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Patologia Mammaria II...

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ANATOMIA PATOLOGICA ‐ “PATOLOGIA MAMMARIA II”

LESIONI LOBULARI LESIONI A CELLULE COLONNARI Le lesioni a cellule colonnari dal punto di vista classificativo si dividono in: Modificazioni a cellule colonnari (tipica ed atipica) Iperplasia a cellule colonnari (tipica ed atipica)

Morfologia: macroscopicamente non evidenti cellule colonnari con apical snouts in 1‐2 strati (CCC) o in piu di 2 strati (CCH) che rivestono il TDLU (tipica); se atipia citologica non riconducibile a ADH o DCIS classici immunoistochimica non significativa. Queste lesioni nascono dall’unità duttulo‐lobulare terminale, in particolare sono delle strutture acinari piu grandi, rivestite da cellule che acquisiscono un aspetto colonnare (sono piu alte) con caratteristicamente un “cap” (Cap” sta per “cappelletto”, cioe questo secreto abbondante situato in prossimita della cellula) di secrezione che indica una secrezione abbondante da parte delle cellule, il secreto e in grado di legare i sali di calcio dando origine a delle microcalcificazioni. Proprio per questo aspetto prendono il nome di lesioni a cellule colonnari. Sono delle modificazioni a cellule colonnari, non sono delle vere e proprie “metaplasie” ma dei “cambiamenti”. Quando abbiamo un unico strato di cellule colonnari (le cellule mioepiteliali sono sempre presenti!) parliamo di modificazioni a cellule colonnare, quando troviamo due o piu strati di cellule colonnari parliamo di iperplasia a cellule colonnari.

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Digressione sulla Mastopatia fibrocistica proliferativa Questa lesione a cellule colonnare puo associarsi alla mastopatia fibrocistica. Questa e una delle condizioni piu frequenti che ritroviamo nella donna. Alcuni patologi considerano la mastopatia come una patologia altri come una condizione parafisiologica: questo perche0 di mastopatia soffre la stragrande maggioranza delle donne. Dal punto di vista anatomopatologico la mastopatia fibrocistica e caratterizzata da: fibrosi: deposito di tessuto connettivo cisti: che noi possiamo sentire palpatorialmente all’esame obiettivo senologico come dei “pallini di fucile”. Sono delle cisti dovute a dilatazione dei dotti e sono tese perche0 ripiene di secreto. metaplasia apocrina: noi sappiamo che la ghiandola mammaria e una ghiandola cutanea modificata, quindi questo tipo di metaplasia non ci stupisce visto che abbiamo due tipi di ghiandole cutanee (eccrine ed apocrine). Praticamente l’epitelio mammario viene sostituito con un epitelio simile a quello delle ghiandole apocrine. A questa mastopatia fibrocistica in alcuni casi si possono aggiungere le lesioni di cui stiamo parlando adesso: posso avere una mastopatia fibrocistica di base dove vedo molti focolai di iperplasia duttale oppure le modificazioni a cellule colonnari oppure l’adenosi sclerosante. Tuttavia la mastopatia fibrocistica se ha in aggiunta alla triade di base qualcuna di queste lesioni proliferanti sopra viste viene detta mastopatia fibrocistica proliferativa. Stiamo sempre parlando di condizioni benigne che non aumentano il rischio di carcinoma della mammella. Radiologia (RX): questa e una di quelle lesioni che si associa piu frequentemente alle microcalcificazioni. A livello radiologico possono assumere un aspetto sospetto che rimanda a lesioni maligne, per tale ragione si puo ricorrere alla biopsia. Anche le forme atipiche sono associate a microcalcificazioni. Classificazione: Dal punto di vista classificativo esistono una forma atipica e una forma tipica. Nella pratica clinica la iperplasia e la modificazione di cellule colonnari atipica vengono chiamate con un unico nome, atipia epiteliare piatta (o in inglese FEA, flat etiphelial atipical ): lo strato di cellule non supera mai i due o tre strati, ma rimane piatti; quindi questa denominazione include sia la iperplasia che la modificazione delle cellule colonnari. Clinica: Sono lesioni non visibili e non apprezzabili alla palpazione. Le microcalcificazioni ci guidano la diagnosi. Molto spesso vengono scoperto come incidentalomi. Come ricadute patologiche bisogna operare un distinguo tra le due forme: Lesione a cellule colonnari senza atipia oppure iperplasia a cellule colonnari senza atipia: sono classificabili come lesione B2, non aumentano il rischio di cancro. Non si interviene, si imposta un follow up. Lesione a cellule colonnari atipiche oppure lesione a cellule colonnari atipiche con annessa iperplasia (cioe le FEA): sono classificabili come lesione B3. Le FEA hanno un VPP del 40‐45% e un aumento del rischio di cancro di 3‐4 volte (rispetto alla popolazione generale). Per quanto riguarda il valore predittivo positivo (VPP), le lesioni che spesso si associano alle FEA sono carcinoma intraduttale, carcinoma lobulare, carcinoma intraduttale infiltrante; siamo sempre nell’ambito di lesioni maligne di basso grado.

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Dopo la biopsia Nel caso di lesioni tipiche non c’e un aumentato rischio, quindi non sono previsti accorgimenti particolari, diversamente nelle FEA, che vanno rimosse chirurgicamente, la persona diviene una “sorvegliata speciale” con un follow up piu stringente. Se durante il follow up ci sono piu episodi di FEA si deve valutare se sia o meno il caso di procedere ogni volta con una rimozione chirurgica o piuttosto mediante mastectomia profilattica con ricostruzione. A far propendere per l’una o per l’altra soluzione sono sia il numero di recidive e dunque l’ammontare di tessuto rimosso o potenzialmente da rimuovere sia il volume delle ghiandole mammarie (se di volume contenuto puo risultare complicato procedere ad oltranza con delle escissioni chirurgiche). Dopo il campione chirurgico Se per altre ragioni (cioe si stava cercando altro) si ha a che fare con un campione chirurgico (e non una semplice biopsia) che presenta lesioni colonnari (sia atipiche quindi B3 sia tipiche B2) non resta che impostare un follow up (piu serrato in caso di lesioni B3, come riportato sopra).

LESIONI SCLEROSANTI Vediamo adesso altre lesioni che prendono origine da questa unita duttale‐ lobulare terminale nella sua interezza. Una delle piu frequenti e l'adenosi sclerosante.

ADENOSISCLEROSANTE Anatomia patologica: origina dal TDLU (unita duttulo‐lobulare terminale), lobulo‐centrica tubuli e acini distorti, allungati, spesso privi di lume, con duplice strato , immersi in stroma fibroso o sclerotico possible metaplasia apocrine puo essere colonizzata da ADH, DCSI o LCIS (dd. infiltrante) Morfologia: l'adenosi sclerosante non e altro che una proliferazione degli acini del lobulo, il cui lobulo tende a diventare piu grande, disorganizzato, con deposito di stroma fibroso in mezzo agli acini; questi acini proliferano e diventano costipanti fra di loro; hanno dei cordoni sempre bene definiti ma di meno rispetto a quelli normali; La proliferazione all’interno dell’acino non colpisce solo l’epitelio ma colpisce l’acino in toto. Siccome l'acino in toto e formato da uno strato di cellule epiteliali luminali ed uno strato esterno di cellule mioepiteliali basali, quando prolifera, prolifera in tutte e due le componenti (quindi lesione benigna). A volte la proliferazione puo essere così esuberante, che questi dotti degli acini possono essere schiacciati da questa fibrosi, che non vediamo piu niente, quasi una parete. La proliferazione riprende comunque la forma del lobulo da cui deriva. Sembrerebbe una proliferazione benigna soprattutto dalla biopsia, perche0 non la vediamo nella sua interezza, ma solo un pezzettino. E allora lì cosa faccio?! Devo cercare di vedere se quella proliferazione e formata da un solo tipo di cellule o due tipi di cellule:

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se e formata d a un solo ti po di cellule, la lesione e monoclon le e mi dev o preoccupare. Se invece e formata da piu tipi di cellule allora la lesione e b enigna. Quindi s e non riesco a distinguere i due tipi di lesioni c on solo la morfologia, v ado a ricercar questi tipi di cellule attraverso la i mmunoistochimica, tramite intera zione antigene‐anticorpo: vado a ricer care quelle proteine che io so esse re presente nelle cellule lu minali; oppure vado a ricercare qu elle proteine presenti nelle cellule mioepite liali basali. Se io vedo che la mia proliferazione e formata da due tipi d i cellule o piu vuol dire che la lesione e be nigna. Se e u n solo tipo che prolifera, non e sclerosante, ma e un carc inoma. Esame strumentale (RX): Solitamente non si ved , tranne che in qual che caso in cui puo presentars i come una distorsion e parenchi male. La distorsione parenchimale consiste i n una zona maggiormente fibrotica rispet to al tess uto limitrofo. Molto spesso quindi si tra tta di un incidental oma, cioe e rilevata un’adenosi sclerosante m entre si sta ercando alt ro. In qualch e caso inv ece sono presenti mi crocalcificaz ioni, queste sono giustificate da un’azione del secreto che chel a i sali di calcio. Molte volte l’asp etto delle alcificazion i non e pr occupante, tuttavia di norma da vanti a delle calcifica zioni di re cente insor genza (cioe al preced nte follow up non erano presen ti) si preferisce approf ondire la sit uazione. Immunoi stochimica La colorazione utilizzata nell’ im munoistoch imica (anti gene‐antico rpo), e la proteina p 63 (protei na nucleare ). Tale proteina e pre sente a livello delle cellule mioepiteliali (le quali “ric oprono” est ernamente i dotti). Altr e colorazioni utilizzabili sono la S10 0. Clinica: La lesione no n fa noduli e quindi non e visibile e non e palpabile. A livello di patologia ammaria ha uno scars o significato . L’adenosi sclerosante e una lesion e benigna (classificabile come B2) c he non aum enta il risc io di cancr . Non si pro cede all’escissione chirurgica, ci si limita ad un follow up “norma le” (cioe in linea quant o previsto p er la popolazione generale). Anche l'adenosi scleros ante e una l esione che a parte della mastopat ia fibrocistica proliferativa, format a da fibrosi, cisti mamm ario, rivestiti molte vol te da epitelio metaplastico di tipo apocrino. Il VPP del ’adenosi sclerosante e zero, non si e mai visto un cancro in zona peri‐lesionale. Il che non significa c he chi ha adenosi scler sante non possa avere un tumore, ma se ques to e presente, non lo e in contigui ta dell’aden osi sclerosante.

Lorenzo Torselletti per U nifacile.it

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NODULO SCLEROELASTOTICO (O CICATRICE RADIALE) Il nodulo scleroelastotico (detto anche radial scar, si veda Diagnosi differenziale) e diverso dall’adenosi sclerosante (sul piano clinico ed anatomopatologico). In questo caso e presente un “core scleroelastotico” (la scleroelastosi e la sclerosi, ossia bande di collagene denso ipocellulato; associato a degenerazione delle fibre elastiche che compongono lo stroma che viene appunto detta elastosi) a cui si associano degli acini dotati di duplice strato. Anatomia patologica: • Se macroscopicamente evidente: lesione stellata uguale a carcinoma; cisti alla periferia • Core di fibroelastosi contenente acini angolati con duplice strato e grossi dotti a raggiera in periferia • DD con carcinoma tubulare infiltrante • puo essere colonizzato da ADH, ALH, DCIS e LCIS Questa lesione che cos'e ? Sono acini che proliferano, ma in questo caso la lesione e piu grande, e macroscopica (fino a 1 cm); questa proliferazione di dotti, soprattutto acini nel lobulo, tende ad estendersi dal tessuto circostante mammario fibroadiposo, in modo radiale. Il suo core, la sua parte centrale, e fibroelastotico; anzi molte volte scleroelastotica: c'e una sclerosi (data da connettivo molto ricco di collagene) associata a fibre elastiche. Diagnosi differenziale: Il nodulo scleroelastotico va in diagnosi differenziale con il carcinoma tubulare infiltrante della mammella. Le motivazioni di questa diagnosi differenziale non si esauriscono nell’istologia, infatti a livello di RX abbiamo una morfologia “stellata”, laddove le punte della stella fanno pensare ad un’infiltrazione (l’infiltrazione e assente nel nodulo scleroelastotico, ma e presente nel carcinoma, da cio la sovrapposizione radiologica oltre che istologica). Questa caratteristica e alla base di una denominazione alternativa del nodulo, “radial scar”, cioe cicatrice radiale; in merito a questa terminologia riportiamo una precisazione dal “Robbins”: “Il termine cicatrice è fuorviante, dato che queste lesioni non sono associate a precedenti traumi o interventi chirurgici”1. [Va ricordata, come nozione generale, che un carcinoma infiltrante evoca nel parenchima mammario una reazione desmoplastica (che consiste in una reazione connettivale) con produzione di collagene e indurimento tissutale. Quando alla palpazione si percepisce un indurimento, esso non va attribuito alle cellule tumorali, ma proprio alla reazione desmoplastica.] Morfologia Una volta effettuata la biopsia per verificare la natura della lesione, si riesce a riconoscere il nodulo scleroelastotico: Se l’ago viene inserito a livello del core scleroelastotico, sara rilevabile la scleroelastosi (ricordando che la scleroelastosi puo essere rinvenuta anche nel carcinoma). o sclero = presenza di fibrosi densa o elastosi = presenza di degenerazione delle fibre elastiche In ematossilina‐eosina vi e la presenza di una zona rosa ipocellulata (sclerosi) e delle bande grigiastre dovute alle fibre elastiche in degenerazione (elastosi). Piu utile nell’identificazione del nodulo scleroelastotico e la presenza di un doppio strato di cellule a livello degli acini, elemento non presente nel carcinoma. Il doppio strato e dovuto alle cellule mioepiteliali. Operativamente puo esserci

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qualche difficolta diagnostica utilizzando l’ematossilina‐eosina, ma questo si risolve con l’immunoistochimica. Clinica: Dal punto di vista pratico e importante, perche0 la sclerosi e una lesione benigna, molto dura, formata da collagene e pochi polisaccaridi. Questa formazione a raggi e molto preoccupante, perche0 nella clinica andando a visitare una donna, sento un nodulo "duro" che mi preoccupa (ricordiamoci che il calcolo infiltrante e duro ligneo, perche0 lo stroma che infiltra stimola una reazione fibroelatsica). Allora si fa una mammografia, a questo punto il radiologo vede questa lesione radiata, stellata, bianca, perche0 sclerotica (radiopaca) e pensa ad un cancro. Radiologicamente parlando sono B ratio 5, lesioni principalmente o quasi sicuramente maligne, perche0 l'aspetto e maligno. Se faccio la biopsia, la mia sonda sentinella mi taglia un pezzetto, e cerco di vedere se gli acini, sono contornati da un solo tipo di cellule, cellule epiteliali luminali o da piu tipi di cellule tramite la colorazione immunoistochimica. Questa e una differenza enorme: perche0 nel primo caso si tratterebbe di un cancro; nel secondo caso e un nodulo scleroelastotico. il rischio di sviluppare il cancro e aumentato di 2 volte (rispetto alla popolazione generale, cioe senza nodulo) nei 10‐15 anni successivi alla diagnosi; questo aumentato rischio e riconducibile ad un assetto ormonale del soggetto che lo rende predisposto a sviluppare lesioni proliferative. Il rischio aumentato non e confinato in sede della lesione (la quale peraltro e stata rimossa con la biopsia in quanto e una lesione B3), ma e un rischio generico di sviluppare tumori magari bilaterali o nella sede opposta a quella della lesione in questione (il nodulo e dunque un prodotto/effetto di questa aumentata predisposizione a sviluppare lesioni tumorali, non e la causa della predisposizione). Il rischio puo essere aumentato di 3 volte se ci sono noduli multipli o con un nodulo superiore al centimetro. Altro elemento importante e il valore predittivo positivo: nel momento in cui e posta diagnosi di nodulo scleroelastotico, in un 12% di questi pazienti (questo e il valore della slide, il professore poi specifica che negli ultimi anni c’e stato un calo e quindi ci si attesta su un 10%) vi puo essere una lesione maligna vicina al nodulo. Per lesione maligna si intende: carcinoma intraduttale oppure carcinoma infiltrante, prevalentemente sono entrambi di basso grado; non si parla invece di carcinoma lobulare variante classica il quale e considerato una lesione pre‐neoplastica. Anche in questo caso il VPP aumenta se ci sono noduli multipli o nodulo superiore al centimetro; benche0 l’aumento di VPP e trascurabile rispetto a quello del rischio. N.B= Il rischio è inteso come rischio generico di andare incontro a tumori, quindi non è legato alla sede dove è rinvenuto il nodulo, mentre il VPP si riferisce alla zona perilesionale. Dopo la biopsia Una volta individuato il nodulo scleroelastotico tramite biopsia (lesione B3) si ha una rimozione parziale del nodulo (cioe la parte prelevata con la biopsia); si deve procedere quindi con la chirurgia conservativa, cioe un’escissione per rimuovere l’intero nodulo. Se su quanto prelevato tramite chirurgia conservativa viene confermata la diagnosi di nodulo scleroelastotico si procede con un follow up, se invece c’e dell’altro la terapia sara in linea con quanto riscontrato (e dunque varia a seconda dei casi). Dopo il campione chirurgico Puo anche accadere che il soggetto abbia un’altra lesione .

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(esempio: fibroaden oma) per l a quale e andato inco ntro a chi urgia e su questo ca mpione sia rinvenuto, oltre alla lesione che ha giustificato l’inte ra procedura (fibroadenoma di cui sopra), anche un nodulo scleroelastotico. Quindi sebbene la “fonte” si a diversa (non piu la biopsia di prima), gl esiti sono gli stessi, c ioe si continua il follo w up memori dell’aume ntato rischio (rispetto alla situazione preced ente in cui si ha la biopsia e si procede con l’escissi one in quanto lesione B3, qui si ha gia un reperto chirurgico quindi e come se l’escissione fosse g ia stata effettuata, non resta che monitorare la situazio e). Capita, se bene raram ente, che in alcuni osp edali non c i sia la pos sibilita di p rocedere con biopsia e si proced a con nodu ectomia es plorativa, in questo ca o sebbene sia cambiata la ragion e per cui si ha davant i un campio ne chirurgico le considerazioni da fare sono le stesse gia e sposte. Per quant o riguarda il VPP la situazione cambia, il VPP si ha solo in c aso di bio sia, infatti nella chi rurgia viene rimossa tutta la l esione e q uindi la zona consid erata peri esionale e presente nel campio ne chirurgico e non c’e piu l’incerte zza in merito. [Questo c oncetto è stato esposto esplicitam ente solo in questa sede, abbiamo p erò forti sos petti che sia applicabile anche agli a ltri casi].

LESIONI MALIGNE IN SITU Comincia mo a veder e le lesioni maligne del la mammella. Riprendendo la classificazione della scors a lezione: Ca rcinoma in traduttale: e l’estrem o maligno delle proliferazioni intraduttali. Ca rcinoma l obulare i n situ var iante ple omorfa (LIN3): e l’e stremo m aligno dell e proliferazioni acinari. Entrambe queste l esioni dovranno ess ere trattate chirurgi camente cercando di asportar e completa ente la les ione. Questo perche0 teorizzando che sono ntrambe delle lesioni intraduttali pure, che non superano la membrana basal e, una volt a che sono riuscito a togliere tutto e sopra ci faccio anc he la radiot erapia non avro mai la possibilita c he queste n eoplasie in situ mi dia no metastasi a distanza e quindi re ndano siste mica la pato logia e non piu guaribi e.

Lorenzo Torselletti per U nifacile.it

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CARCINOMAINTRADUTTALE È l’estremo maligno delle lesioni duttali.

Distinzione dei CA intraduttali puri e infiltranti Prima di continuare mi preme farmi una precisazione. Quando classifichiamo le lesioni applichiamo delle categorie create per semplificare, in realta la natura e un continuum. All’interno delle lesioni che chiamiamo Ca intraduttali noi possiamo avere grossolanamente 3 tipi di storia naturale della lesione: 1. Ca intraduttale puro: Questa e una lesione che e in tutta la sua estensione confinata all’interno dei dotti. Sono lesioni che hanno acquisito capacita proliferativa, ma non ancora quella infiltrativa, e per questo si espandono all’interno dei dotti, senza evaderne, sostituendosi al normale epitelio duttulare. 2. Ca infiltrante con componente intraduttale: Possiam...