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Instituto Politécnico Nacional Escuela Nacional de Ciencias Biológicas Químico Farmacéutico IndustrialPráctica 7 SÍNTESIS DE 7-HIDROXI-4-METILCUMARINAINTRODUCCIONLas cumarinas se consideran un grupo de metabolitos secundarios de las plantas. Aunque la cumarina en sí no tiene propiedades anticoagulan...

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Instituto Politécnico Nacional Escuela Nacional de Ciencias Biológicas Químico Farmacéutico Industrial

Práctica 7 SÍNTESIS DE 7-HIDROXI-4-METILCUMARINA

INTRODUCCION Las cumarinas se consideran un grupo de metabolitos secundarios de las plantas. Aunque la cumarina en sí no tiene propiedades anticoagulantes, ésta se transforma por acción de gran variedad de hongos en el anticoagulante natural dicumarol. Esto ocurre como resultado de la producción de la 4-hidroxicumarina, además (en presencia de formaldehído de origen natural) da lugar al dicumarol, un producto de fermentación y micotoxinas. La cumarina tiene valor clínico en sí misma, como modificador de edemas. Se sabe que las benzopironas cumarínicas, como la 5,6 benzopirona, benzopirona 1,2, diosmina, estimulan los macrófagos para degradar el albumen extracelular, lo que permite una reabsorción más rápida de los líquidos edematosos ANTECEDENTES La palabra cumarina tiene origen desde la voz caribeña cumarú, nombre popular de Dipteryx odorata (Aubl.) Willd., fabaceae. También es conocido por fava-tonka que es encontrado en el norte de Brasil y sus semillas contienen gran cantidad de cumarina (1 a 3%). A las cumarinas le son atribuidas una gran variedad de actividades farmacológicas,

bioquímicas y terapéuticas, las cuales dependen de sus padrones de sustitución y ellos poseen isómeros naturales conocidos como cromonas (5H-1-benzopiran-5-onas).

OBJETIVOS 1. Efectuar la sustitución electrofílica aromática (SEAr) entre un electrófilo poco activado (compuesto 1,3 dicarbonílico) con un nucleófilo activado, benceno-1,3-diol (resorcinol). 2. Ilustrar la formación de un heterociclo de seis miembros benzofusionado. 3. Revisar la importancia biológica de las cumarinas. RESULTADOS PRODUCTO SÍNTESIS DE 7-HIDROXI-4METILCUMARINA Estructura

Peso

2.2 g

Rendimiento (%)

Teórico: 85% Práctico: 41.90%

Punto de fusión

Teórico:185-186ºC Práctico: 145ºC

Aspecto físico

Sólido blanco

Rf (Sistema acetato de etilo/ hexano 2:1, revelado a luz U.V.)

Disolvente de recristalización

Rf Muestra de referencia: 0.29 Rf contaminante en Muestra: 0.14 Rf Problema: 0.31 Rf contaminante en Problema: 0.17 Mezcla etanol/agua 1:1

Cromatografía revelada

Cálculos de rendimiento PM. acetoacetato de etilo= 130.14 g/mol Densidad acetoacetato de etilo=1.02 g/mL PM. Resorcinol=110.11 g/mol PM. 7-Hidroxi-4-Metilcumarina= 176.17 g/mol Rendimiento teórico Acetoacetato de etilo= (3.8 mL)(1.02 g/mL)= 3.876 g

3.876 g )= 0.02978 moles 130.14 g 1 mol Resorcinol= 3.3 g ( )=0.02997 110.11 g

(

moles El acetoacetato de etilo es el reactivo limitante. 0.02978 mol(

1 mol 7−Hidroxi −4 −metilcumarina )( 1 mol acetoacetato deetilo 176.17 g )= 1 mol 7−hidroxi−4−meilcumarina 5.25 g

Rendimiento experimental Se obtuvieron 2.2 g Metilcumarina %Rendimiento=

de

7-Hidroxi-4-

Rendimiento experimental x100 Rendimiento teórico %Rendimiento=

2.2 g x100=41.90% 5.25 g

ANÁLISIS DE RESULTADOS En la síntesis de 7-Hidroxi-4-Metilcumarina se obtuvo un rendimiento de 41.90%, muy por debajo del deseado de 85%, esto se debe a que para purificar el compuesto se utilizó carbón activado, sin embargo la cantidad que se adicionó fue excesiva por lo cual se tuvo recristalizar una segunda vez causando así, una pérdida considerable del compuesto. Ahora bien, el punto de fusión obtenido fue de 145ºC, mientras que el esperado era de 185ºC, esto debido a que el compuesto obtenido no estaba puro, lo cual se comprueba con la cromatografía en capa fina, que al revelarse se obtuvo un Rf para la muestra de referencia de 0.29, mientras que para la muestra problema el Rf fue de 0.31, estos valores son cercanos, por lo que podemos decir que sí se obtuvo el compuesto deseado 7-Hidroxi-4-Metilcumarina; sin embargo, también se observan contaminantes tanto en el problema como en la muestra, el primero con un Rf de 0.17 y el de la muestra con un Rf de 0.19, al ser valores tan cercanos podemos afirmar que se trata del mismo contaminante, suponemos que se trata de algún reactivo, ya sea Resorcinol o acetoacetato de etilo; no obstante, no podemos afirmar de cuál se trata debido a que el equipo encargado de la realización de la fase móvil tuvo problemas primero al confundir los reactivos a utilizar y con ese antecedente no podemos estar seguros acerca de la proporción en que fue agregado el

Hexano y el Acetato de etilo, ya que lo correcto era tener proporción de 3:4 pero sospechamos que no fue así debido a el poco corrimiento que tuvieron las muestras, lo cual indica que el sistema era mayormente polar, indicando mayor proporción de Acetato de etilo, cuando debía ser lo contrario.

CONCLUSIONES

1. ¿Cómo se explica la regioselectividad de la formación de la 7-hidroxi-4-metil cumarina? Se explica ya que la molécula de acetoacetato de etilo es asimétrica, con lo cual, la reacción se llevará a cabo en carbonilo con menos híbridos de resonancia, en este caso será el carbonilo más lejano al oxígeno, como se indica en la Figura 1.

Se obtuvo el compuesto 7-Hidroxi-4Metilcumarina mediante la reacción de Pechmann con un rendimiento de 41.90%, un punto de fusión de 145ºC y con impurezas. El uso de grandes cantidades de carbón activado en el proceso de recristalización para la purificación del producto hace necesaria una segunda recristalización para la eliminación del excedente de carbón activado y por consecuencia se obtiene pérdidas de rendimiento del producto. La importancia en la elección de la fase móvil y las proporciones de está al utilizarse una mezcla de disolventes, debido a que un error en uno o ambos aspectos puede conllevar a un mal corrimiento de las muestras, no cumpliendo así, con la finalidad de la cromatografía en capa fina, que es visualizar los compuestos obtenidos en la síntesis y compararlos con la muestra de referencia. Se hizo alusión a la gran importancia que tienen las cumarinas en las ramas farmacológicas, alimentarias, agronómicas y en la industria pesticida, además que este tipo de compuestos se encuentra abundante de manera natural.

CUESTIONARIO

Figura 1. Carbonilo más susceptible a ataque nucleofílico del acetoacetato de etilo

2. ¿Por qué es favorecida la formación intramolecular del éster para obtener la lactona de la cumarina? Esto es debido a que los ésteres se favorecen en condiciones ácidas que se tienen gracias al HCl en el medio, además de que se formará un compuesto más estable. El Oxígeno tiene alta densidad electrónica, mientras que el carbono del carbonilo tiene baja densidad electrónica, lo cual lo convierte en un centro electrofílico y esto favorece la ciclación. 3. ¿Por qué la mezcla de 3-oxobutanoato de etilo y resorcinol debe ser reciente? Se debe a que ambos compuestos son sustancias que pueden descomponerse con la luz y/o el calor. 4. ¿Qué resultados esperaría en la síntesis efectuada, si sustituyera el resorcinol por catecol o por hidroquinona?

Tanto el catecol como la hidroquinona tienen 2 grupos OH, sin embargo en el catecol están

8. ¿Cree usted que la síntesis de la 7hidroxi-4-metilcumarina operaría también en medio básico? Explique por qué. No, porque se necesita del medio ácido ya que este provee protones necesarios para protonar el grupo OH- del resorcinol para la formación de un grupo saliente, paso fundamental para que se lleve a cabo la sustitución electrofílica aromática. Información adicional:

adyacentes, mientras que en la hidroquinona están en posición para.

5. ¿Qué sustancias se eliminan en el lavado acuoso?

Lo descrito anteriormente es el caso de la 7hidroxi-4-metilcumarina, sin embargo otra cumarina, con el nombre de 3carbetoxicumarina sí es catalizada en medio básico, sin embargo esta reacción no es de sustitución electrofílica aromática, sino que está basada en una reacción de condensación de un aldehído y una cetona, que produce un compuesto α −β insaturado.

HCl y exceso de resorcinol. 6. ¿Podría la cumarina formada reaccionar con otro equivalente de 3oxobutanoato de etilo? Explique por qué. Si, ya que el 7-hidroxi-4-metilcumarina posee otro grupo hidroxilo en su estructura que activa el anillo para otra reacción de sustitución electrofílica aromática. 7. Escriba la estructura del producto que se genera si se emplearan 2 equivalente de 3-oxobutanoato de etilo y 1 equivalente de resorcinol.

Imagen 4. Síntesis de 3-carbetoxicumarina

Consideramos importante esta información para evitar pensar que las cumarinas sólo se obtienen en medio ácido.

Bibliografía. 1. González, A. G; Jorge, Z.D. Síntesis de cumarinas. II. Alquilación de 4-hidroxi-

cumarinas. Resultados y mecanismos. 1983. Real Sociedad Española de Física y Química. Anales de Química. No. 79. pp.265-269. 2. Baca Ibáñez, A; Luján Soto, E; Meráz Rodriguez, M. Formación de cumarinas: Obtención de 7-hidroxi-4metilcumarina ( β metilumbeliferona). 2015. Facultad de Química. Universidad Nacional Autónoma de México. pp 6-7. 3. Domínguez Martínez, Eduardo. Formación de cumarinas (Obtención de 3-carbetoxicumarina). 2013. Universidad Nacional Autónoma de México. pp.2-3 4. De Jesús Cruz, Álvaro. Síntesis orgánicas con métodos físicos para su aceleración, estudio y aplicaciones. Escuela Superior de Ingeniería Química e Industrias Extractivas. Instituto Politécnico Nacional. pp. 5,6,10....