activo. De esta manera, la estimula alostéricamente para que produzca carbamoylfosfato. ♥ Por ende, la velocidad del ciclo de la urea dependerá de la disponibilidad energética y de la necesidad de ejecutarlo. ♥ La concentración de arginina regula la velocidad de la acetilglutamato sintetasa. ♥ El último compuesto antes de que se forme la urea es la arginina. ♥ Si una persona tiene deficiencia de la arginasa, no va a poder excretar la urea. ♥ La acumulación de arginina en el cuerpo causa una producción excesiva de urea. ♥ La arginina entra a la mitocondria como ornitina para poder cerrar el ciclo.

Uremia: Implica la existencia de urea en la sangre. - Agudas: se dividen en prerenal, intrarenal o postrenal. o Prerenal: Aumento en la velocidad del ciclo de la urea. Puede deberse a la dieta o a cambios en la microbiota intestinal. o Intrarenal: Es la más común. Los riñones suelen ser incapacidades de reabsorber componentes, causando desequilibrio osmótico y afectándose la excreción de urea o Postrenal: Puede ser por obstrucción de vías orinarias, esto aumenta la presión hidrostática y se liberan líquidos al intersticio. Además, la secreción no es completa, con lo que se acumula la urea. - Crónicas: son secuelas de enfermedades crónicas, tales como diabetes e hipertensión arterial....