Resumen Tema 18 Lipólisis Resumen PDF

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Tema 18 (Bioquímica y Biología Molecular) Lipólisis y su regulación. Oxidación de los ácidos grasos: activación de los ácidos grasos, entrada en la mitocondria y β-oxidación. Metabolismo de los cuerpos cetónicos. Entre las funciones más importantes de los lípidos se encuentra la función de reserva energética a largo plazo, realizada básicamente por los triacilgliceroles. Éstos son tan buenos depósitos de energía debido a: Su estado fuertemente reducido Su hidrofobicidad lo que les permite su acumulación sin agua (de forma anhidra). El principal lugar de depósito de los lípidos de reserva son las células adiposas que están especializadas en la síntesis y almacenamiento de triacilgliceroles y en su movilización. Las células obtienen energía de los lípidos a través de las siguientes vías: 1. Lípidos endógenos: Movilizando lípidos almacenados en los depósitos de reserva. 2. Lípidos exógenos: utilizando los lípidos de la dieta (no más del 30% en una ingesta normal) Los triacilgliceroles cubren más de la mitad de las necesidades energéticas de algunos órganos, como el hígado, corazón o músculo esquelético en reposo. MOVILIZACIÓN DE LOS DEPÓSITOS DE RESERVA Los triacilgliceroles son hidrolizados por la acción de las lipasas las cuales están sometidas a una fuerte regulación hormonal. Así, hormonas como la adrenalina y el glucagón cuando se unen a sus receptores de membrana provocan una cascada de señalización conducente a la fosforilación de la perlipina (proteínas que restringen el acceso a las gotas, situadas en su superficie) y la triacilglicerol lipasa que se traslada a la gota y cataliza la rotura de los enlaces entre el glicerol y los ácidos grasos en un proceso denominado lipólisis y a estas hormonas se las conoce como lipolíticas. De forma contraria, la hormona insulina inhibe la triacilglicerol-lipasa favoreciendo la acumulación de triacilgliceroles en un proceso denominado lipogénesis.

La triacilglicerol-lipasa cataliza la hidrólisis de los enlaces éster de los ácidos grasos al glicerol. Estos productos de la reacción difunden a la sangre y unidos a una proteína plasmática, la albúmina, son transportados a sus lugares de consumo (10 AG por monómero de albúmina). En las células diana los AG se disocian de la albúmina y entran al interior celular por transportadores. De toda la energía contenida en un triacilglicerol, la mayoría (95%) reside en los ácidos grasos y tan solo una mínima parte es aportada por el glicerol. MOVILIZACIÓN DE LOS DEPÓSITOS DE LÍPIDOS EXÓGENOS Los lípidos ingeridos con la alimentación son absorbidos en el intestino delgado en forma de monoacilgliceroles, ácidos grasos y glicerol. Esta degradación en el aparato digestivo se conoce como digestión de las grasas y es realizada con la colaboración de las sales biliares junto con la batería enzimática de lipasas. Los productos resultantes pueden así superar la barrera intestinal, y en las células epiteliales de la mucosa intestinal (entericitos) son reconstruidos a triacilgliceroles y empaquetados juntamente con colesterol y proteínas para formar los quilomicrones, los cuales a nivel capilar, por acción de la lipoproteín-lipasa transforman los triacilgliceroles en ácidos grasos y glicerol, los cuales pueden penetrar en las células para su utilización. DEGRADACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS El proceso degradativo consiste en la eliminación secuencial de unidades de dos átomos de carbono, a través de una ruta metabólica denominada beta-oxidación. Este proceso se realiza en el interior de la mitocondria, en la matriz mitocondrial, y para poder ser realizado, los ácidos grasos han de ser en primer lugar activados (para superar la estabilidad de los enlaces C-C) y además superar la barrera que supone la membrana mitocondrial interna. ACTIVACIÓN Y ENTRADA DE LOS ÁCIDOS GRASOS EN LA MITOCONDRIA Los ácidos grasos libres en el citoplasma son activados energéticamente por una enzima situada en la membrana mitocodrial

externa, la acil-CoA-sintetasa, la cual realiza la siguiente reacción que transcurre en dos etapas: 1. El ácido graso reacciona con ATP para formar un aliadenilato o acil-AMP 2. Se transfiere el enlace fosfato de alta energía a un enlace tioéster, reaccionando el CoA con el acil-AMP para dar acil-CoA y AMP Los acil-grasos CoA pueden quedar en el lado citosólico para la biosíntesis de lípidos de membrana o entrar en la mitocondria y degradarse. El siguiente obstáculo para el ácido graso activado es la impermeabilidad de la membrana mitocondrial interna. Así las moléculas de acil-CoA necesitan un sistema de transporte constituido por una molécula derivada del aminoácido lisina, denominada carnitina, que se une al acil-CoA para formar un derivado, la acilcarnitina. Esta reacción está catalizada por una enzima localizada en la cara externa de la membrana mitocondrial interna: carnitina-aciltransferasa. La acil-carnitina es ahora transportada al lado interno de la membrana mediante una proteína de membrana denominada translocasa y en la cara interna, el grupo acilo es transferido, mediante la actividad de la carnitina-acil-transferasa II, a un CoA mitocondrial, reconstituyéndose el acil-CoA en el interior de la mitocondria, y recuperándose la carnitina libre, que a través de la misma translocasa es devuelta al lado externo de la membrana. Este sistema de transporte recibe el nombre de lanzadera de la carnitina y tiene como objetivo separar el CoA citoplásmico del mitocondrial, destinado cada uno de ellos a tareas metabólicas distintas. Mientras que el CoA mitocondrial se usa para la degradación oxidativa del piruvato, ácidos grasos y algunos aminoácidos, el citosólico se usa para la biosíntesis de ácidos grasos. El proceso de entrada del ácido graso en la mitocondria lo compromete a un destino oxidativo, siendo este el paso limitante de la velocidad de la degradación y un punto regulado. BETA-OXIDACIÓN Es la ruta catabólica por la cual se va a producir la degradación del ácido graso hasta un intermediario común que es la molécula de acetil-CoA. Esta ruta está formada por cuatro reacciones seguidas que son: 1. Oxidación (Acil-CoA-deshidrogenasa)

2. Hidratación (Enoil-CoA-hidratasa) 3. Segundad oxidación (L-3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa) 4. Rotura por CoA o biólisis (Tiolasa) Al final de esta secuencia, el ácido graso dispone de dos átomos de carbono menos, que se han independizado en forma de acetil CoA. El acil CoA resultante recomienza en la reacción, para sufrir otro ciclo de beta-oxidación y seguir separando unidades de 2 átomos de carbono. En el caso de un ácido graso de cadena par de átomos de carbono, como el palmitato, la reacción global necesitaría 7 ciclos de betaoxidación. La oxidación total del ácido graso hasta CO2 y H2O requiere la utilización de otras vías metabólicas, el acetil-CoA continúa su proceso oxidativo a través del ciclo de K. en el cual se producen coenzimas reducidos que, junto con las formadas en la beta-oxidación se utilizarán en la fosforilación oxidativa para obtener energía metabólica en forma de ATP. La secuencia de la b-oxidación constituye un elegante método para desestabilizar y romper los enlaces C-C (entre los grupos metileno) llevando al C2 a estar unido a dos grupos carbonilos. DEGRADACIÓN DEL GLICEROL Ya que los adipocitos carecen de glicerol 3-fosfato quinasa, el glicerol resultante de la hidrólisis de los triglicéridos en la lipólisis es fosforilado y oxidado a dihidroxiacetona fosfato, un metabolito intermediario de la vía glucolítica, facilitando así su incorporación a esta vía en hígado y riñón. BETA-OXIDACIÓN EN LOS PEROXISOMAS La beta-o se desarrolla en su mayor parte en la matriz mitocondrial, aunque también es posible en otros orgánulos citoplásmicos como los peroxisomas. Ésta actúa sobre ácidos grasos de cadena muy larga entre 20 y 26 átomos de carbono. Es similar a la mitocondrial, pero algunas enzimas son distintas, en la primera reacción el aceptor de electrones es el O2 que pasa a peróxido de hidrógeno, compuesto muy tóxico, que es degradado a agua y oxígeno por la catalasa. La tiolasa que cataliza la última reacción, a diferencia de la mitocondrial, no es capaz de seguir cortando los ácidos grasos cuando estos quedan reducidos a una longitud de 8 átomos de carbono, se exportan a las mitocondrias donde terminan de degradarse. Actúa como una ruta de seguridad alternativa para el proceso oxidativo, fuera del control de la mitocondria.

OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS Además de los ácidos grasos saturados también se degradan los que presentan dobles enlaces, este tipo de ácidos requieren la actuación de otras enzimas, además de las de la beta-oxidación. Si el doble enlace se encuentra situado en posición par, la reacción añadida se reduce al cambio de posición de los sustituyentes en el doble enlace, pasando de configuración cis a trans por la isomerasa. Si el doble enlace se encuentra situado en posiciones impares se utilizan 2 enzimas, una reductasa que cambia la localización del doble enlace mediante la reducción de la molécula, y la isomerasa que cambia la configuración de cis a trans del enlace. La existencia de los dobles enlaces elimina la primera reacción de la beta-oxidación, por lo tanto hay una oxidación menos, y en consecuencia, se generará un menor número de coenzimas reducidos, lo que se traducirá en un menor rendimiento energético. OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS DE CADENA CON NÚMERO IMPAR DE CARBONOS Aunque se encuentran se forma minoritaria, su oxidación se lleva a cabo mediante el mismo proceso que los ácidos grasos de cadena par, con la única diferencia de que los dos últimos productos de la reacción, en vez de ser 2 unidades de 2 átomos de carbono son: el acetil-CoA, y otra molécula de 3 átomos, el propionil-CoA. La degradación del propionil-CoA se realiza a través de una vía intermediaria que le convierte en succinil CoA, un metabolito intermediario del ciclo de K., continuando su proceso oxidativo a través de esta ruta. REGULACIÓN DE LA DEGRADACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS El camino catabólico de los ácidos grasos dependerá de su entrada o no al interior de la mitocondria; si se realiza dicho proceso obligatoriamente, se dará la oxidación de los mismos. Su permanencia en el citoplasma, por el contrario, determinará que la célula para procesos biosintéticos si todas las necesidades energéticas están cubiertas. Cuando hay un exceso de glucosa, aumenta el nivel de uno de los intermediarios de la ruta biosintética, el malonil-CoA, el cual bloquea la enzima encargada de realizar la transferencia del acil-CoA al interior de la mitocondria.

Por otro lado, cuando la carga energética en la célula es alta, dos de las enzimas de la beta-oxidación son inhibidas, si la relación NADH/NAD es alta la beta-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa resulta inhibida y si el acetil CoA es elevado, la tiolasa también resulta inhibida. FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS Además de la entrada al ciclo de krebs y la formación de ácidos grasos, el acetil CoA puede ser usado (fundamentalmente en las mitocondrias hepáticas) para la formación de cuerpos cetónicos en situaciones en las cuales se da una acumulación de AcCoA que no puede ser paliada por las otras dos rutas. Si el metabolismo de glúcidos y lípidos está equilibrado, el destino del acetil-CoA proveniente de la beta-oxidación será su oxidación total a CO2 y H2O, a través del ciclo de K. En determinadas circunstancias, si existe un déficit de glúcidos (ayuno, incapacidad de acceder a la glucosa, diabetes), el organismo utiliza rutas biosintéticas, garantizadoras de la formación mínima de glúcidos para aquellos tejidos dependientes de este único combustible. Uno de los precursores que utiliza para esta síntesis es la molécula inicial del ciclo de K, el oxalacetato. La disminución de oxalacetato causa un descenso en el funcionamiento del ciclo que en estas circunstancias es incapaz de degradar el acetil-CoA proveniente de la beta-oxidación a un ritmo acorde con su formación. En esta situación, el acetil CoA excedente se utiliza para la síntesis de los cuerpos cetónicos (cetogénesis) que son acetoacetato, acetona (menos abundante) y D-3-hidroxibutirato (más abundante). Esta ruta tiene lugar fundamentalmente en las mitocondrias de las células hepáticas. La producción y posterior exportación de cuerpos cetónicos desde el hígado hasta los tejidos extrahepáticos permite el mantenimiento de la oxidación de los ácidos grasos en las células hepáticas (si se acumulase mucho acetil-CoA sin salida se inhibiría la beta-oxidación). El acetoacetato y el hidroxibutirato son transportados por la sangre a los tejidos periféricos, donde se llevan acabo una serie de reacciones para generar acetil-CoA, que a través del ciclo de K se obtendrá energía. Una buena parte de la energía necesaria para tejidos como el músculo esquelético, cardiaco o la corteza renal es satisfecha por la oxidación de cuerpos cetónicos, incluso órganos como el cerebro tan dependientes de la utilización del glucosa, ante el déficit de ésta, en

condiciones de carencia de glucosa o ayuno puede adaptarse al uso de acetoacetato o hidroxibutirato. En el ayuno prolongado el acetoacetato cubre el 75% de las necesidades energéticas cerebrales. En estados avanzados de inanición o de diabetes no controlada, el exceso de cuerpos cetónicos produce un estado denominado cetosis o cetoacidosis (olor característico del aliento, debido a que la acetona al ser volátil se exhala). El aumento en sangre de estos cuerpos cetónicos produce un descenso del pH sanguíneo, lo cual provoca acidosis. El organismo incrementa su eliminación a través de la vía urinaria, pero esto conlleva un incremento en la eliminación de cationes y agua, que en condiciones extremas conduce al coma y la muerte....