Princípios da Herança multifatorial PDF

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Resumo sobre Princípios básicos da herança genética multifatorial....

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PRINCÍPIOS DA HERANÇA MULTIFATORIAL As características nas quais se acredita que a variação seja causada por efeitos combinados de múltiplos genes são chamadas poligênicas. Quando fatores ambientais provavelmente também podem causar variação nestas característica, o que geralmente é o caso, o termo multifatorial é utilizado. Várias características quantitativas (que podem ser medidas em uma escala numérica contínua como a pressão sanguínea) são multifatoriais. Como elas são causadas por efeitos aditivos de vários fatores genéticos e ambientais, estas características tendem a seguir uma distribuição normal, ou em forma de sino, nas populações. Os genes individuais envolvidos em uma característica multifatorial, como a altura, seguem os princípios mendelianos de segregação e distribuição independente, bem como outros genes. A única diferença é que vários deles agem em conjunto para influenciarem uma característica. Uma doença genética que está presente ou ausente é chamada de característica distinta ou qualitativa. A pessoa tem ou não tem a característica. Em contraste, existem as características quantitativas, que são características mensuráveis (quantidades fisiológicas ou bioquímicas), tais como altura, colesterol e índice de massa corpórea. AGREGAÇÃO FAMILIAR DA DOENÇA Como os parentes compartilham uma população maior de seus genes entre si do que com as pessoas não-aparentadas na população, uma característica primária das doenças com herança complexa é que as pessoas afetadas tendem a se agrupar nas famílias. As famílias também compartilham em geral atitudes culturais, comportamentos, dietas e exposições ambientais em comum. Concordantes = duas pessoas aparentadas que têm a mesma doença Discordantes = quando um parente tem a doença e outro não tem AVALIAÇÃO DAS CONTRIBUIÇÕES RELATIVAS DOS GENES E AMBIENTE PARA DOENÇAS COMPLEXAS (MULTIFATORIAIS) Uma maneira de analisar minuciosamente a contribuição dos efeitos ambientais na doença multifatorial é comparar a concordância da doença nos parentes que são ligados de modo mais próximo ou menos próximo ao probando. Quando os genes são contribuíntes importantes para uma doença, a frequência de concordância da doença aumenta à medida que o grau de parentesco aumenta. Características quantitativas x qualitativas O limite genético entre "qualitativo" e "quantitativo" é obscuro, porém podemos estabelecer em um contexto definindo característica qualitativa como aquela que pode ser categorizada por uma "qualidade" em um ou mais grupos fenotípicos definidos, como pele pigmentada e albina. Uma característica quantitativa é aquela que deve ser descrita por alguma quantidade ao longo de um espectro de expressões, como o grau de pigmentação da pele de escuro ao claro. Essa distinção não é simplesmente descritiva. Ela distingue duas formas completamente diferentes pelas quais os fenótipos devem ser analisados. Uma característica quantitativa , por exemplo, distribui os indivíduos em grupos definidos. Quando características como esta são estatisticamente analisadas, são apresentadas em categorias fenotípicas claras (p. ex., sementes verdes versus sementes amarelas) e são usados testes estatísticos como o qui-quadrado para avaliar uma relação entre as proporções observadas e aquelas teoricamente esperadas. Para uma característica quantitativa, por outro lado, os fenótipos são definidos por seu posicionamento em alguma escala (p. ex., altura ou grau de pigmentação). Nesse caso, uma comparação entre grupos é dependente de medidas quantitativas como as médias fenotípicas e a faixa de expressão. Os testes estatísticos apropriados são bastante diferentes. Os grupos são comparados por testes-t, análises de variância ou outras abordagens. Herança multifatorial "Multifatorial" como o nome sugere significa "muitos fatores". Isso significa simplesmente que tanto os fatores genéticos quanto os ambientais possuem contribuições significativas , para o fenótipo. E importante observar que, em um sentido li, teral, todas as condições médicas são "multifatoriais". E dificil imaginar qualquer condição que não tenha algum grau de base genética bem como algum grau de modificação ambiental do

fenótipo (i. e., os distúrbios mendelianos e cromossômicos, conforme discutido, podem ter/têm influências ambientais que podem modificar de alguma maneira o fenótipo). Por convenção, o modelo ou mecanismo mais simples é designado para uma dada condição para se obter as previsões mais precisas de resultados (risco de recorrência/padrão familiar/modo de transmissão). Assim, distúrbios mendelianos e cromossômicos não são classificados de maneira convencional como tendo "herança multifatorial". Assim sendo, o que então constitui a herança multifatorial? As principais características incluem: 1. Presença de variabilidade genética sem a identificação de um mecanismo unifatorial para explicar o padrão de trans. missao. 2. Estudos familiares indicam um risco maior de parentes afetados. 3. Fatores ambientais podem exercer uma influência significativa no fenótipo. Condições que exibem herança multifatorial geralmente envolvem processos fisiopatológicos ou morfogenéticos complicados. Isso significa que a busca por uma etiologia se toma significativamente mais complicada. A busca não é por "um gene" responsável pela condição. Em vez disso, o padrão que melhor descreve o que é observado pode envolver múltiplos genes diferentes interagindo com mais de um fator ambiental. Conforme descrito na primeira parte deste capítulo, a expressão de traços multifatoriais envolve um limiar biológico. O conceito é de que cada indivíduo tem um conjunto de susceptibilidades para uma dada condição. Essas susceptibilidades são ambos os fatores genéticos e ambientais. Cada indivíduo possui sua combinação única de genes protetores ou de predisposição e influências ambientais favoráveis ou desfavoráveis (Fig. 10-6). Para uma pessoa qualquer, um número crescente de susceptibilidades leva a pessoa para o limiar biológico. Quando as contribuições cumulativas de todas as susceptibilidades genéticas e ambientais excedem um certo limite, a capacidade do organismo de proteger contra as susceptibilidades é ultrapassada, e o traço é observado (Fig. 10-2). Como os traços multifatoriais são observados em famílias, várias características gerais são observadas em sua transmissão. Os princípios básicos de herança exibidos por traços multifatoriais são: 1. A condição não segrega na família de uma maneira mendeliana reconhecível (gene único) ou outra forma uni fatorial. 2. O risco de recorrência da condição é maior em parentes quando comparado à sua ocorrência na população em geral. 3. Existe uma diminuição não linear nos riscos de recorrência com o aumento da distância da relação. Em geral, os riscos de recorrência são mais altos nos parentes de primeiro e segundo graus. Assim que a distância da relação se toma maior que o terceiro grau, o risco cai para o risco basal da população em geral. 4. Existe um risco maior com o aumento do número de indivíduos afetados. 5. Dentro do espectro de condições de expressão variável, há um risco maior visto com uma maior gravidade do distúrbio observado nos indivíduos afetados. 6. Vários traços multifatoriais apresentam um viés de gênero (i. e., ocorrem com maior frequência em um gênero do que , no outro) (Quadro 10-3). E interessante notar que um risco de maior recorrência é observado se a pessoa afetada for do gênero normalmente menos afetado. Para a maioria dos traços multifatoriais não sabemos o suficiente acerca dos fatores genéticos e ambientais envolvidos para que tenham uso prático clínico. Para a maioria, portanto, não é possível fazer aconselhamento etiológico-específico, e isso é frequentemente confuso e frustrante para os pacientes. Entretanto, ainda há informações úteis que podem ser fornecidas. Se uma condição multifatorial for suficientemente comum para gerar dados populacionais razoáveis, dados empíricos de risco recorrente podem estar disponíveis e ser fornecidos à família. O aconselhamento de risco empírico é a aplicação dos dados observados na população quando pouco se sabe sobre os fatores subjacentes. O risco recorrente para uma determinada família é baseado no que se observou em outras famílias semelhantes. Ele envolve a identificação de recorrências em subpopulações definidas que são específicas de cada condição e situação. Herança poligênica ( oligogênica) A herança poligênica, como o nome sugere, significa ''vários genes", mas influências ambientais também são importantes na determinação do fenótipo final. Embora muitos geneticistas utilizem os termos "multifatorial" e "poligênico" como sinônimos, aqui queremos focar no componente genético. O conceito de herança poligênica é o de que há múltiplos genes que contribuem individualmente para o fenótipo de maneira cumulativa. O efeito aditivo da contribuição genética geral determina então um "tamanho" relativo ou grau de expressão. Tradicionalmente, herança poligênica tem sido utilizada para descrever a expressão de características quantitativas (p. ex., altura, peso, circunferência do crânio, pressão arterial, e assim por

diante). Observações clínicas de traços poligênicos geralmente identificam relações matemáticas dos traços nas famílias. A altura, por exemplo, é um dos traços poligênicos melhor compreendidos. Observações simples das pessoas , rapidamente identificaram a natureza hereditária da altura. Interações genótipo x ambiente As diferenças ambientais podem ser tão importantes quanto as diferenças genéticas na expressão fenotípica. De fato, o mesmo genótipo pode ser expresso de formas bastante diferentes à medida que um fator ambiental relevante muda. Este tipo de relação é chamada de interação genótipo x ambiente (G x A). Um exemplo clássico de uma interação G x A é a atividade, sensível à temperatura, da produção de melanina em gatos siameses. A enzima é cataliticamente mais ativa em condições mais frias, então mais pigmento é sintetizado nas pontas das orelhas e das patas. Temperatura, componentes nutricionais, comprimento de onda e intensidade da luz, e até mesmo condições internas como idade e gênero podem influenciar a expressão de um dado genótipo. Heterogeneidade genética Apontamos anteriormente como um único genótipo pode resultar em diferentes fenótipos por causa de influências ambientais. O oposto também pode ser verdadeiro; o mesmo fenótipo pode ser atribuído a composições geneticamente diferentes. A heterogeneidade genética se refere à situação na qual uma condição ou doença pode ser atribuída a diferentes genótipos subjacentes. Diferentes genes ou diferentes alelos de um único gene podem estar envolvidos em cada caso analisado. Assim, ferramentas como os microarranjos ou o sequenciamento de DNA que revelam a composição individual de cada caso são auxílios importantes para um diagnóstico preciso. Dada a complexidade do desenvolvimento mesmo da mais simples das estruturas anatômicas, casos de heterogeneidade genética deveriam se tomar mais comumente reconhecidos. Um exemplo de heterogeneidade genética é encontrado na retinite pigmentosa (RP). Nesta condição, mutações em dezenas de genes ou regiões gênicas afetam a estrutura do fotorreceptor do olho. Isso é heterogeneidade de locus. Algumas mutações são mais comuns do que outras. Cerca de 10% dos casos de RP, por exemplo, podem ser atribuídos a mutações no gene da rodopsina no cromossomo 3. Uma situação relacionada é encontrada na heterogeneidade alélica. Nessas situações, diferentes alelos apresentam consequências fenotípicas distintamente diferentes. De fato, em alguns exemplos pensava-se que as condições estivessem ligadas, mas fossem geneticamente independentes até que o sequenciamento e outras técnicas moleculares revelassem sua relação. Existe um número crescente de exemplos desse fenômeno. Um deles está associado com diferentes mutações no gene que codifica a ~-globina: uma mutação causa anemia falciforme enquanto outras resultam em várias formas de talassemia. Herdabilidade no sentido amplo: natureza versus criação Uma das principais perguntas feitas antes neste capítulo é quanto da variação em uma população deve-se a fatores genéticos e quanto se deve a fatores ambientais. Na imprensa leiga, essa questão costuma ser colocada em termos de natureza versus criação, ou seja, qual a influência dos fatores inatos (genéticos) em comparação com os externos (ambientais)? No caso de certos tópicos controversos, como o QI ou comportamentos antissociais, como o alcoolismo ou o comportamento criminoso, o debate "natureza versus criação" em geral é acalorado. Alguns participantes do debate acreditam que os seres humanos são predeterminados em sua essência genética quanto a esses traços, enquanto outros alegam que as influências ambientais podem explicar de maneira adequada a variação nas populações humanas. O conceito de herdabilidade foi desenvolvido para quantificar o papel das diferenças genéticas na determinação da variabilidade das características quantitativas. A herdabilidade é definida como a fração da variança fenotípica total de uma característica quantitativa que é causada por genes e é, portanto, uma medida de extensão na qual diferentes alelos em vários loci são responsáveis pela variabilidade de uma determinada característica quantitativa vista em uma população. Quanto maior a herdabilidade, maior acontribuição das diferenças genéticas entre as pessoas no que diz respeito a causar variabilidade da carcterística. O valor da herdabilidade varia de 0, se os genes não contribuem para a variança fenotípica total, a 1,se os genes são totalmente responsáveis pela variança fenotípica....