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PHARMACOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX VEGETATIF  adaptation en temps réel de l’organisme à des situations extrêmes  Exposition à des stress intenses  Récupération et régénération de fonctions physiologiques

Organisation du système nerveux végétatif 

Place dans le système nerveux – SNC : cerveau + un peu moelle – SNP : 12 paires de nerfs crâniens + 31 paires de nerfs spinaux issus de la moelle o Système nerveux somatique : système volontaire  gère la vie de relation et apporte des infos à la peau et commande les muscles squelettiques (ce qu’on peut sentir directement ou effectuer indirectement) o Système nerveux végétatif : système involontaire, indépendant du contrôle volontaire, non maitrisable et non conscient. Il est autonome.  commande les organes internes en ajustant ce qu’il se passe à l’intérieur en fonction des contraintes extérieures.  Système nerveux sympathique : contrôle des organes en situation de stress  Système nerveux parasympathique : contrôle les organes en situation de repos  Fonctionnement en parallèle, en permanence.



Innervation viscérale Système végétatif impliquée dans l’innervation viscérale càd qu’il participe à l’homéostasie de l’organisme (=régulation profonde du fonctionnement de l’organisme). Il a impact sur : – L’activité des organes internes – Le contrôle de la musculature lisse présente dans différents organes dont les parois des vaisseaux (contraction/relaxation), les bronches (constriction/dilatation), l’utérus (contraction/relaxation pdt accouchement)… – Le muscle cardiaque : modulation de l’activité cardiaque, fréquence, force de contractilité myocardique. Contrôle et régulation de grandes fonctions de l’organisme. – Fonction cardio-vasculaire (effet sur la pression artérielle, fréquence cardiaque…) – Fonction respiratoire (dilatation des bronches) – Fonction digestive (péristaltisme digestif et digestion) – Fonction endocrino- métabolique (sécrétion hormonales) – Fonction génito-urinaire  Coordination et adaptation des fonctions de ces organes aux contextes extérieures, exposition à des situations de stress. Système complémentaire du fonctionnement endocrinien. – Partie endocrinienne dépendante du système nerveux végétatif  adaptation rapide et immédiate face à une situation de stress urgente.



Anatomie des systèmes sympathique et parasympathique – Hypothalamus = cerveau végétatif, organe central qui interagit avec l’ensemble du SV = structure indépendante – Centres végétatifs situés sur la moelle épinière – Système ganglionnaire, présent à des endroits différents pour les systèmes sympathiques et parasympathiques – Tissus sous l’influence de ces systèmes et représentent le 1 er maillon de la chaine ou le dernier selon le sens des signaux.





Organisation anatomique



Le système nerveux sympathique : adrénergique, orthosympathique –

–

système

caractérisé par une chaine ganglionnaire le long de le ME et issue des nerfs rachidiens. Chaine latérovertébrale.

Le système para-sympathique : = syst cholinergique, vagal –

Issu de branche au départ de : o

Chaine est un relais entre les neurones de la ME et les neurones qui agissent sur les ≠ organes et tissus. o

Organisation fonctionnelle

=

– – –

Donne des branches pour les différents organes : yeux, vaisseaux du visage, cœur, bronches, poumons, medullo-surrénale, muscles lisses intestinaux, appareil urinaire et génital, vaisseaux périphériques, glandes sudorales.

Formé d’une chaine chaîne ganglionnaire latéro-vertébrale qui se projette sur les organes périphériques Adrénaline/noradrénaline = NT effectif final sur organes périph NT de la synapse entre neurone projeté et tissu

soit du SNC: 

Branches pour les glandes lacrymales et salivaires, l’œil, le cœur (nerf vague), les intestins

soit des parties distales de la ME (sacrées pplement) et donnent des projections vers des ganglions proches des organes et tissus  Branches pour les organes intraabdominaux, appareil génital et urinaire. – Ganglions servent de relais pour les synapses des neurones entre les organes et le centre médullaire du TC : situés à proximité des organes cibles – Acétylcholine = NT présent chez l’effecteur – Nerf vague = une des branches les plus importantes – Mis en jeu lors du repos et de la satiété. o

PHARMACOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX VEGETATIF –

périph Mis en jeu lors de stress ou effort.

PHARMACOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX VEGETATIF Organisation du système sympathique     



nerfs rachidiens ont des relais dans les ganglions latéro-vertébraux. La projection du neurone médullaire sur le relais ganglionnaire se fait grâce à l’Acétylcholine. Il agit sur les récepteurs nicotiniques du 2ème neurone. Les récepteurs nicotiniques sont les récepteurs cholinergiques de cette synapse car l’un des agonistes est l’acétylcholine. La nicotine n’était pas naturellement présente dans le corps. La projection du neurone ganglionnaire sur le tissu cible se fait par un neurone noradrénergique, dont le NT est la noradrénaline. (à proximité de l’organe cible et le R sur le tissu cible = R adrénergique) Le relais ganglionnaire est un relais cholinergique avec des R nicotiniques /!\ ME [R nicotiniques à acétylcholine, relais ganglionnaire] Ganglion [R adrénergiques, noradrénaline] Tissu cible Neurone médullaire peut projeter directement sur la médullo-surrénale (rôle de 2nd neurone) : o structure capable de synthétiser de l’adrénaline et de la noradrénaline. o Agit comme un neurone cholinergique avec un impact global et immédiat  Libération du médiateur Acétylcholine qui se lie aux R.nicotiniques de la MS  Inonde l’organisme d’adrénaline par voie sanguine  activation maximale du système sympathique grâce à une activation organe par organe (libération locale d’adrénaline) et par activation de la médullo-surrénale qui amplifie l’action du SS par libération massive d’adrénaline et de noradrénaline dans la circulation qui renforce l’act du système sympath au niveau des organes cibles grâce aux récepteurs adrénergiques.  Système d’hyper-réaction : inonde l’ensemble de l’organisme avec de l’adrénaline en one-shot puis régénération lente de l’adrénaline. Le neurone est issu d’un ganglion et se dirige vers le tissu cible. Le neurone (adrénergique) doit posséder des enzymes et l’équipement permettant la production de la noradrénaline.  Tyrosine hydroxylase : convertit la tyrosine en dopa.  Dopa carboxylase : transforme la dopa en dopamine  Dopamine β-hydroxylase : transforme la dopamine en noradrénaline La noradrénaline est stockée sous forme de vésicules à la partie distale. 1) 2) 3) 4)

Synapse adrénergiqu e

Activation du neurone (dépolarisation) arrivée des vésicules à la partie distale de la mb de l’axone du neurone ouverture et libération du NT dans la synapse (jonction entre neurone et tissu cible) diffusion de la noradrénaline dans la synapse et se fixe sur des récepteurs adrénergiques présents sur les tissus pour provoquer une réponse tissulaire/ a. ou inactivation par dégradation grâce à des enzymes de dégradation (qui sont soit dans la synapse, soit sur un site d’inactivation enzymatique sur le neurone adrénergique ou tissu) b. peut être recaptée par le neurone adrénergique, pour être à nouveau stockée

BILAN : un neurone sympathique a la capacité de synthèse d’un NT qui sera stocké dans des vésicules qui le libéreront dans la synapse lors de l’activation du neurone. Le NT pourra se fixer sur les récepteurs, être recapté ou être dégradé. Présence d’autorécepteurs (présents dans toutes les synapses) sur la partie distale de l’axone capables de lier la noradrénaline et freineront la libération des NT. C’est un système d’autorégulation permettant de contrôler la sortie de NT et d’éviter l’emballement. 2 sous-types de récepteurs noradrénergiques : – α- adrénergiques : o α1 : présents dans les fibres musculaires lisses, l’œil et foie o α2 : présents dans les fibres musculaires lisses et sont les autorécepteurs adrénergiques sur la partie présynaptique qui se projettent sur les tissus – β-adrénergiques o β1 : exclusivement présent sur le tissu cardiaque, quasiment. o β2 : fibres musculaires lisses, le foie et les muscles squelettiques o β3 : lipolyse.

Activation adrénergiqu e

 Sélectivité tissulaire, relative : que du α 1 et pas de β2  Dualité interne au SNV due aux récepteurs différents en fonction des tissus qui a des effets physiologiques et pharmacologiques Activation du système sympathique  éveil maximal des fonctions cérébrales car flux noradrénergique sur tissus cérébraux améliore l’attention. – Mydriase des yeux, –  de la viscosité de la salive, – bronchodilatation, – activation des muscles, – glycogénolyse des muscles, –  de la force de contractibilité, – FC accélérée,  de la tension artérielle,  du tonus cardiaque, – glycogénolyse dans le foie,  de la glycémie – contraction de la rate, – arrêt du tube digestif, péristaltisme bloqué –  du tonus sphinctérien de la vessie, – Érection des poils, vasoconstriction des vaisseaux vasculaires superficiels, – petite lipolyse pour amener de l’énergie nécessaire.

PHARMACOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX VEGETATIF La réponse n’est pas la même en fonction qu’il y ait le récepteur α1 ou β2, ou les deux. Ex :  œil : beaucoup α1 muscles radiés de l’iris qui provoque une contraction  mydriase. Beaucoup de β2 muscles ciliaires : relaxation et mydriase.  Système digestif : α1, α2, β1 et β2 : relaxation muscles lisses ; α1 et α2 dans muscles lisses : contraction des sphincters  Grande diversité liée à la spécificité des tissus en fonction de la présence très variable des récepteurs α1 ou β2, et de la présence d’autorégulation par les récepteurs α2

PHARMACOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX VEGETATIF Organisation du système parasympathique (vagal, cholinergique) = système inverse du système sympathique Neurone médullaire projette sur le ganglion proche de l’organe cible Ganglion avec le même nt et mêmes récepteurs que dans les ganglions du système sympathique (Act libérée par le neurone qui projette dans le ganglion et récepteurs nicotiniques = cholinergiques)  Les R ganglionnaires sont toujours nicotiniques  effets indésirables de medic car agissent sur le syst symp et parasymp  Neurone final = neurone cholinergique, projette sur les tissus cibles. Il produit de l’Act.  L’Act se fixe sur des R. muscariniques. MO  [Act] R. nicotiniques  [Récepteurs muscariniques, Act] Tissus cibles. Neurone capable de synthétisé de l’Act L’Act est formée à partir d’un produit du cycle de Krebs de la mitochondrie transformée grâce à la choline acétyltransférase estérase. Elle est stockée dans des vésicules Dans le neurone, présence d’un système de dégradation de l’acétylcholine  autodégradation grâce à l’acétylcholine estérase. (acétylcholine  acétate  choline) Synapse 1) Activation du neurone 2) Vésicules se déplacent au niveau de la membrane de l’axone pour être libérés dans la synapse cholinergique 3) Fixation de l’Ach sur les récepteurs muscariniques du tissu cible 4) Dégradation de l’Ach par l’acétylcholine estérase dans la synapse  recaptation de la choline par le neurone cholinergique  

Présence d’autorécepteurs : freinent la libération de l’Ach  Récepteurs nicotiniques (5 possibles)



Récepteurs cholinergiques

R. canal avec plusieurs sous unités, position ouverte/fermée

–

Partie extérieure = partie membranaire : sites de liaisons pour leur nt : Ach. La liaison de l’Ach permet une modification de configuration de ≠ sous unités  ouverture de la partie interne du canal  passage des ions

Récepteurs muscariniques –

Présents sur les tissus cibles du système parasympathique

–

Multiples :

–

Activation cholinergique

–

o

M3 : vaisseaux

o

M2 : cœur

R. à 7 domaines transmb couplets à une protéine G

M2 M3 Protéine G Gi Gq Effecteur AC PLC Localisation Cœur et muscle lisse Muscles lisses, vaisseaux  endothélium vasculaire  Système du repos et de la satiété – Poumons : bronchostriction et  des sécrétions pulmonaires – Œil : myosis, amélioration des capacités d’accommodation,  de la tension intra-oculaire avec sécrétion de larmes – Salivation –  de la sécrétion au niveau des muqueuses pancréatiques – Cœur : tonus et FC  –  de la fluidité du muscle vésical et relâchement du sphincter vésical – Digestif :  du péristaltisme intestinal,  des sécrétions et  de la force du sphincter, relâchement sphinctérien – Érection par vasodilatation

PHARMACOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX VEGETATIF Système sympathique et parasympathique Sympathique = effet activateur Parasympahtique = effet inhibiteur  Dualité de l’action musculaire – Contraction muscle strié (coeur, muscle squelettique) – Relaxation de la fibre musculaire lisse  Dualité des récepteurs alors que c’est le même NT o β1 : principalement dans le cœur   FC et tonus cardiaque ; o β2 : fibres musculaires lisses vasculaires  relâchement Dualité d’effets du SNS L’activité associée au SS et SP a pour élément déterminant le type ou le sous type particulier du récepteur présent dans un tissu et qui peut être activé ou bloqué par un médicament.

 Dualité de l’action vasculaire sur les fibres musculaires lisses – Contraction α1 (  du tonus vesical, sphincter et anal) – Relaxation β2 Fixation de l’Ach sur un R.muscarinique (bronche, tube digestif, fibres musculaires lisses de la vessie ou vaisseaux)  contraction de la fibre musculaires lisse Sur un vaisseau normal, l’Ach produit une vasodilatation. 

Dans les conditions physiologiques Ach va directement sur le récepteur muscarinique présent sur les cellules endothéliales de la fibre musculaire lisse.  Activation de la NO synthase. La NO synthase permet la production de NO  diffuse à travers la mb de la ₵ endothéliale  active la guanylate cyclase  relaxation



Dans les conditions pathologiques Endothélium détruit (athérosclérose) donc fixation sur le tissu musculaire lisse  vasoconstriction. (+ hypertension artérielle) Mécanisme de défense naturel. Myosis (syst parasymphatique) Muscle sphinctérien contenant des R muscariniques, sensibles aux agonistes cholinergiques  contraction concentrique qui rétrécit le diamètre de la pupille.

Parasympathique et vaisseaux



Système nerveux autonome et œil

 

Mydriase (syst sympathique) Muscle contenant des récepteurs α-adrénergiques : contraction du muscle  dilatation de la pupille. Balance entre les deux – Entre les deux la plupart du temps – Seulement quand un des deux systèmes voit sa balance qui se modifie, soit myosis ou mydriase. (anticholinergique : mydriase ; antagoniste α, myosis)

PHARMACOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX VEGETATIF Modulation en pharmacologie du SNV Éléments qui reproduisent les effets pharmacologiques : – -mimétiques : effets agonistes  Sympathomimétique : agonistes des récepteurs adrénergiques α ou β  Parasympathomimétiques : agonistes des récepteurs du système cholinergique = agonistes muscariniques  Médicaments qui s’opposent aux effets physiologiques : – -lytiques : effets antagonistes  Sympatholytiques : antagonistes des récepteurs adrénergiques  Parasympatholytiques : antagonistes des récepteurs muscariniques Un médicament agit directement sur les récepteurs post-synaptiques (R. β ou muscariniques des vsx) Ils sont soit des agonistes (mimétiques) ou des antagonistes ( lytiques) directs car agissent directement sur R. cible. 

Éléments en termes de sémantique

Modulation pharmacologique du SNV

Parasympathomimétiques

Des médicaments agissent sur les cascades en amont  on ne touche pas au R. (synthèse, mise en vésicule, libération du nt, dégradation, recapture) = indirectes Ex : un sympathomimétique indirect : médicament qui  les capacités de synthèse de la noradrénaline. Ou un inhibiteur de l’enzyme de dégradation de la noradrénaline. Para sympathomimétiques directs  –

Agonistes muscariniques = récepteurs couplés aux protG o

M1 : SNC et tube digestif

o

M2 : cœur et fibres musculaires lisses

o

M3 : glandes exocrines, FML, œil 



Des molécules sont des agonistes nicotiniques = récepteurs qui sont dans les ganglions parasympathiques

Parasympathomimétiques indirects –

Inhibiteurs de l’acétylcholine estérase o

SNV

o

SNP

o

SNC : mémoire.

 Agonistes muscariniques –

–



Esters de la choline

o

Acétylcholine

o

Carbacol

o

béthanécol

Alcaloïdes cholinomimétiques o

Muscarine

o

Arécoline

o

Pilocarpine et acéclidine = usage local

Œil et agonistes muscariniques

Si le flux de l’humeur aqueuse est bloquée (continu physiologiquement), la pression intra-oculaire   effet délétère sur la rétine et sur le nerf optique  risque de perte de la vision. Enjeu pharmaco : rouvrir l’angle irido-cornéen pour améliorer l’absorption. Favorisé par la contraction du muscle ciliaire qui permet l’ouverture du canal de Schlemm. Utilisation locale d’agonistes muscariniques  ouverture plus importante de l’angle irido-cornéen et du canal de Schlemm. La résorption facilite l’humeur aqueuse et la  de la pression intra-oculaire. Ca évite au patient d’avoir des lésions irréversibles de la rétine.

PHARMACOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX VEGETATIF 

Parasympathomimétique indirects

= inhibiteurs compétitifs de l’actch estérase réversibles ou irréversibles. 

Myasthénie : altération de la transmission cholinergique qui entraine un blocage de la transmission neuromusculaire, un  de l’effet de l’acétylcholine sur les R cholinergiques nicotiniques présents sur les muscles périphériques. On a une fatigabilité musculaire qui  au fil de la journée et suite à l’effort  plus on se concentre sur la télé, plus la vision est altérée et peut entrainer une paralysie du nerf oculomoteur. o

Inhibiteur acétylcholine estérase

= inhibiteurs compétitifs réversibles utilisation de curares par anesthésistes pour bloquer la transmission neuromusculaires : relaxation neuromusculaire permettant d’opérer dans les meilleures conditions relaxation aux curares réversible. 

Indications : –

Levée de curarisation

–

Ttt de la myasthénie

Blocage de la dégradation de l’acétylcholine : –

Alcool quaternaire

–

Carbamates

o

Bloc neuromusculaire de la myasthénie

Au fur et a mesure qu’on contracte le muscle, il y a libération d’Acch sur la plaque motrice. L’efficacité de l’activité cholinergique décroit progressivement, en parallèle, les capacités musculaires décroissent aussi.  electromyographie, stimulations répétées. Par le ttt, l’activité musculaire et électrique neuromusculaire sont complètement rétablis.

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

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Parasympatholytiques



o Effets indésirables neurovégétatifs  Effets indésirables dépendants du sous type de récepteurs cholinergiques stimulés Si récepteurs muscariniques : – Crampes abdominales – Nausées, vomissements, diarrhées – Hypersalivation – Sécrétions bronchiques et lacrymales – Myosis Si récepteurs nicotiniques : – Crampes musculaires – Fascilulations : petites contractions des fibres musculaires sans déplacement d’un segment de membre.  Concerne tous les p...