Namensreaktionen - Zusammenfassung Organische Chemie für Biowissenschaftler PDF

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Summary

Alle OC Reaktionsmechanismen kurz erklärt...

Description

RUPRECHT-KARLS-UNIVERSITÄT HEIDELBERG

Skript „Organische Namensreaktionen“

© Organisch-Chemisches Institut Prof. Dr. Bernd F. Straub Im Neuenheimer Feld 270 · 69120 Heidelberg www.uni-heidelberg.de/fakultaeten/chemgeo/oci/akstraub/index.html 2016

Vorwort „Organische Namensreaktionen“ sind Synthesereaktionen der Organischen Chemie, die nach dem Namen des Forschers benannt werden, der diese Reaktion maßgeblich entwickelt und erforscht hat. Von den größenordnungsmäßig 1000 gebräuchlichen Organischen Namensreaktionen werden für dieses Skript nur die etwa 200 wichtigsten, bekanntesten und interessantesten Reaktionen und Reagenzien ausgewählt. Beispielreaktionen sind aus didaktischen Gründen gegenüber Literaturbeispielen oft verallgemeinert oder vereinfacht wiedergegeben. Ziel des Skriptes ist es ausdrücklich nicht, exakt und umfassend Literaturstellen und genaue Synthesevorschriften zu Papier zu bringen, sondern ein Verständnis von Reaktionsmustern zu vermitteln und den Leser mit der halboffiziellen Nomenklatur der Namensreaktionen vertraut zu machen. Bernd Straub, Heidelberg im Dezember 2016 Literatur  L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named reactions in Organic Synthesis, Elsevier, 2005, ISBN 0-12-429785-4. (94,95 €, hohe Qualität und Informationsdichte, 250 Reaktionen auf etwa 800 A4-Seiten)  Hassner, C. Stumer, Organic Syntheses Based on Name Reactions, Second Edition, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Volume 22. (Umfangreich, aber extrem viele Fehler in Rechtschreibung und Inhalt)  T. Laue, A. Plagens, Namen- und Schlagwort-Reaktionen der Organischen Chemie, Teubner Verlag, 5. Auflage 2006, ISBN–10 3-8351-0091-2, ISBN13 978-3-8351-0091-6. (25,90 €, knapp über 100 Reaktionen) Internet http://de.wikipedia.org/wiki/Namensreaktionen http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_organic_reactions http://www.chempensoftware.com/reactions.htm http://www.organische-chemie.ch/OC/namensreaktionen.htm http://www.namensreaktionen.de/ http://www.cdch.de/demos/reaktionen/ http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/ http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/handouts/NameReagents/namedreag-cont.htm http://www.stolaf.edu/depts/chemistry/courses/toolkits/247/practice/medialib/data/

Wissenskategorie (1) gehört zum Basiswissen des Grundstudiums (2) ist Teil des fortgeschrittenen Wissens zwischen Grund- und Hauptstudium (3) gehört zum Wissen des Hauptstudiums

Alder-Reaktion (alternativ En-Reaktion) (2) (Nobelpreis 1950) Reaktion eines elektronenarmen -Systems (Carbonylgruppe oder elektronenziehend substituiertes Alken) mit einem Propenderivat. Es wird eine C-C-Bindung geknüpft und ein allylisches -Wasserstoffatom transferiert. O

O +

O

O

CH2R

R

H O

O E E

E

E

R

+

R2HC

E = Alkoxycarbonyl R = Alkyl oder Aryl

OH

O

R

Bei sauerstoffhaltigen elektronenarmen -Systemen kann der Zusatz von Lewis-Säuren (wie z. B. LiClO4) niedrigere Reaktionstemperaturen und geringere Reaktionszeiten ermöglichen.

Appel-Reagenz (2) In situ aus Triphenylphosphan und CCl4 oder CBr4 erzeugtes quartäres Phosphoniumsalz, welches dehydratisierend und chloridierend bzw. bromidierend wirkt. Ph3P + CCl4

Ph3PCl + CCl3

RCl + Ph3PO + CHCl3

ROH + Ph3PCl + CCl3

Triebkraft von Appel-Reaktionen ist die Oxidation eines dreiwertigen Phosphors.

Arndt-Eistert-Reaktion (2) Mit Diazomethan werden Carbonylverbindungen (Ketone, Carbonsäurechloride) homologisiert, d.h. eine CH2-Gruppe wird eingeschoben. N2

O

O

O CH2 + CH2N2

+ N2

O RCOCl + 2 CH2N2

R

C H2

N2

+ CH2N2

O

- CH3Cl, - N2 Cl

R

N2

Silbersalz + H2 O - N2

RCH2CO2H

Baeyer-Villiger-Reaktion (1) (Adolf von Baeyer: Nobelpreis 1905) Peroxycarbonsäuren oder H2O2 in Essigsäure überführen Ketone in Carbonsäureester. Die Konfiguration der wandernden Gruppe bleibt erhalten (Retention). Die Wanderungstendenz der Substituenten in unsymmetrischen Ketonen ist tertiär > sekundär = Aryl > primär > Methyl. O

O O

mCPBA

Balz-Schiemann-Reaktion (1) Diazotierung von aromatischen Aminen zu Tetrafluoroboratsalzen mit anschließender Thermolyse kann als selektive Methode zur Einführung von Fluorsubstituenten genutzt werden. NH2

- 2 H2 O - NaBF4

R

F

N2

+ NaNO2 + 2 HBF4

BF4 - N2 -BF3

R

R

Achtung: Bei trockenem Erhitzen der Diazoniumsalze müssen diese sehr sauber sein, um die Möglichkeit einer gefährlichen, unkontrollierten Zersetzung auszuschließen.

Bamford-Stevens-Reaktion (2) Aliphatische Tosylhydrazone werden durch starke Basen oder LiAlH4 zu Alkenen umgesetzt. TsNHNH2

R

R O

LAH

R

R

R

N

TsHN

R

Elektronenziehend substituierte oder konjugierte Tosylhydrazone reagieren allerdings zu Diazoalkanen. H

Ph Ts N N Na

N2 + NaTs

Erhitzen

Barbier-Reaktion (2) Historischer Vorläufer der Grignard-Reaktion. Die Grignard-Reagenzien werden in Gegenwart von Elektrophilen erzeugt und dadurch sofort umgesetzt. Auch andere unedle Metalle wie Samarium, Zink, Zinn, Barium und Lithium finden Verwendung. CN

I

Mg

NMgI

O H2 O

Barton-Decarboxylierung (3) (Sir Derek H. R. Barton: Nobelpreis 1969) Carbonsäurechloride werden durch Umsetzung mit N-Hydroxypyridin-2-thion in gemischte Anhydride überführt, welche radikalisch gespalten und als Sulfide oder Bromide abgefangen werden können. O

RCOCl + N S ONa

- NaCl

R

BrCCl3, O

N

RBr + CO2

AIBN,  S

Barton-Nitrit-Photolyse (3) Photolyse von Nitriten erzeugt NO und ein Alkoxylradikal, welches intramolekular von einer benachbarten CH-Bindung ein Wasserstoffatom abstrahiert. An das entstandene organische Radikal lagert sich NO an und tautomerisiert zum Oxim. O

O OAc

HO

ONO

NOCl, py O

HON

OAc

O OAc

HO

hv O

O

Beckmann-Umlagerung (1) Oxime lagern sich säurekatalysiert zu Amiden um. Es wandert selektiv die Alkyl- oder Arylgruppe trans zur Hydroxygruppe. O

N

OH

O

H2NOH

NH H2SO4

Bergman-Cyclisierung (2) Endiine ergeben einen Ringschluss unter Ausbildung eines 1,4-Diradikals. Dieses kann entweder wieder den Ring öffnen oder sich durch Radikalreaktionen mit dem Lösungsmittel absättigen. D H H D

H H

D

H

D

D D H

Während die Bergman-Cyclisierung bei ungespannten Systemen hohe Temperaturen benötigt, verläuft bei einigen gespannten, ringförmigen Endiinen die Diradikalbildung schon bei Raumtemperatur. Auf dieser mechanistischen Grundlage wurden Bakterientoxine (Calicheamicine, Dynemicin A, Esperamicin) als Leitstrukturen für die gezielte Krebstherapie erforscht.

Birch-Reaktion (2) Partielle Hydrierung von Aromaten mit Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak oder in Gegenwart von Alkoholen zu Cyclohexa-1,4-dienen. Mesomer elektronendrückende Substituenten erschweren die Reaktion, elektronenziehende Reste (CONH2, CO2H) erleichtern die Reduktion. Mechanistisch verläuft die Reaktion über Radikalanionen. Die Protonierung erfolgt nach einem elektronischen „least motion“-Prinzip. OMe Na in NH3

H2 C

OMe

C H2 OMe

OMe

CO2

CO2

Li, NH3,

Li, NH3,

EtOH

EtOH

Mesomer elektronendrückende Reste bleiben in Konjugation zu einer sonst isolierten Doppelbindung des ehemals aromatischen Ringsystems, elektronenziehende Gruppen wie Carboxylate werden in -Stellung protoniert.

Blanc-Chlormethylierung (1) Aromaten können in einer Reaktionsmischung aus Formaldehyd, Chlorwasserstoff und LewisSäure chlormethyliert werden. Achtung: Aus Formaldehyd und HCl entsteht Bis(chlormethyl)ether, der flüchtig und sehr stark krebserregend ist. CH3

CH3 (CH2O)n HCl, ZnCl2 CH2Cl

Die analoge Chloralkylierung von Phenolethern mit Aldehyden RCHO (R ≠ H) und wasserfreiem HCl ist als Quelet-Rektion bekannt.

Brown-Reißverschlussreaktion (3) Interne Alkine werden durch sehr starke Basen zu den Salzen der terminalen Alkine tautomerisiert. Zwar sind terminale Alkine thermodynamisch ungünstiger als interne Alkine, aber die irreversible Deprotonierung des terminalen Alkins entscheidet über das Gleichgewicht.

+

H2 N

NHK

+

+

C K

H2 N

+ H2 N

NH2

H

NHK K

H2 N

NH2

Brown-Hydroborierung (1) Addition von Boranen an Alkene, entwickelt von Herbert Charles Brown (Nobelpreis 1979 zusammen mit Georg Wittig). Die Reaktion verläuft stereoselektiv syn und regioselektiv mit der Ausbildung einer C-B-Bindung am weniger substituierten Alkenkohlenstoff. Die Addition besitzt damit formal eine anti-Markovnikoff-Orientierung. Da Bor aber eine geringere Elektronegativität aufweist als Wasserstoff, ist die Regioselektivität keine Überraschung. B B 2H6

6

H

3

2

Durch Reaktion mit H2O2 lassen sich Alkohole erzeugen, mit CO erfolgt Insertion der Carbonylgruppe.

Bucherer-Reaktion (2) Reversible Umwandlung von Naphtholen in Naphthylamine mit Ammoniumsulfit oder von Naphthylaminen in Naphthole mit NaHSO3. Sowohl - als auch -Naphthylderivate sind reaktiv. Sulfit greift in beiden Fällen in meta-Stellung zur Amino- oder Hydroxylgruppe an. OH

(NH4)2SO3

O

NH2

SO3(NH4)

Buchwald-Hartwig-Aminierung (3) Arylhalogenide lassen sich mit Basen und Aminen Palladium-katalysiert zu Anilinderivaten umsetzen. Essentiel wichtig ist die Zugabe eines elektronenreichen, sterisch gehindertn Phosphanliganden oder eines N-heterocyclischen Carbenliganden. O

Cl O

N

+ KOH + CH3

N H

Pd(OAc)2 oder Pd2(dba)3, Cy2PAr CH3

+ KCl + H2O

Cannizzaro-Reaktion (1) Aldehyde ohne -Wasserstoffatom können bei Zusatz starker Basen keine Aldolreaktion eingehen. Stattdessen tritt eine Redoxreaktion durch Hydridübertragung ein, bei der Carboxylat und Alkohol gebildet werden. NaO OH R H

2 RCHO + NaOH

H

O

RCO2Na + RCH2OH

R

Da sich auf diese Weise nur maximal 50 % Ausbeute des Alkohols oder der Carbonsäure realisieren lassen, wird der Zusatz von Formaldehyd als Reduktionsmittel bei der gekreuzten Cannizzaro-Reaktion synthetisch bevorzugt. Während in der „normalen“ Cannizzaro-Reaktion die Reaktionsgeschwindigkeit erster Ordnung von der Hydroxidkonzentration abhängt, ist bei Reaktionen mit Formaldehyd eine Abhängigkeit zweiter Ordnung zu beobachten: Hydriddonor ist hier offensichtlich das zweifach deprotonierte Methandiol. NaO ONa H O H H R

RCHO + H2CO + 2 NaOH

HCO2Na + RCH2OH + NaOH

(siehe für verwandte Reaktionen den Spezialfall der Tollens-Reaktion mit Acetaldehyd und vier Äquivalenten Formaldehyd)

Chichibabin-Aminierung (Tschitschibabin) (1) Pyridine werden durch Alkaliamide in flüssigem Ammoniak in 2-Stellung nukleophil angegriffen. Dehydrierung liefert 2-Aminopyridine. Auch Chinoline und andere elektronenarme Heterozyklen reagieren entsprechend. - H2

+ NaNH2

H N Na NH2

N

H 2O N

NHNa

N

NH2

Chugaev-Olefinsynthese (Tschugaew) (1) Alkohole werden durch Deprotonierung, Umsetzung mit CS2 und Methylierung in Xanthogensäureester überführt. Durch Erhitzen auf 120 bis 200 °C erfolgt eine intramolekulare synEliminierung. SMe S H R'

R

ONa R''

1) CS2 2) MeI

H

O

R' R

R''



R'

H

R

R''

+ MeSH + COS

Die verwandte Cope-Eliminierung verläuft unter milderen Reaktionsbedingungen, analoge Essigesterpyrolysen benötigen Temperaturen bis zu 500 °C.

Claisen-Kondensation (1) Salze von -Ketoestern entstehen bei der Umsetzung von Estern mit starken Basen wie Natriumalkoholaten. Die intramolekulare Variante der Esterkondensation ist auch als Dieckmann-Kondensation bekannt. ONa O

+ NaOEt 2 EtOAc

Me

- EtOH

OEt

Historisch ist die Claisen-Kondensation die Reaktion eines aromatischen Aldehydes mit einem Carbonsäureester in Gegenwart metallischen Natriums und einer geringen Menge Alkohol bei niedriger Temperatur.

Claisen-Ireland-Umlagerung (2) Die Claisen-Umlagerung ist ein Oxa-Analog der Cope-Umlagerung und wie diese eine sigmatrope Umlagerung. OLi

LiO

O LDA

O

O

O

O

O

OH

H3 C

H3 C

H3C H CH3

CH3

CH3

Clemmensen-Reduktion (1) Die Carbonylgruppe von Ketonen oder Aldehyden wird in Salzsäure mit Zinkmetall zur gesättigten CH2-Gruppe umgesetzt. Zink muss oft durch Quecksilber als Amalgam aktiviert werden. Als Lösungsvermittler des organischen, hydrophoben Substrates mit der Salzsäure dient z. B. Ethanol oder Essigsäure. Zn

O R

R'

HCl

R

H2 C

R'

Als Alternative mit stark alkalischen Reaktionsbedingungen bietet sich die Wolff-KishnerReduktion an. Je nach Vorhandensein von funktionellen Gruppen, die gegenüber Säure oder Alkali empfindlich sind, wird die geeignete Reduktionsmethode gewählt.

Collman-Reagenz (3) K2[Fe(CO)4] wirkt gegenüber Elektrophilen wie ein Carbonyldianion. Eisen liegt in Collmans Reagenz in der bemerkenswerten Oxidationsstufe –II vor. Achtung: Homoleptische Carbonylverbindungen der späten Übergangsmetalle [Fe(CO)5, Ni(CO)4] sind flüchtig und stark giftig. Fe(CO)5 + 3 KOH

K2Fe(CO)4 + KHCO3 + H2O

MeOH

RX + K2Fe(CO)4

RCHO

Cope-Eliminierung (1) Trialkylamin-N-oxide mit einem -Wasserstoffatom eliminieren beim Erhitzen auf 80 bis 160 °C N,N-Dialkylhydroxylamin und setzen ein Alken frei. Während intermolekulare Angriffe von Basen eine anti-Eliminierung bevorzugen, verlaufen intramolekulare Eliminierungsreaktionen mit syn-Selektivität. O H R'

R

NMe2

+ H2O2

R''

- H2O

R'

H

NMe2

R

R''

R'

H + Me2NOH



R

R''

Die verwandte Chugaev-Eliminierung verläuft unter drastischeren Reaktionsbedingungen, Selenoxide eliminieren analog schon zwischen 0 und 100 °C.

Cope-Umlagerung (2) Sigmatrope Umlagerung von 1,5-Dienen. Konjugation der beteiligten Doppelbindungen im Produkt senkt die Reaktionsbarriere und führt zu einer Verschiebung des Gleichgewichtes oder gar einer irreversiblen Umlagerung. O

HO

HO

Corey-Bakshi-Shibata-Reduktion (CBS) (3) (Elias J. Corey: Nobelpreis 1990) Enantioselektive Reduktion von Ketonen zu chiralen Alkoholen mit Boran oder Catecholboran. Der Oxazaborylidin-Katalysator lässt sich aus der Aminosäure Prolin darstellen. Mit natürlichem S-Prolin als Ausgangsmaterial des Katalysators werden üblicherweise R-konfigurierte Alkohole erhalten. R

O

H3 B

O

R

H 10 mol%

Ph Ph

O N B Me

OH H

Corey-Chaykovsky-Reaktion (3) Schwefelylide zeigen ein anderes Verhalten gegenüber Carbonylverbindungen als Phosphorylide: Me2S=CH2 und Me2S(O)=CH2 führen zur Oxiranbildung. Bei ,-ungesättigten Ketonen ergibt Me2S(O)=CH2 jedoch eine Cyclopropan-Funktionalität. Die ungeladenen Ylide sind aus Me2S bzw. DMSO durch sukzessive Umsetzung mit MeI und Base erhältlich. Me

Me O

Me

O O

O

Me2S

Me2S=CH2

CH2

- Me2S

- DMSO

Corey-Fuchs-Reaktion (3) Aldehyde reagieren mit Ph3P/CBr4/NEt3 zu 1,1-Dibromalkenen. Ein Mechanismus über Ph3P=CBr2 analog einer Wittig-Reaktion wird allgemein angenommen. Die Dibromvinylderivate lassen sich in einer weiteren Reaktion z. B. leicht zu terminalen Alkinen reduzieren. Br

O R

1) EtMgBr

Br

+ 2 Ph3P + CBr4 + NEt3

R

R

H

H

2) H2O

H

Corey-Seebach-Dithiane (2) Durch Reaktion von Aldehyden mit Dithiolen (oder zwei Äquivalenten Thiol) lassen sich geminale Dithioether generieren. Diese besitzen eine beträchtliche Protonenacidität. Nach Alkylierung und Entschützung gelangt man zu Ketonen. Insgesamt wurde damit die elektrophile Carbonylgruppe des Aldehyd-Eduktes zu einem nukleophilen Carbanion „umgepolt“. R H RCHO +

HS

R Li S

S

S

SH

- LiX

+ nBuLi - C4H10

R R' + R'X

S

S

S

Hg2+

O R

R'

Fünfgliedrige 1,3-Dithiolane sind nach der Deprotonierung thermisch viel instabiler als die analogen 1,3-Dithian-Sechsringe, so dass nur letztere Anwendung finden.

Corey-Winter-Reaktion (2) Alkene lassen sich aus 1,2-Diolen durch Deprotonierung, Veresterung mit Thiophosgen/ DMAP und nachfolgender Umsetzung mit Phosphiten gewinnen.

Criegee-Oxidation (2) 1,2-Diole werden durch Bleitetraacetat unter C-C-Spaltung zu zwei Aldehyden bzw. Ketonen oxidiert. (KIO4 bewirkt die gleiche Reaktion.) R

R' + Pb(OAc)4

HO

OH

- 2 HOAc

R

R'

O

O

RCHO + R'CHO + Pb(OAc)2

Pb (OAc)2

Curtius-Abbau (1) Acylazide lagern sich nach thermischer N2-Eliminierung in Isocyanate um. Saure Hydrolyse ergibt nach Neutralisation Amine. Vermeiden Sie die Isolierung des explosiven Acylazides in Substanz! O R

O

- N2 N3

Toluol,

R

R N C O

N

H2O

RNH2 + CO2

Danishefsky-Dien (3) 1-Methoxy-3-trimethylsiloxybutadien und seine Derivate eignen sich als hochreaktive Diene für Cycloadditionen. Durch Hydrolyse können aus den Cycloaddukten substituierte Cyclohexenone gewonnen werden. OMe

OMe CO2Me

CO2Me

CO2Me

+ Me3SiO

Me3SiO

H2O

O

Darzen-Glycidestersynthese (1) Chlormethylsubstituierte Carbonylverbindungen reagieren mit Aldehyden zu Epoxiden (erste Zeile des Reaktionsschemas). H

NaO H

O + ClH2C CO2Et

NaOEt

CO2Et

O CO2Et

Cl - NaCl

Nach Hydrolyse von Estern lässt sich durch Decarboxylierung wieder ein Aldehyd gewinnen, der um eine CH2-Gruppe verlängert (= „homologisiert“) ist. OH

O

O CO2Et

Hydrolyse

CHO

CO2H - CO2

Dess-Martin-Periodinan (3) Oxidationsreagenz mit pentaval...