Microbiologia Medica-Murray-capitulo 17 PDF

Preview

Summary

© 2014. Elsevier España, S. Reservados todos los derechos 16517 Agentes antibacterianosEste capítulo proporciona una visión de conjunto de los mecanismos de acción y el espectro de los antibióticos antibacterianos utilizados más ampliamente, así como una descripción de los mecanismos comunes de la r...

Description

17

Agentes antibacterianos

E

ste capítulo proporciona una visión de conjunto de los mecanismos de acción y el espectro de los antibióticos antibacterianos utilizados más ampliamente, así como una descripción de los mecanismos comunes de la resistencia bacteriana. En el cuadro 17-1 se resume la terminología apropiada en relación con el tema tratado, y en la tabla 17-1 y en la figura 17-1, respectivamente, se resumen los mecanismos básicos y los sitios de actividad de los antibióticos. El año 1935 fue importante en relación con la quimioterapia de las infecciones sistémicas bacterianas. Aunque se habían aplicado tópicamente antisépticos para prevenir el crecimiento de microorganismos, los antisépticos existentes eran ineficaces frente a las infecciones sistémicas bacterianas. En 1935, se demostró que el colorante prontosil protegía a los ratones frente a la infección sistémica estreptocócica y que era curativo en pacientes afectos de dichas infecciones. Pronto se observó que el prontosil era desdoblado en el cuerpo y que liberaba sulfonamida de p-aminobenceno (sulfanilamida), que, según se demostró, tenía actividad antibacteriana. El primer fármaco de la familia sulfamidas anunciaba una nueva era en la medicina. A la larga se descubrieron compuestos producidos por microorganismos (antibióticos) que inhibían el crecimiento de otros microorganismos. Por ejemplo, Alexander Fleming fue el primero en reconocer que el hongo Penicillium prevenía la multiplicación de estafilococos. Preparó un concentrado a partir de un cultivo de este hongo y pudo demostrar la acusada actividad antibacteriana y la ausencia de toxicidad del primer antibiótico, la penicilina. La estreptomicina y las tetraciclinas fueron desarrolladas en los años 40 y 50 del pasado siglo, seguidos rápidamente por el desarrollo de aminoglucósidos, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas, quinolonas y otros antimicrobianos. Todos estos agentes antibacterianos aumentaron en gran medida la gama de enfermedades infecciosas que podían prevenirse o tratarse. Aunque el desarrollo de nuevos antibióticos antibacterianos se ha demorado en los últimos años, se han introducido algunas clases nuevas de agentes, entre las que figuran los cetólidos, (p. ej., telitromicina), glicilciclinas (tigeciclina), lipopéptidos (daptomicina), estreptograminas (quinupristina-dalfopristina) y oxazolidinonas (linezolid). Por desgracia, con la introducción de nuevos agentes quimioterápicos las bacterias han demostrado poseer una capacidad sobresaliente para desarrollar resistencia. Así, el tratamiento con antibióticos no será la cura mágica de todas las infecciones, como se predicaba; más bien, es sólo un arma, aunque importante, frente a las enfermedades infecciosas. También es importante reconocer que al ser con frecuencia impredecible la resistencia a los antibióticos, los médicos han de basarse en su experiencia clínica en relación con la selección inicial del tratamiento empírico y luego ir perfeccionando el tratamiento seleccionando antibióticos con demostrada actividad en las pruebas de sensibilidad in vitro. En los capítulos relevantes de este texto se comentan las © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

directrices en relación con el tratamiento de las infecciones causadas por los microorganismos específicos.

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR El mecanismo más común de actividad antibiótica es la interferencia en la síntesis de la pared celular bacteriana. La mayoría de los antibióticos activos sobre la pared se clasifican en antibióticos b-lactámicos (p. ej., penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenems, monobactams, inhibidores de b-lactamasa), así denominados porque comparten una estructura de anillo b-lactámico común. Otros antibióticos que interfieren en la construcción de la pared celular bacteriana son la vancomicina, la daptomicina, la bacitracina y los siguientes agentes antimicobacterianos: isoniazida, etambutol, cicloserina y etionamida.

Antibióticos b-lactámicos El principal componente estructural de la mayoría de las paredes de las células bacterianas es la capa de peptidoglucano. La estructura básica es una cadena de 10 a 65 residuos disacáridos que constan de moléculas en alternancia de N -acetilglucosamina y ácido N -acetilmurámico. A continuación estas cadenas se entrecruzan con puentes peptídicos que crean una malla rígida que recubre la bacteria. La construcción de las cadenas y el entrecruzamiento están catalizados por enzimas específicas (p. ej., transpeptidasas, transglucosilasas, carboxipeptidasas) que son miembros de una gran familia de serina proteasas. Estas enzimas reguladoras reciben también la denominación de proteínas fijadoras de penicilinas (PBP, del inglés penicillin-binding proteins), porque son las dianas de los antibióticos b-lactámicos. Cuando las bacterias en crecimiento quedan expuestas a estos antibióticos, el antibiótico en cuestión se une a PBP específicas de la pared celular bacteriana e inhibe el ensamblaje de las cadenas de peptidoglucano. Esto, a su vez, activa autolisinas que degradan la pared celular, lo que da lugar a la muerte de la célula bacteriana. Así, los antibióticos b-lactámicos actúan como agentes bactericidas. Las bacterias pueden hacerse resistentes a los antibióticos b-lactámicos por tres mecanismos generales: 1) impedir la unión entre los antibióticos y las PBP diana, 2) la modificación de la unión del antibiótico a la PBP y 3) la hidrólisis del antibiótico por enzimas bacterianas, b-lactamasas. El primer mecanismo de resistencia se observa en bacterias gramnegativas (sobre todo especies de Pseudomonas). Las bacterias gramnegativas poseen una membrana externa que está por encima de la capa de peptidoglucano. La penetración de los antibióticos b-lactámicos en el interior de los bacilos gramnegativos requiere el paso a través de unos poros en esta membrana externa. Los cambios en las proteínas (porinas) que forman las paredes de los poros pueden alterar el tamaño 165

166

MICROBIOLOGÍA MÉDICA

CUADRO 17-1

Terminología Espectro antibacteriano: Gama de actividad de un antimicrobiano frente a las bacterias. Un antibacteriano de amplio espectro puede inhibir una variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas, mientras que un antibacteriano de corto espectro es activo frente a una variedad limitada de bacterias. Actividad bacteriostática: Concentración de un antimicrobiano que inhibe el crecimiento de un microorganismo. Se determina in vitro probando una concentración estandarizada de microorganismos frente a una serie de diluciones del antimicrobiano en cuestión. La menor concentración que inhibe el crecimiento del microorganismo recibe la denominación de concentración mínima inhibidora (CMI). Actividad bactericida: Concentración de un antimicrobiano que destruye el microorganismo a prueba. Se determina in vitro exponiendo una concentración estandarizada de microorganismos frente a una serie de diluciones del antimicrobiano en cuestión. La menor concentración que destruye el 99,9% de la población recibe la denominación de concentración mínima bactericida (CMB). Combinaciones de antibióticos: Combinaciones de antibióticos que pueden utilizarse para 1) ampliar el espectro antibacteriano para un tratamiento empírico o para el tratamiento de infecciones polimicrobianas, 2) prevenir la aparición de microorganismos resistentes durante el tratamiento y 3) conseguir un efecto destructor sinérgico. Sinergia antibiótica: Combinaciones de dos antibióticos que poseen una mayor actividad bactericida cuando se emplean juntos en comparación con la actividad de cada antibiótico. Antagonismo antibiótico: Combinación de antibióticos en la que la actividad de un antibiótico interfiere en la actividad del otro (es decir, la suma de la actividad es menor que la actividad del fármaco individual más activo). b-Lactamasa: Enzima que hidroliza el anillo b-lactámico en la clase de antibióticos b-lactámicos, inactivando así el antibiótico. Las enzimas específicas para las penicilinas, cefalosporinas y carbapenems son las penicilinasas, cefalosporinasas y carbapenemasas, respectivamente.

Tabla 17-1 Mecanismos básicos de la acción de los antibióticos Antibiótico Penicilinas Cefalosporina Cefalosporinas Cefamicinas Carbapenems Monobactams

Se une a las PBP y las enzimas responsables de la síntesis del peptidoglucano

b-Lactámico/inhibidor de b-lactamasa

Se une a las b-lactamasas y previene la inactivación enzimática del b-lactámico

Vancomicina

Inhibe el entrecruzamiento de las capas del peptidoglucano Causa la despolarización de la membrana citoplasmática, lo que da lugar a la desestructuración de los gradientes de concentración iónica Inhibe la membrana citoplasmática bacteriana y el movimiento de los precursores del peptidoglucano

Daptomicina

Bacitracina

Polimixinas

Inhiben las membranas bacterianas

Isoniazida Etionamida

Inhibe la síntesis del ácido micólico

Etambutol Cicloserina

Inhibe la síntesis de arabinogalactano Inhibe el entrecruzamiento de las capas del peptidoglucano

Inhibición de la síntesis de proteínas Aminoglucósidos

Producen una liberación prematura de cadenas peptídicas aberrantes a partir del ribosoma 30S

Tetraciclinas

Previenen la elongación polipeptídica en el ribosoma 30S

Glicilciclinas

Se unen al ribosoma 30S y previenen la iniciación de la síntesis de proteínas

Oxazolidinona

Previene la iniciación de la síntesis de proteínas en el ribosoma 50S

Macrólidos Cetólidos Clindamicina Estreptograminas

Previenen la elongación polipeptídica en el ribosoma 50S

Inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos Quinolonas

Se unen a la subunidad a de la ADN girasa

Rifampicina Rifabutina

Previene la transcripción al fijar ARN polimerasa dependiente de ADN

Metronidazol

Desestructura el ADN bacteriano (es compuesto citotóxico)

Antimetabolito Sulfamidas

Dapsona Trimetoprima

del orificio del poro o la carga de estos canales y dar lugar a la exclusión del antibiótico. También puede adquirirse resistencia por modificación de la unión del antibiótico b-lactámico a la PBP. Esta modificación puede estar mediada por 1) una hiperproducción dePBP (fenómeno infrecuente), 2) la adquisición de una nueva PBP (p. ej., resistencia a meticilina en Staphylococcus aureus) o 3) la modificación de una PBP existente por recombinación (p. ej., resistencia a penicilina en Streptococcus pneumoniae) o una mutación puntual (resistencia a penicilina en Enterococcus faecium). Por último, las bacterias pueden producir b-lactamasas que inactivan los antibióticos b-lactámicos. Es interesante señalar que las b-lactamasas pertenecen a la misma familia de serina proteasas que las PBP. Son más de 200 las b-lactamasas

Acción

Desestructuración de la pared celular

Inhiben la dihidropteroato sintasa y desestructuran la síntesis del ácido fólico Inhibe la dihidropteroato sintasa Inhibe la dihidrofolato reductasa y desestructura la síntesis del ácido fólico

ADN, ácido desoxirribonucleico; ARN, ácido ribonucleico; PBP, proteínas fijadoras de penicilina.

diferentes que se han descrito. Algunas son específicas de penicilinas (es decir, penicilinasas), cefalosporinas (es decir, cefalosporinasas) o carbapenems (es decir, carbapenemasas), mientras que otras tienen una amplia gama de actividad, que incluyen algunas que son capaces de inactivar la mayoría de los antibióticos b-lactámicos. Queda fuera del ámbito de este capítulo una discusión exhaustiva de las b-lactamasas; sin embargo, unos breves comentarios resultan pertinentes para comprender las limitaciones de los antibióticos b-lactámicos.

AGENTES ANTIBACTERIANOS

167

Tabla 17-2 Penicilinas

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Figura 17-1 Sitios básicos de la actividad de los antibióticos.

Por medio de un esquema de clasificación, las b-lactamasas han sido separadas en cuatro clases (A a D). Las b-lactamasas de clase A más comunes son SHV-1 y TEM-1, penicilinasas que se encuentran en bacilos gramnegativos comunes (p. ej., Escherichia, Klebsiella), con una mínima actividad frente a cefalosporinas. Por desgracia, sencillas mutaciones puntuales en los genes que codifican estas enzimas han creado b-lactamasas con actividad frente a todas las penicilinas y cefalosporinas. Estas b-lactamasas reciben la denominación de b-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y son particularmente problemáticas, porque la mayoría son codificadas en plásmidos que pueden ser transferidos de un microorganismo a otro. Las b-lactamasas de clase B son metaloenzimas dependientes de zinc que poseen un amplio espectro de actividad frente a todos los antibióticos b-lactámicos, incluidas las cefamicinas y los carbapenems. Las b-lactamasas de clase C son principalmente cefalosporinasas que son codificadas en el cromosoma bacteriano. Por lo general, la expresión de estas enzimas está reprimida, aunque este hecho puede verse alterado por exposición a ciertos antibióticos b-lactámicos «inductores» o por mutaciones en los genes que controlan la expresión de las enzimas. La expresión de esta clase de b-lactamasas es particularmente problemática, porque son activas frente a las cefalosporinas de espectro expandido más potentes. Las b-lactamasas de clase D son penicilinasas que se encuentran principalmente en bacilos gramnegativos.

Penicilinas Las penicilinas (tabla 17-2) son antibióticos muy eficaces con una toxicidad extraordinariamente baja. El compuesto básico es un ácido orgánico con un anillo b-lactámico obtenido a partir del cultivo del hongo Penicillium chrysogenum. Si el hongo crece por un proceso de fermentación, se producen grandes cantidades del ácido 6-aminopenicilánico (el anillo b-lactámico se fusiona con un anillo tiazolidínico). La modificación bioquímica de este intermedio produce antibióticos que poseen una mayor resistencia a los ácidos del estómago, una mayor absorción en el tracto gastrointestinal, resistencia

Antibióticos Penicilinas naturales: bencilpenicilina (penicilina G), fenoximetil penicilina (penicilina V)

Espectro de actividad Activas frente a todos los estreptococos b-hemolíticos y la mayoría de las restantes especies; actividad limitada frente a estafilococos; activas frente a meningococos y la mayoría de los grampositivos anaerobios; escasa actividad frente a bacilos gramnegativos aerobios y anaerobios

Penicilinas resistentes a la penicilinasa: meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina Penicilinas de amplio espectro: aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina); carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina); ureidopenicilinas (piperacilina)

Similares a las penicilinas naturales, excepto una mayor actividad frente a estafilococos

b-Lactámico con inhibidor de b-lactamasa (ampicilina-sulbactam, amoxicilina-clavulanato, ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam)

Actividad similar a los b-lactámicos naturales, más una mejor actividad frente a estafilococos productores de b-lactamasa y bacilos gramnegativos seleccionados; no todas las b-lactamasas son inhibidas; la piperacilina/tazobactam es la combinación más activa

Actividad frente a cocos grampositivos equivalente a la de las penicilinas naturales; activas frente a algunos bacilos gramnegativos: la más activa es la piperacilina

a la destrucción por la penicilinasa o un espectro de actividad más amplio que incluye bacterias gramnegativas. La penicilina G es inactivada por el ácido gástrico; por ello, se utiliza principalmente como fármaco intravenoso para el tratamiento de infecciones causadas por el limitado número de microorganismos sensibles. La penicilina V es más resistente al ácido y es la forma oral preferida para el tratamiento de las bacterias sensibles. Las penicilinas resistentes a la penicilinasa, como la meticilina y la oxacilina, se emplean para tratar infecciones causadas por estafilococos sensibles. Lamentablemente, la resistencia a este grupo de antibióticos se ha convertido en algo frecuente tanto en las infecciones adquiridas en el hospital como en las adquiridas en la comunidad causadas por estafilococos. La ampicilina fue la primera penicilina de amplio espectro, aunque el espectro de actividad frente a los bacilos gramnegativos se limitaba principalmente a especies de Escherichia, Proteus, y Haemophilus. Otras penicilinas (p. ej., carbenicilina, ticarcilina, piperacilina) son eficaces frente a una gama más amplia de bacterias gramnegativas, entre las que figuran especies de Klebsiella, Enterobacter y Pseudomonas. Se han combinado penicilinas seleccionadas con inhibidores de las b-lactamasas. Los inhibidores de las b-lactamasas (p. ej., ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) son relativamente inactivos por sí mismos pero, cuando se combinan con algunas penicilinas (es decir, ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina), son eficaces en el tratamiento de algunas infecciones causadas por bacterias productoras de b-lactamasa. Los inhibidores se unen irreversiblemente a las b-lactamasas bacterianas susceptibles y las inactivan (aunque no todas son fijadas por estos inhibidores), lo que permite al fármaco acompañante que desestructure la síntesis de la pared celular bacteriana.

Cefalosporinas y cefamicinas Las cefalosporinas (tabla 17-3) son antibióticos b-lactámicos derivados del ácido 7-aminocefalosporánico (el anillo b-lactámico se fusiona con un anillo dihidrotiazínico) que

168

MICROBIOLOGÍA MÉDICA

Tabla 17-3 Ejemplos seleccionados de cefalosporinas y cefamicinas Antibióticos Corto espectro (cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefradina)

Espectro de actividad Actividad equivalente a la de la oxacilina frente a bacterias grampositivas; cierta actividad frente a gramnegativos (p. ej., Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis)

Cefalosporinas de espectro expandido (cefaclor, cefuroxima)

Actividad equivalente a la de la oxacilina frente a bacterias grampositivas; mejora en la actividad frente a gramnegativos para incluir Enterobacter, Citrobacter y especies adicionales de Proteus

Cefamicinas de espectro expandido (cefotetán, cefoxitina) Amplio espectro (cefixima, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima) Espectro extendido (cefepima, cefpiroma)

Actividad similar a la de las cefalosporinas de espectro expandido pero menos sensibles a b-lactamasas Actividad equivalente a la de la oxacilina frente a bacterias grampositivas; mejor actividad frente a gramnegativos para incluir Pseudomonas Actividad equivalente a la de la oxacilina frente a bacterias grampositivas; actividad frente a gramnegativos marginalmente mejorada

fue aislado originalmente a partir del hongo Cephalosporium. Las cefamicinas están estrechamente relacionadas con las cefalosporinas, excepto que contienen oxígeno en lugar de azufre en el anillo dihidrotiazínico, lo que las hace más estables a la hidrólisis por las b-lactamasas. Las cefalosporinas y las cefamicinas tienen el mismo mecanismo de acción que las penicilinas; sin embargo, tienen un espectro antibacteriano más amplio, son resistentes a muchas b-lactamasas y tienen propiedades farmacocinéticas mejoradas (p. ej., una mayor semivida). Las modificaciones bioquímicas en la molécula antibiótica básica dieron lugar a una mejora en la actividad y en las propiedades farmacocinéticas. Las cefalosporinas poseen una mayor actividad frente a bacterias gramnegativas que las penicilinas. Esta actividad, a su vez, varía entre las diferentes «generaciones» de las cefalosporinas. La actividad de los antibióticos de primera generación de corto espectro queda restringida principalmente a especies de Escherichia coli...