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Radiobiologie, Radiopathologie III-

Interaction atomique Conséquences moléculaires A) Radiolyse de l’eau

B) Radio sensibilisants et radio protecteurs 1- Effet oxygène 2- Radio protecteur C) Effet sur les macromolécules 1- Lésions membranaires 2- Lésions cytoplasmiques 3- ADN : cible critique D) Les mécanismes de réparation 1- L’interception des radicaux libres 2- Mécanismes cellulaires de réparation 3- Les gardiens du génome 4- Pathologie humaine et réparation de l’ADN III- Conséquences cellulaires A) Cas des cellules qui ne se divisent plus B) Cas de cellules qui se divisent encore C) Courbes de survie cellulaire 1) Courbes de survie exponentielles 2) Courbes de survie sigmoïdiennes D) Facteurs de sensibilité cellulaire 1) Type de rayonnement (wr) 2) Débit et fractionnement de la dose 3) Types cellulaires 4) Cycle cellulaire 5) Effet oxygène E) Effet Bystander et effet abscopal IVConséquences tissulaires A) Tissus compartimentaux 1- Epiderme 2- Muqueuse intestinale 3- Tissu séminifère 4- Cristallin B) Tissus non-compartimentaux C) Actions mutagènes VPathologie humaine A) Les différents effets B) Irradiation localisée, H>10 Sv C) Irradiation généralisée unique 1) Signes cliniques 2) Signes biologiques 3) Tableau clinique 4) Risques majeurs

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5) Traitement par prévention D) Irradiation généralisée chronique faible dose, H OK.  S’il y a une erreur fautive, plusieurs cas se présentent : - la cellule n’est pas viable : elle se dirige vers la mort cellulaire. - l’erreur est viable, le système immunitaire reconnait le clone muté : l’apoptose est lancée. - l’erreur est viable mais le système immunitaire ne reconnait pas le clone : la cellule continue sa prolifération.  Si la mutation se trouve sur une cellule somatique, sa prolifération mène à un cancer.  Si la mutation se trouve sur une cellule germinale, la mutation peut être donné à sa descendance (héréditaire) ou passe inaperçue si ces erreurs sont bénignes ou récessives. Effet du rayonnement en fonction du temps

III-

Conséquences cellulaires

A) Cas des cellules différenciées qui ne se divisent plus Pour de fortes doses (doses > 100 Gy), la mort cellulaire est immédiate (sauf pour quelques cellules comme les lymphocytes). On assiste à cette mort immédiate même pour les cellules différenciées qui ne se divisent plus mais qui ont un rôle fonctionnel déterminant. Les rayonnements ionisants peuvent entrainer la perte des fonctions spécifiques par accumulation de métabolites toxiques et par bouleversement de l’architecture subcellulaire. PAGE 8 SUR 21

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B) Cas des cellules qui se divisent En dehors des cancers et des mutations radio induites, on assiste à deux types d’effets : aine

 Retard de mitose : apparait dès quelques 10 de mGy. Ce nombre augmente avec la dose, et ne dépasse pas une 10aine d’heure. Ce retard entraine une synchronisation partielle des cellules (recherché en chimiothérapie : les cellules dédifférenciées sont beaucoup plus radiosensibles)  Mort différée : pour des doses de 1 à 2 Gy, doses où survient la mort cellulaire : on assiste à une perte irréversible de la capacité de prolifération. Elle survient avec un retard variable, par phénomène d’apoptose (due à des lésions de l’ADN, peut se produire même pour de faibles doses). C’est une conséquence de l’altération du génome qui ne permet plus à la cellule ni à sa descendance de synthétiser une ou des enzymes indispensables à la survie cellulaire. La cellule irradiée vit sur ses réserves et les partage avec ses cellules filles. Ses réserves s’épuisent et ne permettent pas la survie (ou la division) de la cellule au-delà de quelques générations. La mort différée est un phénomène probabiliste : il n’y a pas de seuil au niveau cellulaire (mais seuil au niveau tissulaire !). A l’échelle cellulaire, la mort différée ne peut pas être estimée à partir de probabilités. Cependant, il est possible d’estimer un pourcentage de mort différée à l’échelle tissulaire. Par exemple, suite à une irradiation, on pourra estimer que 20% du tissu partira en apoptose mais on ne pourra pas estimer, pour une cellule donnée, la probabilité de mort différée de cette cellule. C) Courbes de survie cellulaire : Il en existe deux types : - les courbes de survie exponentielles - les courbes de survie sigmoïdes 1- Courbes de survie exponentielles : C’est un modèle où 1 lésion entraine la mort de la cellule (rayonnement avec haut TEL ou faible si on est sur des cellules souches de moelle osseuse ou sur des bactéries ou virus). Courbes linéaires en coordonnées semi log :

S=e-αD

D0, appelé dose létale moyenne, est d’autant plus élevée que les cellules sont radio résistantes. C’est la

dose qui laisse une proportion de cellules survivantes. D50 (50% de cellules vivantes) : D50 = D0 x ln2 Hypothèse : il existerait dans la cellule une structure radio sensible unique dont la destruction entrainerait la mort cellulaire (à fort TEL).

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2- Courbe de survie sigmoïdiennes : A l’origine, l’effet est faible ou nul aux faibles doses : plusieurs lésions sont nécessaires pour entrainer la mort de la cellule. Les systèmes de réparation sont non saturés, la courbe est non linéaire. A forte dose, la probabilité de lésions est plus importante et il y a saturation du système de réparation. ATTENTION LA FLECHE DES ORDONNEES INDIQUANT LA SURVIE MONTRE EN FAIT LA MORT DES CELLULES D) Facteurs de sensibilité cellulaire 1- Type de rayonnement (wr)

Le type de rayonnement, et donc son énergie, joue un rôle sur le taux de survie des cellules. Plus les TEL du rayonnement est grand, plus le rayonnement est efficace, et moins on assiste à des recombinaisons de radicaux libres (car ils partent plus loin) et donc plus ils sont dangereux.

On peut les classer par ordre d’efficacité : photon, électron < particules lourdes (proton ≤ neutron < alpha)

Si le TEL est faible : il y a recombinaison des radicaux libres  on recrée de l’eau. Pour un même effet biologique voulu, on peut calculer l’efficacité biologique relative (EBR) et comparer l’effet de deux rayonnements : EBR = dose de référence (rayonnement de photon, ici gamma) / dose étudiée.

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Schéma : pour une survie de 10 , la dose nécessaire de neutrons est de 2 Gy alors qu’elle est de 4 Gy pour les rayons gamma. De ce fait, on trouve EBR = 4 / 2 = 2. Pour un même effet biologique, il faudra alors deux fois plus de rayons gammas que de neutrons. On peut aussi dire que pour une même dose, les dégâts causés par un rayonnement de neutrons seront deux fois plus grands que ceux causés par un rayonnement gamma.

L’EBR croît avec le TEL jusqu’à un maximum puis décroit. On parle d’« overkilling », les cellules sont tuées plusieurs fois (cela ne sert à rien et est un gâchis énergétique).

2- Débit et fractionnement de la dose Si la dose est administrée de façon continue, mais à très faible débit, les phénomènes de réparation semblent assez rapides pour réparer les lésions au fur et à mesure de leur apparition. On observe le même phénomène si une dose un peu plus forte est administrée par fractionnement. Plus on fractionne, plus on laisse aux cellules le temps de se réparer. De plus, si une faible dose est administrée (20 à 50mGy) avant la dose étudiée, on observe une diminution de la fréquence des mutations : ce phénomène de réponse adaptative pourrait être due à une stimulation antérieure des mécanismes de réparation. Cf hypothèse page 6, hypothèse de pré-irradiation hormésis. 3- Types cellulaires Deux facteurs entrent en compte ici : ` - le stade de différenciation - l’activité mitotique. Premièrement, plus une cellule est jeune, et donc peu différenciée et à forte activité mitotique, plus elle est radio sensible. Ex de cellules radio sensibles : les cellules pluripotentes de la moelle osseuse, les spermatogonies, les cellules des muqueuses, les cellules basales de l’épiderme… Les cellules les plus résistantes sont les cellules très différenciées : par exemple, celles du foie, du rein ou du tissu nerveux. 4- Cycle cellulaire Chaque cellule a un cycle cellulaire qui lui est propre (donc relativisé au type cellulaire). Après la division, phase M (1h), les cellules filles rentrent dans un cycle dans lequel on distingue : - La phase G0, de durée variable pendant laquelle les cellules remplissent leur fonction physiologique. -

Puis la phase G1 (6h), pendant laquelle les cellules synthétisent les enzymes nécessaires à la synthèse de l’ADN. PAGE 11 SUR 21

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- La phase S de synthèse (10h), où la cellule double son contenu en ADN. - La phase G2 (5h), la cellule se prépare à la mitose. Selon la phase du cycle, le taux de survie peut varier de 1 à 10. Le maximum de radiosensibilité est en phase G2, le minimum en phase S On peut synchroniser les cellules par des moyens chimiques ou par irradiation préalable. 5- Effet oxygène Comme au niveau moléculaire, cet effet se retrouve au niveau cellulaire et explique la relative radio résistance des cellules en hypoxie (oxygène agit comme un multiplicateur de dose de 2 à 3). E) Effet bystander et effet abscopal On parle d’effet bystander quand les dommages cellulaires, induits par les rayonnements, sont exprimés dans des cellules non irradiées (se trouvant à proximité de la cellule irradiée), via des médiateurs chimiques. On parle d’effet abscopal lorsque l’on désigne les effets provoqués par les irradiations, via des médiateurs chimiques, sur des cellules se trouvant à distance de la zone irradiée. Les conséquences sur les cellules réceptrices sont multiples : apoptose, induction d’une instabilité génétique, mort différée, mutation… Exemple : dans une boîte de pétri, j’irradie des cellules et je les récupère. Si je les mets dans un

nouveau milieu environnant, je retrouverais de la radioactivité dans le milieu (les cellules sécrètent quelque chose dans le milieu). L’irradiation d’une cuisse gauche va induire la création de médiateurs chimiques par les cellules irradiées, qui auront pour effet, la production d’une tumeur sur la cuisse droite (par effet abscopal).

Schéma résumant cette partie III :

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IV-

Conséquences tissulaires

A) Tissus compartimentaux On parle de tissus compartimentaux quand le tissu a un renouvellement rapide et que ses cellules fonctionnelles, ont une durée de vie courte. L’épiderme, la muqueuse intestinale, le tissu séminifère

et le cristallin sont des tissus compartimentaux. Pour la moelle osseuse ou les gonades, on distingue 3 compartiments hiérarchisés : -

le compartiment souche (très radiosensible car de nombreuses mitoses et les cellules sont indifférenciées) le compartiment de maturation (peu radiosensible) le compartiment fonctionnel (radio résistant car plus de mitose et les cellules sont différenciées)

Si j’irradie la moelle, je vais voir l’effet de mon irradiation plus ou moins tard en fonction de ma

dose. Effet sur le compartiment souche pour une faible dose, et sur le compartiment de maturation si la dose est plus forte. L’effet observé sera une chute du nombre de cellules fonctionnelles (hypoplasie cellulaire). En effet, si j’irradie la moelle, je vais perturber la différenciation des cellules qui vont, pour la plupart, entrer en apoptose. Si ma dose d’irradiation est modérée, je perturbe le compartiment souche. Mais les cellules dans le compartiment de maturation ne sont pas touchées. Seules les cellules souches sont lésées, les cellules adultes poursuivent leur évolution et sont remplacées par les cellules du compartiment de maturation (qui, lui, n’est plus alimenté car mort des cellules du compartiment souche). La chute du

nombre de cellule sera faible. Si ma dose d’irradiation est plus forte, je touche le compartiment souche et de maturation. Le nombre de cellules fonctionnelles ne sera pas renouvelé, et on observera une forte chute du nombre de cellules. Le délai est fonction de la durée de maturation, de la durée de vie des cellules fonctionnelles et de la dose. Plus ces durées sont courtes, plus l’effet est visible rapidement et la latence est brève (expression de la radiolésion). Plus j’irradie fort, plus la chute est forte. 1- Epiderme Les cellules souches correspondent à la couche basale. Le compartiment de maturation est représenté par les kératinocytes. Le compartiment fonctionnel est représenté par la couche cornée (kératinocytes morts). Effets à court terme : épidermites sèches (< 15 Gy), épidermites exsudatives (15 Gy). Effet à long terme : lésion du derme sous-jacent (micro-vascularisation), amincissement, fragilisation, télangiectasie, fibroses… PAGE 13 SUR 21

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2- Muqueuse intestinale Apparition des lésions dans les cryptes en 6h Perte de la qualité du revêtement en surface en 2j (maximal en 2 semaines). Stérilisation complète des cryptes pour 10 Gy. Ulcération et destruction du tissu sous-jacent pour des doses supérieures. 3- Tissu séminifère Chute du spermogramme ≈ 50 jours après exposition (longue latence du fait de la durée de la spermiogénèse qui est de 70 jours). Pour des doses fortes (4 Gy), le compartiment de maturation est affecté et provoque une chute plus précoce. 4- Le cristallin Considéré comme un tissu compartimental à évolution lente ! Le compartiment souche est constitué par les cellules du pôle antérieur. Ces cellules migrent vers le pôle postérieur pour former des fibres matures (compartiment fonctionnel). L’atteinte se produit par une accumulation de cellule dysmorphiques et de débris, entraînant la perte de la transparence de la cellule. On observe une cataracte radio induite entre 6 mois et 2 ans après une irradiation plutôt postérieure pour des doses de l’ordre de 2 Gy et constante pour 6 Gy.

B) Tissus non compartimentaux On parle de tissus non compartimentaux quand le tissu ne possède pas de cellule spécialisée dans leur propre production (pas de compartiment souche). Le renouvellement se fait à la demande par mitoses des cellules fonctionnelles. Mais le renouvellement est lent (c’est le cas pour le tissu hépatique, le tissu rénal, le tissu nerveux…).

Le peu de mitoses, la différenciation des cellules et la durée de vie longue laisse le temps aux mécanismes de réparation de surveiller les mutations et explique la faible sensibilité et l’expression tardive des lésions. Cependant, l’expression tardive peut être intense : apparition de fibrose, d’insuffisance cardiaque, nécrose… Lorsque les premières cellules meurent, cela induit des mitoses abortives. C) Actions mutagènes Les actions mutagènes sont stochastiques, c’est -à-dire aléatoire. Elles se produisent surtout sur les cellules blastiques (suffixe –blaste) et ont une conséquence sur le long terme. Elles peuvent apparaître potentiellement pour toute dose, mais ont été mises en évidence seulement si la dose efficace H, est supérieure à 100 mSv. Des facteurs individuels ont un rôle important dans ces actions mutagènes. Le rôle des systèmes enzymatiques et du système immunitaire entre en jeu. Si l’un est défaillant, les mutations seront plus nombreuses et donc il y a une prédisposition au cancer.

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Schéma résumant la partie IV :

V-

Pathologie humaine A) Les différents effets

Effets déterministes Mort cellulaire Seuil Obligatoire Gravité proportionnelle à la dose +/- réversible Imputable si arguments chronologiques après un accident

Syndrome d’irradiation globale aigüe « brulure radiologique »

Effets stochastiques Cellules lésées survivantes Pas de seuil Aléatoire Gravité indépendante de la dose +/- irréversible Non caractéristique Tardifs Probabilité proportionnelle à la dose Cancers-Effets génétiques

Quelques repères de dose : - 1 mSv : limite annuelle publique - Entre 2,4 et 3,5 mSv : exposition naturelle en France - 6 mSv : limite annuelle du personnel catégorie B - 20 mSv : limite annuelle du personnel catégorie A - 100 mSv : effets stochastiques prouvés - 500 mSv : seuil effets déterministes

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B) Irradiation localisée, H > 10 Sv, cas de la radiothérapie (tumeur qu’on veut détruire) Réaction générale de type toxique : nausées, vomissements, céphalées… Réaction locale : radiodermite des épithéliums, œdèmes, fibrose, nécrose… C) Irradiation généralisée unique (corps entier) -

0,5 Gy : troubles hémato mineurs 1 Gy : vomissement précoce 3 Gy : atteinte hémato et digestive sévère différée de quelques heures 4,5 Gy : DL50 (délai de 30j) 5 Gy : érythème cutané précoce 15 Gy : atteinte neurologique -> décès immédiat

DL50 = la moitié des gens meurent  Catégorisation des victimes (irradiation globale, accident nucléaire) 1- Signes cliniques Plus les signes arrivent tôt, plus l’irradiation est forte et plus elle est grave. Si les signes sont retardés, le patient n’a pas eu de forte exposition.

2- Signes biologiques Les signes biologiques sont : la chute de lymphocytes sur 24h, on effectue un bilan plus approfondie en milieu spécialisé (caryotype). H < 2 Sv : tableau biologique isolé, pas de signe clinique H > 8 Sv : très forte probabilité de décès

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3- Tableau clinique Réaction toxique précoce Lésions hypoplasiques des tissus radiosensibles dans les jours et semaines suivant l’irradiation : lymphopénie (2-3j), granulopénie (8-15j), thrombocytopénie (8-15j), anémie tardive. Fragilisation des épithéliums, chute des phanères Entérite, risque d’hémorragie ou de perforation intestinale

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4- Risques majeurs Risque infectieux (semaine 1 et 2) si lympho-granulopénie et épithéliums fragilisés Risques hémorragiques (semaine 2 et 3) si thrombopénie et muqueuse intestinale fragilisée (si perforation intestinale avec chute des plaquettes et de globules blancs).

5- Traitement par prévention  Isolement en chambre stérile  Greffe de moelle osseuse (hypoplasie majeure) D) Irradiation généralisée chronique à faible dose, H < 1 Sv C’est le cas des expositions professionnelles (200 000 personnes en France, surtout des professionnels de santé). A cette dose, il n’existe aucun risque hypoplasique mais il y a un risque stochastique qui augmente avec la dose : c’est le cas pour les cancers non spécifiques des radiations ionisantes. Un fort débit de dose double l’incidence des leucémies (forte dose > à 500 mSv), le délai d’apparition de cancers se situe entre 10 et 30 ans pour l’adulte mais est plus rapide chez l’enfant). On estime que l’individu est protégé si la dose est < 20 mSv/an.

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E) Exemples (à lire mais pas à connaître) 1- Tissu hématopoïétique Leucémie réversible pour 0,25 Sv, plus précoce si la dose est plus forte Entre 2 et 5 Sv : aplasie médullaire Diminution très précoce des lymphocytes Diminution leucocytes + plaquettes (maxi vers 15j) Hématies moins touchées et plus tardivement (du fait de leur durée de vie de 110 jours). 2- Tube digestif Au niveau du duodénum et de l’intestin grêle, le tube digestif possède une radiosensibilité maximale. Pour des doses supérieures à 5 Gy -> les cellules souches sont entièrement détruites Troubles digestifs mineurs, ulcération gastroduodénale,...