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30 Pharmaceutical Technology en Español NOVIEMBRE / DICIEMBRE 2014AC/CC: CARTAS DE CONTROLReduciendo las señales falsasde fuera de controlRonald D. SneeRonald D. Snee, PhD , es fundador y pre- sidente de Snee Associates, LLC localizado en Newark, Del.; [email protected] cartas de control que so...

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AC/CC: CARTAS DE CONTROL

Reduciendo las señales falsas de fuera de control Ronald D. Snee

Las cartas de control que son apropiadamente construidas y mantenidas evitan señales falsas de fuera de control y proporcionan un método útil de monitoreo de un proceso.

E

l control de proceso es y ha sido un aspecto importante de la manufactura, de las operaciones del método de prueba, y de otros procesos bio/farmacéuticos. La guía de validación de procesos de la FDA (1) requiere de la verificación continua del proceso (CPV) como Etapa 3 de la guía. Las cartas de control son herramientas importantes para evaluar, monitorear y mantener el control del proceso. Algunas veces, las organizaciones se resisten al uso de cartas de control debido a la percepción de que se producen demasiadas señales falsas de fuera de control (OOC). Las falsas señales de OOC pueden suceder, particularmente cuando se utiliza el modelo equivocado para construir la carta de control. Este artículo describe una solución que trabaja en muchas situaciones. Un ejemplo común del uso de las cartas de control es el monitoreo de la producción de un lote de tabletas. Dependiendo de la característica de la tableta (peso, dureza, disolución, etc.) se toman muestras de 3-20 tabletas por el operador del proceso periódicamente (p.ej., cada 30 minutos) durante la producción del lote. Utilizando una carta de control Xbar, se grafican los prome-

Ronald D. Snee, PhD sidente de

Snee

, es fundador y pre-

Associates, LLC

localizado

Newark, Del.; [email protected].

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Pharmaceutical Technology en Español

en

dios de las muestras contra el orden en el cual se tomaron éstas. Los límites de control se calculan a partir de la desviación estándar intra-muestra. En la Figura 1A se muestra un ejemplo de la carta resultante. La variación dentro de los límites de control, llamada variación por causa común, representa la variación inherente en el proceso. Los valores (puntos) fuera de los límites de control se dice que se deben a variaciones por causa especial. La carta de control ayuda a detectar y a reducir la variación por causa especial, mejorando así el desempeño del proceso. Cuando se utilizan cartas de control, se observan típicamente dos tipos de patrones no aleatorios: • Los resultados de la muestra fuera de los límites de control (típicamente establecidos en el promedio del proceso ± 3 desviaciones estándar). Dichos eventos se conocen como señales de OOC. • Los patrones no aleatorios como tendencias, derivas y cambios, arriba y abajo. Estos eventos se conocen como señales fuera de tendencia (OOT) y son detectados utilizando las reglas de Western Electric (2). Se dice que el proceso está en un estado de control estadístico si no existen puntos fuera de los límites de control y no se detecta ningún patrón no aleatorio

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(es decir, ciclos y cambios). Las señales de OOC y OOT proveen una base para la intervención humana, para identificar y eliminar las fuentes de variación, lo cual puede requerir algo de trabajo (resolución del problema) para identificar. Este ejemplo demuestra uno de los principios del razonamiento estadístico; particularmente, la comprensión y la reducción de la variación proporcionan una oportunidad para la mejora (3). Tanto las señales OOC como OOT se basan en pruebas estadísticas de significancia y están incluidas en muchos paquetes de software estadístico (4). Las señales OOC y OOT pueden disparar una investigación que puede ser un esfuerzo malgastado y ansiedad organizacional si las señales son ciertamente falsos positivos. Los límites de la carta de control se basan típicamente en ± tres desviaciones estándar para proveer un buen balance entre la detección de falsas alarmas con la pérdida de señales importantes según lo recomienda Shewhart (5). El ejemplo 1 muestra un proceso en el cual se tomaron 27 muestras de 10 tabletas cada una en intervalos de una hora a través de la producción del producto y se midió el peso de cada tableta. La Figura 1A es la carta Xbar resultante con los límites basados en las desviación estándar de tableta a tableta dentro de la muestra. La carta no muestra ninguna tendencia principal pero se observan seis señales OOC y una señal OOT. En esta y en otras cartas en el artículo, “|” denota un punto fuera de los límites de control. Los números 2 al 8 denotan diferentes tipos de puntos OOT según fueron identificados por las reglas Western Electric (2). Según se observa en la Figura 1A, tres de las señales OOC están en el lado bajo y tres están en el lado alto. La señal uno OOT está asociada con un cambio de proceso potencial (2 de 3 puntos más de 2 desviaciones estándar de la línea central) de un lado de los límites de control. Ignorando los límites de control por un momento, el proceso parece estable sin cambios ni tendencias mayores. ¿Está este proceso realmente fuera del control estadístico? ¿Se requiere una investigación? o ¿Son estas señales falsas positivas? Para responder estas preguntas, es útil revisar cómo deben establecerse los límites de control.

Carta Xbar de Peso de Tabletas 1

Media de la muestra

0.108 1

0.107

1

LCS=0.106693

0.106

= X=0.105637

0.105 0.104

LCI=0.104581

5

1

1

1

4

1

7

10

13 Muestra

16

19

22

25

Figura 1B: Ejemplo 1: Carta de Individuales-Rango de movimiento (I-MR) para el peso de las tabletas Carta I-MR de Peso de Tabletas Media de la muestra

LCS=0.108634 0.1080 0.1065

– X=0.105637

0.1050 0.1035 LCI=0.102640 0.1020 1

4

7

10

13

16

19

22

25

Observación

Figura 2A: Ejemplo 2: Carta Xbar (X) para el espesor de las tabletas Carta Xbar de Espesor de Tabletas Carta Xbar de Espesor de Tabletas

La variación en las mediciones del producto tiene tres fuentes principales: operaciones de manufactura, muestreo, y análisis. Los límites de control deben basarse en la variación de la manufactura a corto plazo, el muestreo y el análisis ya que es la estabilidad a largo plazo del proceso de manufactura la que está siendo evaluada mediante la carta de control. Desafortunadamente, muchas veces los límites de control se basan en la variación del análisis solamente, como la variación tableta a tableta dentro de la muestra que se ve en la Figura 1A. Cuando la manufactura a corto plazo y la variación del muestreo son reales -como casi siempre son- y los límites se basan sólo en la variación del análisis, los límites serán demasiado estrechos y resultarán señales falsas de OOC y OOT. Los límites de control deben basarse en toda la variación inherente en los promedios que se están graficando. Volviendo al Ejemplo 1, la solución fácil es calcular los promedios de las diferentes muestras y graficar los promedios en una carta de individualesrango movible (I-MR). La variación de los promedios individuales se debe a la variación de la manufactura al corto plazo, la variación del muestreo y la variación de la prueba. La carta I-MR basa los límites de control en el rango movible de los promedios, el cual refleja la variación de la manufactura al corto plazo, del muestreo y de la prueba. En esencia, la carta I-MR define la variación promedio a promedio como la variación inherente en los promedios y cualquier variación más allá de ésta, como variación por causa especial a ser identificada y evaluada. La Figura 1B muestra la carta de I-MR para los datos en el Ejemplo 1. En la Figura 1B, no hay puntos fuera de los límites de control y no existen señales OOT. La variación de la manufactura a corto plazo y del muestreo no han sido tomadas en cuenta cuando se observa que el proceso parece bastante estable y existen aproximadamente el mismo número de señales OOC en el lado alto y en el lado bajo. Dicho patrón comúnmente se presenta cuando los límites de control están basados en un sub-estimado de la variación por causa común de

Figura 1A: Ejemplo 1: Carta Xbar ( ) para el peso de las tabletas

1 1

3.14

1

1 1

1

5

LCS=3.13651

6

3.12

= X=3.11231

3.10

6

8

6

6

8

6

1

3.08 1

5

9

13

17

21

25

5

1

29

5

LCI=3.08812

1

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Muestra

Figura 2B: Ejemplo 2: Carta de Individuales-Rango de movimiento (I-MR) para el espesor de las tabletas Carta I-MR de Espesor Tabletas 1

3.14 Media de la muestra

Estableciendo límites de las cartas de control

8

LCS=3.14524 5

5 6

3.12

– X=3.11231

3.10

8

6 6

3.08

6

8 6

1

5

9

13

17

21

25

5

29

5

6 2

LCI=3.07939

33

Observación

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AC/CC: CARTAS DE CONTROL Figura 3A: Ejemplo 3: Carta Xbar ( ) para el espesor de las tabletas Carta Xbar de Espesor de Tabletas Media de la muestra

2.74

1 1

1

5

6

2.72

6

LCS=2.72127

5

= X=2.69358

2.70 2.68 5

2.66 1

6

11

LCI=2.66590

5

1

16

21

26

31

36

41

46

51

Muestra

Figura 3B: Ejemplo 3: Carta de Individuales-Rango de movimiento (I-MR) para el espesor de las tabletas Carta I-MR de Espesor Tabletas Media de la muestra

2.74

3

LCS=2.73689 5

2.72

6

6

2.70

– X=2.69358

2.68 2.66 LCI=2.65028 1

6

11

16

21

26

31

36

41

46

51

Observación

los promedios graficados en la carta. También es importante tener en mente que las cartas de control pueden producir señales de OOC cuando el proceso es estable y se han usado la fuentes correctas de variación para construir la carta de control. Estableciendo los límites de control en ± tres desviaciones estándar partiendo del promedio del proceso y asumiendo que la distribución es normal, se producirá, en la corrida larga, una tasa de falsos positivos de 0.3%.

Los eventos reales de OOC y OOT son todavía detectados El esquema de evaluación del control del proceso construyendo una carta I-MR de los promedios de la muestra genera la cuestión: ¿Este esquema limita la capacidad para detectar patrones significativos (reales) no aleatorios, tales como cambios y tendencias? Los siguientes ejemplos muestran que éste no es el caso. La carta de control para el Ejemplo 2 (Figura 2A) es para el peso de la tableta de 26 muestras de 3 tabletas por muestra con límites de control basados en la desviación estándar dentro de la muestra. La Figura 2A muestra nueve 32

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señales de OOC; algunas altas y otras bajas. Pueden verse algunos cambios arriba y abajo y una pequeña tendencia negativa (señales OOT). La Figura 2B muestra la carta I-MR de los promedios de la muestra. Aquí, hay ahora sólo una muestra fuera de los límites de control. Los cambios y la tendencia negativa (señales OOT) son todavía aparentes y se encontró que son estadísticamente significativos. En el Ejemplo 3 el espesor de la tableta (53 muestras de 10 tabletas por muestra), la carta de control Xbar (Figura 3A, límites de control basados en la desviación estándar tableta a tableta dentro de la muestra) identifica cinco señales OOC y cinco OOT. La carta I-MR de los promedios de la muestra (Figura 3B) no muestra señales de OOC, pero se detecta un cambio de nivel. Esto indica que debe considerarse una investigación del cambio de nivel, pero no hay necesidad de preocuparse por cualquier otra señal OOC.

La carta I-MR es una herramienta generalmente útil Una cuestión importante es si el tamaño de la muestra tiene un efecto sobre la

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frecuencia de las señales OOC y OOT. Aunque muestras más grandes reducirán la variación en los promedios de la muestra, no se reduce la variación debida al proceso de manufactura o al acto de muestrear. El uso de la carta I-MR de los promedios de la muestra sigue siendo un esquema útil. Don Wheeler señala que la carta I-MR es apropiada cuando los valores sucesivos graficados en la carta son lógicamente comparables y los rangos entre los valores reflejan la variación local, a corto plazo, rutinaria, inherente en los valores (6). En efecto, la variación a corto plazo del proceso es utilizada para crear límites de control que detecten la presencia de variación a largo plazo, lo cual indica inestabilidad del proceso en los puntos de tiempo donde aparecieron las señales de OOC.

Comprender las fuentes de variación reflejadas en la carta de control Las cartas de control que son apropiadamente construidas y mantenidas proveen un método útil para el monitoreo de un proceso. Las organizaciones deben comprender las fuentes de variación que están contribuyendo a la variación en los datos que están siendo evaluados utilizando la carta de control. El uso apropiado de cualquier carta de control requiere un pensamiento cuidadoso acerca de las fuentes de variación que fueran consideradas de causa común y las fuentes que consideraríamos de causa especial y que queremos detectar. Esto asegurará que sólo detectemos las señales que nos interesan.

Referencias 1. FDA, Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practice, (Rockville, Md., 2011). 2. D.C. Montgomery, Introduction to Statistical Quality Control, 7th Edition (John Wiley and Sons, New York, 2013) 3. R. W. Hoerl and R. D. Snee, Statistical Thinking–Improving Business Performance, (John Wiley and Sons, Hoboken, NJ, 212). 4. L. D. Torbeck. “OOS, OOT, OOC and OOSC”, Pharm Tech, 34 (10), 46-47. 5. W. A. Shewhart, Economic Control of Quality of Manufactured Product (Van Nostrand Co., New York, 1931). 6. D. J. W heeler, Guide to Data Analysis (SPC Press, Knoxville, Tenn., 2005). PT...