Pathophysiologie und Pharmakotherapie des Parkinson Syndroms PDF

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Zusammenfassung gesamtes Seminar WS 18/19...

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Pathophysiologie und Pharmakotherapie des Parkinsom Syndroms Morbus Parkinson Parkinson-Syndrom: Leitsymptome = motorische Symptome - Motorische Störungen: -Bradykinese + -Rigor (Zahnradphänomen) -Ruhetremor (Zittern) Kardialsymptome (das sind die ersten Symptome) -Posturale Instabilität Gangstörungen, Haltungsänderung (-instabilität), Hypomimie Klinische Symptome ->zeigen sich erst im Laufe der Zeit ->oft erst einseitig, dann auch 2. Körperhälfte - Sensorische Symptome: -Dysästhesien -Schmerz -Hyposmie -

Vegetative Symptome -Blutdruck und/oder Temperaturregulation -gestörte Blasen- und Darmfunktion (Durchfall) -sexuelle Funktionsstörungen -überhöhte Talgproduktion (Salbengesicht)

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Psychische Symptome: -Depression (da Regionen im Gehirn defekt) -Schlafstörungen

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Kognitive Symptome: -frontale Störungen -Bradyphrenie und Demenz (in Spätstadien) -Sinnestäuschungen (in Spätstadien)

Klassifikation des PS: - Sporadisches /Idiopathisches PS (IPS, Morbus P.) ca. 75% - Familiäres (genetisches)PS: monogenetische Form ca. 5-10% der Erkrankungsfälle - PS im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen (atypisches PS) ca. 10% der Erkrankungsfälle - Symptomatisches (sekundäres)PS

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Begleitsymptome

Einteilung und Ätiologie: - Einteilung hinsichtlich d. klin. Symptome:  Akinetisch-rigider Typ (Tremor schwach ausgeprägt) -> Verlangsamung  Äquivalenz-Typ (Bradykinese = Rigor = Tremor)  Tremordominanz-Typ (Rigor schwach ausgeprägt) ->starkes Zittern  Monosymptomatischer Ruhetremor (nur!) selten - Ätiologie:  Langsam fortschreitender Verlust an dopaminerger Neuronen  V.a. in der Substantia nigra -> dunkel gefärbt -> entfärbt sich aktivierende Wirkung der Basalganglien auf Großhirnrinde  Erkrankung manifestiert sich wenn >70% der Neurone zerstört sind Familiäres (genetisches) PS: - 21 Suszeptibilitätsgene identifiziert (PARK 120) - 9 monogenetische Parkinson-Formen  3 autosomal dominant: später Erkrankungsbeginn (>60J.)  6 autosomal rezessiv: 3 mit frühem Erkrankungsbeginn (Gi-gekoppelt Dopaminerge Bahnen/Basalganglien

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Dopamin Rezeptoren: - D1-Rezeptor:  Glatte Muskelzellen von Nierenund Mesenterialgefäßen  Dilatation der

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Nieren-/Mesenterialgefäßen  Perfusion   Basalganglien (Corpus striatum)  parkinsonoid, Nucleus accumbens pos. SchizophrenieSymptome und Grosshirnrinde D5-Rezeptor:  Hippocampus  Lernprozesse, Amygdala  Angstgedächtnis D2-Rezeptor:  Nucleus accumbens  neg. Schizophrenie-Symptome, Basalganglien (Corpus stratium)  antiparkinsonoid, Hypophysen-Vorderlappen  Hemmt die Prolaktinfreisetzung, Area postrema  Erbrechen (wird gefördert) D3-Rezeptor:  Cerebellum  kognitive/emotionale Prozesse D4-Rezeptor:  Hippocampus, Amygdala, Frontallappen

Zusammenhang pyramidales und extrapyramidales System: - Gewollte Bewegungen  Kooperation des pyramidalen PS und extrapyramidalen Systems (ES)  Um gezielte Bewegung  Kooperation erforderlich - Sekundäre Areale des Motorcortex erzeugen einen Plan einer beabsichtigten Bewegung  Information wird von Cortexarealen über eine Schleife (ES, Basalganglien  Thalamus  Motorcortex) gefiltert - ES ermöglicht es den Plan für die Bewegung in eine ausführbare Bewegung zu transformieren  Erleichtert gewollte und unterdrückt ungewollte Bewegung - Primärer Motorcortex empfängt den Plan für die Bewegung vom sekundären Motorcortex - Primärer Motorcortex ist mit Motoneuronen im Rückenmark verbunden (Tractus corticospinalis) veranlasst Ausführung der Bewegung (PS)

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Extrapyramidal-motorische Basalganglienschleife: - Modulation der Basalganglienaktivität ermöglicht Plus und Minus an Bewegungen und Handlungsmustern  Liefert Beitrag zu exklusiven Teil des Gehirns, v.a. bei Planung und Beginn einer Bewegung - Striatum (Nucleus caudatus, Putamen): Dopaminaffinität D2>D1 Rezeptoren - Direkte Unterschleife: wird aktiviert, da Aktivierung D1-Rez. (Gs)  Erregung des Thalamus und des Cortex - Indirekte Unterschleife: wird gehemmt, da Aktivierung D2-Rez. (Gi)  Fehlende Hemmung der Unterschleife bewirkt Hemmung des Thalamus und des Cortex - Cholinerge Interneurone: werden gehemmt, da Aktivierung von D2-Rez. (Gi)  Fehlende Hemmung der Interneurone hat einen zu Dopamin entgegengesetzten Effekt im Striatum Physiologische Funktionsweise: Gesunder Mensch 1) Dopamin hemmt cholinerge Interneurone (D2-Rezeptor) 2) Dopamin aktiviert GABA-Neurone der direkten Unterschleife (D1-Rezeptor) 3) Dopamin hemmt GABA-Neurone der indirekten Unterschleife (D2-Rezeptor)

 pathologische Funktionsweise: Parkinson Patient 1) Dopaminmangel Enthemmung cholinerger Interneurone (D2-rezeptor) 2) Dopaminmangel GABA-Neurone der direkten Unterschleife inaktiv (D1-Rezeptor) 3) Dopaminmangel Enthemmung der GABA Neurone der indirekten Unterschleife (D2-Rezeptor)

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Pathophysiologie des sporadischen M. Parkinson

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-Synuclein kann agglumerieren

Pathophysiologie: (Auto-)Toxizitätshypothese von DA:

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Neuromelanin (Redoxpolymer) begünstigt Fenton Reaktion -reduziertes Glutathion zur Entgiftung von H2O ist in der Substantia Nigra von Parkinsonkranken erniedrigt

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Mit Alter kommt es zur Neuromelaninablagerungen

Pathophysiologie: Schädigung der DA Neuronen durch Lewy-Körperchen - Histopathologisches Merkmal: Lewy Körperchen eosinophile cytoplasmatische Einschlüsse in zu Grunde gehenden Neuronen:  Substantia nigra  Locus coeruleus  Dorsaler Vagusker  bestehen aus -Synuclein, Ubiquitin, Neurofilament und anderen Proteinablagerungen Potentiell schädliche Funktion von -Synuclein (=kleines, lösliches Membranprotein) und Lewy Körperchen

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Morbus Parkinson – Diagnostik - Klinisches Erscheinungsbild: -Bradykinese:  Supinations- und Pronationsbewegung, Faust-Öffnung und -Schuss, repetitive ZeigefingerDaumen-Kontakte -Rigor:  Froment-Manöver -Posturale Instabilität:  Retro- oder Antepulsion - Pharmakologische Tests Eindeutige Besserung der motorischen Funktionen (30%) nach Gabe von L-DOPA / Apomorphin*  L-DOPA-Test: 200mg lösliches L-DOPA als Einzeldosis  Apomorphin-Test: s.c. Applikation aufsteigender Dosen Apomophin - Labor - Elektrophysiologie: EEG, Tremoranalyse (3-6Hz)  in welcher Frequenz tritt Zittern auf - Bildgebung:  cCT, cMRT  Nuklear-Medizin: DAT-Scan, IBZM-Scan *Vorbehaltung mit 3x20mg Doperidon über 24h

DaTSCAN (Dopamin-Transporter-Szintigraphie):  123I-FP-CIT testet präsynaptischen Dopamin-Transporter Dichte IBZM-SPECT (Dopamin-Rezeptor-Szintigraphie):  123I-Iodobenzamid (IBZMTM) testet postsynaptische D2-Rezeptor Dichte  damit wird Dichte der Zellen wird untersucht Verlauf der Erkrankung:

Stadieneinteilung: 8

Medikamentöser Ansatz:

- Levodopa (L-DOPA) + Decarboxylasehemmer (DCCI) - Dopamin-Rezeptor-Agonisten - Monoaminoxidase-B-Hemmer (MAO-B-Hemmer) - COMT-Inhibitoren - NMDA-Rezeptorantagonist - Zentral wirksame Anticholinergika diese Medikamentenklassen stehen zur Wahl

Levodopa / Decarboxylase-inhibitor-Kombination

MAO-B=Enzym der äußeren Mitochondrienmembran Nicht in Catecholaminneuronen; Größtenteils gelöst in Zytoplasma

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Levodopa/Decarboxylaseblocker-Kombination

Komplikationen bei Langzeitapplikation L-DOPA

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Waring off / End-of-dose Akinese  Wirkungsschwankungen: Nachlassen der Medikamentenwirkung ca. 4-6 Std. nach Einnahme  v.a. nächtliche, frühmorgendliche und postprandiale Akinesen

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On-off-Fluktuationen  Wechsel zw. Phasen guter Beweglichkeit und Akinese  Wirkungsverlust ohne zeitlichen Bezug zur Medikamenteneinnahme  z.B. bei Resorptionsstörungen von L-DOPA bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme

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Levodopa-induzierte Dyskinesien (=Überbeweglichkeit) (LIDs)  Dyskinesien mit choreatischen Bewegungsstörungen/bei therapeutischen L-DOPA Wirkspiegeln

Andere Medikamentenklasse: Dopaminerge Agonisten  wirken alle auf DOPA-Ebene !!!

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Anwendung Dopamin-Agonist  Wirkung an Postsynaptische Dopamin-Rezeptoren (v.a. D2)  Wirkung ist unabhängig vom Degenerationszustand der Dopaminergen Neurone  Weniger Dyskinesien

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Dopaminerge Agonisten – Apomorphin

NW mit Basalganglienschleife erklären

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Monoaminoxidase-B-Hemmer (MAO-B-Hemmung)

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Catechol-O-Methyl-Transferase-Hemmer (COMT-Hemmer)

 Kombi L-DOPA + COMT Hemmer (Stalevo: Levodopa +Carbidopa + Entacapon)

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NMDA – Rezeptorantagonisten – Angriffspunkte  wirken alle auf Glutaminerger Ebene!!! - N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) Rezeptor  Bei Ruhemembranpotential durch Mg2+-Ionen verschlossen  nach Depolarisation der Membran öffnet der Kanal  Durchlässig für Na+, K+ und Ca2+  Zusätzliche Glycin-Bindestelle zur Wirkungspotenzierung  Mg2+-Bindungsstelle ist auch Bindungsstelle für Substanzen wie Memantin und Amantadin  „verstopfen“ den Kanal  es werden nur NMDA Rezeptoren blockiert, die aktiv sind -

N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonist

 noch mehr anticholinerge NW 13

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Zentral wirksame Anticholinergika  eher als Reservemittel

 Parasympathikus wird aktiviert ->Daher UAWs ableitbar

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Safinamid (Xadago)  EU-Zulassung März 2015  Ind: mittleres bis spätes Krankheitsstadium mit motorischen Fluktuationen; Zusatztherapie zur Therapie mit Levodopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinson-AM  WM: selektive, reversible Hemmung der MAO-B  Verlängerung der dopaminergen Wirkung + Blockade spannungsabhängiger Na+- und Ca2+-Kanäle  Hemmung der Glutamatausschüttung  UAWs: Somnolenz, Schwidnel, Kopfschmerzen, Übelkeit und orthostatische Hypotonie  Studienergebnisse: positive Wirkung auf motorische Fluktuationen (On-Off-Phänomen), ohne das Risiko für Dyskinesien zu erhöhen

Ziel der Pharmakotherapie bei Morbus Parkinson: - Verringerung motorischer, autonomer, kognitiver sowie psychiatrischer Symptome - Erhalt der Selbstständigkeit - Verhinderung bzw. Abnahme der Pflegebedürftigkeit - Erhalt/Wiedergewinn der gesundheitsbezogenen Lebensqualität - (Weitestgehende) Vermeidung dopaminerger UAWs  Effiziente, gut verträgliche Therapie  Wahl der Therapiestrategie erfolgt individuell unter Berücksichtigung von Alter, Komorbidität, schwere der Symptome, Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil des Medikaments  Begleitkrankheiten beachten Leitlinien-

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konforme Pharmakotherapie:

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Anticholinergikum Gemischter NMDA/m-Cholinrezeptor-Antagonist: Budipin

Falls Emotionen /psychologische Belastung den Ruhetremor verstärken:  Betablocker (Propranolol 3x 20-80mg)  Trizyklische Antidepressiva (wenn antidepr. Behandlung indiziert)kein MAO-Hemmer Bei weiterer Therapieresistenz:  Clozapin (Off-Label-Use; zugelassen nur für Behandlung der Parkinson-Psychose) d.h. neben Parkinson auch Psychose

Tiefe Hirnstimulation (DBS): - Impulsgenerator erzeugt elektrische Impulse und leitet sie über dünne Kabel, an Stimulationselektrode weiter Unterdrückung überaktiver Fehlimpulse  Verläuft über indirekte Unterschleife (diese wird inhibiert)  Regelmäßig ambulante Kontrolle zur Optimierung der Medikation und der Impulsgebereinstellungen (ggf. „Nachjustieren“)  Ergebnisse klinischer Studien zur DBS:  Linderung/Beseitigung nahezu aller Hauptsmptome  Besserung der Off-Symptome um 50-70%  Nachlassen/Verschwinden der Wirkungsfluktuationen  Reduktion der Medikation (30-70%)  Verbesserung Lebensqualität  NW: leichte kognitive Verschlechterung möglich, Depression, (Hypo)-Manie  Aufgrund möglicher Komplikationen beim Eingriff, primär für sonst austherapierte Patienten 15

Ind. für Behandlung mit DBS -Pat. mit IPS und:  Mit medikamentöser nicht behandelbaren hypokinetischen oder hyperkinetischen Fluktuationen  Mit medikamentös nicht einstellbarem Tremor  In Ausnahmefällen bei Patienten, bei denen motorische Symptome wegen Gefahr einer dopaminerg-induzierten Psychose (Schizophrenie) nicht ausreichend mit Dopaminergika behandelt werden können  Pat. mit medikamentös induzierten Impulskontrollstörungen, die anderweitig nicht zufriedenstellend behandelt werden können

Therapie der akinetischen Krise: - Selten, tritt meist erst im Spätstadium auf - Lebensbedrohlcih - Plötzlich völlige Bewegungsunfähigkeit und extremer Rigor, Krämpfe - Weitere Symptome: -Obstipation -Dysurie -Hypotonie -Fieber -Rhabdomyolyse - Charakteristische Auslöser: -andere Erkrankungen (z.B. schwere fieberhafte Infekte, Diarrhö oder Obstipation) -akute Unterbrechung der Pharmakotherapie - Intensivmedizinsiche Therapie: Tripeltherapie -rasch lösliches L-DOPA über Magensonde -Amantadin als Infusion -Apomorphin s.c. Therapieoptionen bei psychiatrischer Manifestation - AM induzierte Psychosen:  Dosisreduktion oder komplettes Absetzen von: -Amantadin -Anticholinergika Absteigendes Risiko für Psychose -MAO-B-Hemmern -COMT-Hemmer -DA-Rezeptoragonisten -L-DOPA + Decarboxylasehemmer  Zugabe eines atypischen Neuroleptikums - Depression: Zugabe von SSNRI (z.B. Venlafaxin) - Demenz: Zugabe von Rivastigmin (keine Verschlechterung der Motorik) 16

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