Mutazioni dinamiche e malattie da espansioni di sequenze ripetute instabili PDF

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Mutazioni dinamiche e malattie da espansioni di sequenze ripetute instabili È un modello atipico di ereditarietà. Le mutazioni dinamiche sono un’espansione di triplette di basi, che può variare passando da una generazione all’altra, essendo una mutazione dinamica. Sono ripetizioni di tre, cinque o più nucleotidi, fino a sette, presenti in geni associati a patologie ereditarie, sono però espansioni instabili, sia durante la meiosi sia dal punto di vista somatico (a livello post-zigotico durante la mitosi può cambiare il numero di triplette). Generalmente, aumentano le ripetizioni e raramente si riducono. Questa espansioni sono normalmente presenti nel genoma umano e diventano patologiche solo quando superano una certa soglia, solitamente il numero intermedio di ripetizioni viene chiamato “zona grigia”, in cui l’allele è instabile ma non ancora patologico. Esiste una differenza tra i sessi, chiamata gender bias, nell’instabilità, per esempio nella sindrome X fragile, che avviene solamente nella meiosi femminile, in cui l’espansione tende ad aumentare dalla madre ai figli oppure nella Corea di Huntington in cui l’espansione aumenta se il padre è portatore del gene patologico. Inoltre esiste il fenomeno dell’anticipazione, in cui nelle generazioni successive aumenta l’espansione dei genitori. Replication slippage: si possono creare nel genoma delle forcelle che aumentano l’espansione di alcune triplette. Malattie causate da espansioni non codificanti Le espansioni si possono trovare a livello del promotore, nella regione 5’ UTR (trascritta ma non tradotta), come nella sindrome dell’X fragile in cui si ripete la tripletta CGG da 200 a 1000 volte, a livello degli introni come in un tipo di atassia (di Friedreich), una malattia autosomica recessiva in cui la tripletta GAA si ripete da 200 a 1700 volte o a livello dell’estremità 3’ UTR come in una distrofia miotonica, in cui la tripletta CTG si ripete più di 50 volte, fino a 4000, quando i livelli normali sono 5-35. Quindi, c’è un grande dislivello tra fisiologico e patologico, una grande zona grigia. Malattie causate da espansioni codificanti In cui vengono amplificati esoni, per esempio la tripletta CAG che codifica per una glutammina. Come conseguenza, si formano dei tratti di proteine ripetute, per esempio delle poliglutammine, tossiche per la cellula, come nella Corea di Huntington, che è una malattia autosomica dominante. Al contrario delle malattie legate ad espansioni non codificanti, la zona grigia è molto ridotta, per esempio nella Corea i livelli stabili sono 6-35, la patologia insorge già da 36-39, in questo caso si tratta di un difetto di penetranza, mentre da 39 in poi il test genetico diventa predittivo per i figli perché si eslude il difetto di penetranza.  Sindrome dell’X fragile: Prima di capre la base molecolare, a livello cromosomico si poteva notare un locus nel cromosoma X fragile, che si rompe. Questa fragilità è data dall’espansione di CGG. Il fenotipo clinico non è particolarmente dismorfico, cioè non devia troppo dalla norma, ma possiede comunque delle caratteristiche fenotipiche peculiari, cioè anomalie facciali (viso lungo e stretto, fronte e mandibola prominente, orecchie grandi), alta statura nei maschi, ipotonia muscolare generalizzata, ritardo mentale variabile, iperattività, macrorchidismo post-puberale. Non è definita recessiva quando più semidominante, circa un terzo delle femmine eterozigoti è affetto ma ha sintomi più lievi. Vi è presenza nella regione 5’ non tradotta del primo esone di sequenze ripetute di CGG. Esistono degli individui premutati la presenza è di 60-200 triplette, in questa fase di espansione non si associa alla patologia ma ha una grande suscettibilità a trasformarsi in tale se passa attraverso la meiosi femminile. Esisono comunque delle caratteristiche associate alle premutazioni, nel maschio può causare nell’età adulta una sindrome simile al Parkinson, con tremori ed atassia, nelle donne menopausa . Nella mutazione full invece le

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triplette sono più di duecento e in questo caso gli individui presentano ritardo mentale grave, il gene subisce una metilazione che blocca la trascrizione della proteina associata alla mutazione, la proteina FMRP, che causa i sintomi patologici. Ci sono però dei casi in cui non avviene la metilazione, non si conosce il motivo. Attraverso la diagnosi molecolare, posso capire il grado di mutazione e il numero di triplette espanso. Nel patologico, non c’è una banda netta di basi ripetute, ma una “pennellata”, una smir, perché il genome dell’individuo è un mosaico, le varie cellule hanno un amplificato di diversa entità, seppur sempre patologico. (Manca una parte) Distrofia miotonica di Steinert: ha un’incidenza di un nascituro ogni 8000, si tratta di un’ereditarietà autosomica dominante ed è un disordine multisistemico, coinvolge i muscoli scheletrici ma anche il cuore, gli occhi, il sistema endocrino, degenerazione muscolare e miotonia, cataratta precoce, ritardo mentale lieve ed aritmie cardiache. Si passa anche in questo caso attraverso le meiosi femminile. Si tratta di un’espansione nella regione UTR 3’ nel gene DMPK per la tripletta della protein-chinasi DMPK. Corea di Huntington: mutazione dinamica codificante, il gene si trova sul braccio corto del cromosoma 4, è quindi autosomica e dominante. Ci sono circa 3-7 casi su 100'000 persone. La Corea è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da alterazioni del comportamento e della personalità, perdita di memoria, disturbi motori che ricordano una danza coreutica. L’esordio è variabile, generalmente tra trenta e quarant’anni, prima del quale il soggetto è sano. Questa volta, l’espansione è associata al padre. La penetranza della malattia è completa, c’è una piccola finestra in cui le ripetizioni possono presentare un difetto di penetranza (tra 36 e 39 ripetizioni).

Imprinting genomico Espressione differenziale dell’informazione genetica in base alla sua origine parentale. Alcuni geni umani hanno un’espressione monoallelica, alcuni solo sul cromosoma di derivazione materna o paterna. Se, per esempio, il gene “A” del cromosoma 15 è attivo sul cromosoma materno, sarà inattivo su quello paterno. Questo probabilmente è un meccanismo evolutivo contro l’autofecodazione, si tratta di epigenetica e i geni silenti vengono disattivati tramite metilazione. L’imprinting può essere anche rimosso, infatti nel momento della meiosi l’inattivazione si resetta e può rimanere lo stesso oppure cambiare il proprio imprinting....