Riassunto farmacologia generale e speciale. per le lauree sanitarie e tutte le lezioni - a.a. 2012/2013 PDF

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INTRODUZIONE ALLA FARMACOLOGIA Che cos’è un farmaco? Si definisce farmaco qualsiasi sostanza in grado di indurre modifiche nelle strutture biologiche. ① Possono essere sintetzzat dall’organismo stesso, come gli ormoni o i neurotrasmettori, oppure essere xenobiotci, ossia derivant dall’esterno. Molt farmaci mimano proprio l’azione di ormoni o neurotrasmettori. ②I farmaci si possono presentare in diverse forme a temperatura ambiente: liquidi, solidi o gassosi e questo influenza la scelta della via di somministrazione. ③La maggior parte dei farmaci sono acidi deboli o basi deboli, e questo è importante per le trasformazioni che poi subiranno nell’organismo ④ Il peso molecolare del farmaco è compreso tra 100 e 1000 ed è importante per la distribuzione all’interno dell’organismo.

Come si identifica un farmaco?  SCIENZE INFERMIERISTICHE CLINICHE II – APPLICARE LE PROCEDURE TERAPEUTICHE: denominazione dei farmaci

Come si classifica un farmaco? I farmaci possono venire classificat secondo 4 modalità: 1. In base al sistema anatomico in cui agiscono (sistema nervoso centrale, apparato cardiovascolare…) 2. In base all’impiego terapeutco (antbiotco, antdepressivo…) 3. In base al meccanismo d’azione (β-bloccant, ACE-inibitori…) 4. In base alla normatva (prescrivibili e non prescrivibili “da banco”)

Origine dei farmaci -

PIANTE: molt principi atva ancora oggi utlizzat vengono estrat da piante (morfina) o da muffe (penicillina). Il potenziale delle piante è ancora altssimo infat su 250mila specie 1

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solo il 5% è stato saggiato per la sua azione terapeutca. I primi farmaci derivano proprio dalle piante. MINERALI: il lito si utlizza per la depressione maniacale, lo ione ferroso per l’anemia e i Sali di platno per il cancro. ANIMALI: i farmaci derivant dagli animali sono utlizzat soprattutto nella terapia ormonale, per esempio l’antcoagulante eparina è estratta o dal polmone di bovino o dall’intestno del maiale, mentre l’azidotmidina, utlizzata nel trattamento antvirale dell’HIV è derivante dagli spermatozoi dell’aringa. CHIMICA DI SINTESI: sono sostanze inizialmente copiate da molecole vegetali che possono essere state modificate per renderle più stabili o ridurre gli effet indesiderat potenziando quindi l’effetto terapeutco

Viaggio del farmaco 1. La FARMACOCINETICA studia ciò che l’organismo fa al farmaco (metabolismo, escrezione) 2. La FARMACODINAMICA studia invece gli effet che il farmaco ha sull’organismo

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PRINCIPI DI FARMACODINAMICA La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il meccanismo di azione dei farmaci sull’organismo: -

Identfica i sit d’azione dei farmaci, ossia i bersagli Delinea le interazioni fisiche e chimiche tra farmaco e cellula Caratterizza la sequenza completa farmaco-effetto

Legame farmaco-recettore Il bersaglio del farmaco sono le cellule: quindi il primo ostacolo da superare è costtuito dalla membrana plasmatca. Le modalità di azione dei farmaci sono 2: I. II.

AZIONE A-SPECIFICA: i farmaci agiscono solo per virtù delle loro capacità fisico-chimiche come antacidi, lassatvi, diuretci osmotci. Le concentrazioni devono essere elevate. AZIONE SPECIFICA: è l’azione della maggior parte dei farmaci. Essi interagiscono con specifiche macromolecole, chiamate recettori, che nella maggior parte dei casi sono proteine. Ogni farmaco interagisce con uno specifico recettore.

Il recettore è il componente della cellula che interagisce con il farmaco dando inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effet farmacologici osservat e desiderat e all’effetto terapeutco. Essi possono essere:  ENZIMI (catalizzano le reazioni chimiche del metabolismo): interagiscono con i FANS  PROTEINE DI TRASPORTO (facilitano il passaggio di nutrient, trasmettori e farmaci all’interno della cellula)  CANALI IONICI (consentono il passaggio di acqua, ioni e solut)  RECETTORI DI MEMBRANA (proteine in grado di riconoscere in maniera specifica un ligando endogeno o un farmaco e di trasmette il segnale alla cellula) In partcolare i recettori di membrana sono di due tpi:  RECETTORI IONOTROPICI: il legame recettore-ligando/farmaco apre il canale ionico permettendogli il passaggio all’interno della cellula. Il legame quindi crea una modificazione conformazionale della proteina che si apre permettendo il passaggio. Questa è una risposta veloce.  RECETTORI METABOTROPICI: sono recettori accoppiat a proteine G. Il legame farmaco/ligando-recettore atva la proteina G che si trova sul versante intracellulare della 3

membrana. Ogni proteina G è formata da tre subunità: α, β e γ. Quando è a stato inatvo la proteina G è legata ad una molecola di guanosina difosfato GDP. Quando il farmaco si lega al recettore, la proteina G rilascia il GDP e lega una molecola di guanosina trifosfato GTP diventando così atva. Poi la subunità α si stacca da β e γ. La subunità α si muove verso la proteina effettrice e ne causa un cambiamento di atvità facendole produrre un secondo messaggero cAMP che sarà responsabile dell’effetto biologico: atva la Protein Chinasi A che aggiunge un gruppo fosfato (fosforilla) ad una cellula bersaglio modificandone l’atvità determinando in questo modo la risposta cellulare. I recettori metabotropici danno una risposta lenta, ma il secondo messaggero, che può essere per esempio l’AMP ciclico cAMP produce diversi effet positvi: -

Amplifica il segnale perché non viene prodotto un unico secondo messaggero, ma molt Diffusione degli effet in distret lontani, come nel nucleo Lunga durata dei meccanismi di azione, fino a che non arriva la fosfatasi che rimuove il gruppo fosfato alla cellula bersaglio

Caratteristiche dei legami farmaco-recettore I legami farmaco-recettori possono essere con diverse caratteristche: o LEGAMI REVERSIBILI: bassa energia come legame ionico, legame idrogeno, legame idrofobico. Possono essere scissi dall’energia presente nel sistema biologico e sono i più diffusi o LEGAMI IRREVERSIBILI: alta energia come legami covalent La complementarietà geometrica è il presupposto per il legame farmaco-recettore.

Interazione farmaco-recettore La maggior parte dei farmaci quando interagisce con i recettori interferisce con i sistemi di comunicazione cellulare. I farmaci possono comportarsi in due modi:  

FARMACI AGONISTI: mimano l’azione del ligando endogeno, innescando una serie di reazioni a cascata che producono la risposta farmacologica. FARMACI ANTAGONISTI: se legano al recettore e impediscono il legame recettore-ligando endogeno oppure compromettono la comunicazione cellulare mediato dal legame recettore-ligando endogeno. Essi non atvano una risposta farmacologica, non producono un effetto biologico ma bloccano la via di comunicazione del recettore. 4

FARMACI AGONISTI Teoria occupazionale – Clark 1930 In un sistema biologico si ha una certa risposta solo quando il recettore è occupato da un’appropriata molecola di farmaco agonista. La risposta di un determinato sistema biologico ad un farmaco agonista è direttamente proporzionale al numero di recettori occupat, pertanto l’effetto farmacologico è massimo quando tut i recettori sono occupat.

F  farmaco agonista R  recettore non legato al farmaco FR  complesso farmaco-recettore E  effetto biologico k₁  costante di associazione k₂  costante di dissociazione k₃  efficacia

Curva dose-risposta L’effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettori occupat: aumenta all’aumentare della dose e diminuisce al diminuire della dose. L’effetto massimo si verifica quando tut i recettori sono occupat

L’effetto massimo è dato dal 100% dei recettori occupat, mentre la dose efficace media

DE₅₀ è la dose che mediamente mi da l’effetto biologico, ossia il 50% dell’effetto.

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La curva dose-risposta quantale invece rappresenta l’applicabilità del farmaco nella popolazione:

Grazie a queste curve è possibile confrontare più farmaci insieme:

Quest due farmaci sono equamente efficaci perché entrambi raggiungono l’effetto massimo del 100%, ma l’acetlcolina raggiunge la DE₅₀ con meno dose, significa che è più potente.

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La potenza è indice della dipendenza dell’effetto dalla dose del farmaco data posizione della curva dose-risposta sull’asse delle ascisse. Più un farmaco è potente, più la DE₅₀ è bassa.

L’efficacia è l’enttà massima dell’effetto che un farmaco può indurre ed è rappresentata dall’altezza della curva dose-risposta. Essa non dipende dalla dose assunta, ma è indice di una proprietà intrinseca α del farmaco nell’indurre un determinato effetto. 0 < α < 1  α = 1 sono gli agonist puri.

In realtà gli agonist puri hanno il rischio di farmaco-tolleranza, dove la dose assunta non mi da più l’effetto desiderato ma devo aumentare la dose per ottenerlo, tpica delle terapie croniche. Quando α è medio il rischio di farmaco-tolleranza è limitato, quindi è preferibile. Quando la curva dose-risposta è troppo ripida si ha un’estensione indesiderata della

risposta, ossia con minime variazioni di dosaggio raggiungo l’effetto massimo e non è mai positvo perché si possono atvare altre vie e gli effet collaterali sono maggiori.

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FARMACI ANTAGONISTI L’effetto farmacologico del farmaco antagonista è quello di inibire l’effetto dell’agonista endogeno che interagisce con lo stesso recettore. I farmaci antagonist si legano:  

LEGAME IRREVERSIBILE: con legami covalent e hanno una lunga durata (non per sempre) LEGAME REVERSIBILE: sono più comuni e hanno legami deboli, come legame idrogeno. A sua volta il legame reversibile può essere:  LEGAME COMPETITIVO: in presenza di alte dosi di farmaci o ligandi agonist si spiazza  LEGAME NON COMPETITIVO: non viene spiazzato dagli agonist perché quando interagisce con il recettore l’antagonista provoca una modifica conformazionale del recettore impedendo il riconoscimento da parte dell’agonista.

Curva dose-risposta L’antagonista compettvo ha come effetto che per indurre un effetto paragonabile occorrono dosaggi maggiori dell’agonista: a  agonista b  agonista + antagonista compettvo

Si ha una perdita di potenza.

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L’antagonista non compettvo invece ha come effetto che viene impedito il raggiungimento dell’efficacia massima da parte dell’agonista:

Si ha una perdita di efficacia.

FARMACI AGONISTI INVERSI I farmaci agonist inversi sono farmaci in grado di legarsi ad un recettore e di indurre effet oppost a quelli dell’agonista: la proprietà intrinseca questa volta è α = -1.

Indice terapeutico DL₅₀ è quella dose che somministrata ad un lotto di animali ha provocato la porte nel 50% di essi. L’indice terapeutco è dato dal rapporto tra la dose che nel 50% causa la porte e la dose che nel 50% da effetto benefico: INDICE TERAPEUTICO=

DL 50 DE 50

Esso rappresenta una stma della sicurezza del farmaco e sarà alto più il farmaco sarà sicuro.

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In questo caso l’indice terapeutco è 2: basta raddoppiare la dose per indurre la morte nel 50% dei sogget, è un farmaco estremamente pericoloso.

Margine di sicurezza L’indice terapeutco in realtà ha diversi limit perché non tene conto della pendenza della curva dose-risposta e quindi dell’effetto potenzialmente tossico dei farmaci. Come indice di sicurezza viene quindi usato il margine di sicurezza: è dato dal rapporto tra la dose che da morte nell’1% della popolazione e la dose che da beneficio nel 99% della popolazione: MARGINE DI SICUREZZA =

DL 1 DE 99

Deve essere maggiore di 1.

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RICERCA DI NUOVI FARMACI Le reazioni avverse ADR dei farmaci comprendono una vasta area di risposte non desiderate che si verificano durante un trattamento farmacologico terapeutco, preventvo o diagnostco. I criteri per definire le reazioni avverse sono: pericolosità dell’evento per un individuo; indesiderabilità del fenomeno; connessione causale tra la somministrazione del farmaco e l’insorgenza della reazione avversa. Basandosi sulla sintomatologia dell’evento avverso si distnguono:   

ADR LIEVI che non richiedono un antdoto, una terapia o il prolungamento della degenza ospedaliera ADR MODERATE che richiedono una modificazione della dose, ma non la sua sospensione ADR GRAVI potenzialmente pericolosi per la vita del pz, spesso causa di disabilità e che richiedono la sospensione immediata del farmaco e un trattamento specifico.  PATOLOGIA IATROGENA porta alla morte del pz per le reazioni avverse dei farmaci.

Le ADR sono la quarta causa di morte nei paesi occidentali dopo l’infarto, tumori e ictus. Un veleno è un agente capace di produrre risposte dannose in un sistema biologico alterandone seriamente le funzioni o producendone la morte. Potenzialmente ogni sostanza chimica conosciuta ha la capacità di provocare danno o morte se presente in concentrazioni sufficientemente elevate, ciò che distngue un farmaco da un veleno è la dose assunta.

 Vi è una costante necessità di modificare la struttura molecolare dei farmaci per diminuire la potenziale tossicità, oppure di ricercare nuove molecole che mettono in luce gli effetti benefici rispetto a quelli tossici

I.

Ricerca di nuove molecole ad azione terapeutica

① Viene stabilita l’area terapeutca dove sarà collocato il nuovo farmaco ② Si identfica un recettore bersaglio (enzimi o recettori di membrana solitamente) ③ Per ricercare un nuovo composto si fa uno screening automatzzato degli archivi dei compost chimici, di sostanze naturali, di compost ottenut mediante la chimica combinatoriale, studio di sostanze endogene o di compost not che interagiscono con esse ④ Si identficano i composti guida in grado di agire con il recettore secondo le modalità desiderate – inibizione, agonismo, antagonismo… I compost guida sono sostanze farmacologiche 11

dotate di alcune proprietà soddisfacent come potenza, originale meccanismo d’azione, ma carente per altri aspet come bassa biodisponibilità, scarsa seletvità etc.

II.

Sperimentazione pre-clinica

È svolta dal chimico farmaceutco. ①

Struttura-atvità e otmizzazione dei compost guida

②

Atvità biologica nei modelli sperimentali della malata

③ Studi tossicologici e di mutagenesi in vitro ④ Studi di farmacocinetca, farmacodinamica e metabolismo  MOLECOLA CANDITATA PER LO SVILUPPO

III.

Sperimentazione clinica

La molecola viene introdotta sul mercato. ① La molecola viene somministrata a pochi pz volontari sani nei centri di farmacologia specializzata, vengono confermate gli studi fat sugli animali per studiare gli effet sulle funzioni corporee, la ricerca della dose e la farmacocinetca ② La molecola viene somministrata a pochi pz malsani in studi a singolo cieco, dove il pz non lo sa. Si studia il decorso della malata, la tollerabilità, la dose, la farmacocinetca. ③ La molecola viene somministrata a numerosi pz dividendoli in 2 gruppi sperimentali per capire la reale miglioria del farmaco, un gruppo prenderà la nuova molecola, mentre l’altro gruppo prenderà una molecola già presente sul mercato. I pz hanno la stessa età, stesso sesso, stesse condizioni cliniche. Lo studio è in doppio cieco: i pz non sanno che farmaci stanno prendendo né lo sanno chi lo sta somministrando. ④ Il farmaco si mette in commercio così la valutazione viene fatta su una scala enorme di pz. In questa fase si atva la FARMACOVIGILANZA ossia quella branca della farmacologia che si interessa dell’individuazione, della valutazione e delle prevenzione delle reazioni avverse dei farmaci. Le informazioni ottenute nello studio pre-clinico e clinico sono in parte incomplete riguardo le ADR perché vengono sperimentat su un numero limitato e selezionato di pz, non sono mai preditvo riguardo l’effetto del farmaco stesso sulla popolazione. La farmacovigilanza vuole monitorare le reazioni avverse e le interazioni sconosciute, la frequenza con cui si verificano le reazioni avverse note, i fattori di rischio e i possibili meccanismi alla base delle reazioni avverse. 12

L’infermiere di ricerca durante la sperimentazione clinica rileva di dat clinici, supervisione l’iter diagnostco, da sostegno alla compliance del pz, gestsce i farmaci e gestsce l’organizzazione di incontri periodici per l’aggiornamento di casi clinici.

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PRINCIPI DI FARMACOCINETICA La farmacocinetca è lo studio dell’assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell’escrezione del farmaco nell’organismo in funzione del tempo  studia il viaggio del farmaco nel corpo. Lo scopo del farmaco è quello di raggiungere la propria sede d’azione in una concentrazione adatta a produrre una determinata intensità e durata d’azione, ossia l’effetto benefico. Oltre alla sede d’azione però il farmaco raggiunge anche altri distret, causando effet collaterali, e quindi solo una quota della frazione assorbita è utle. La dose che il farmaco deve avere nella sede d’azione è rappresentata dall’ED50. Lo scopo della ricerca farmacologica è trovare nuove molecole che:  Minimizzano la presenza di farmaco in altri distret diversi dal sito d’azione minimizzando la frequenza di effet secondari indesiderat  Aumentano la quota di farmaco utle al sito d’azione, ossia la concentrazione di farmaco valutata in termini di concentrazione del farmaco nella sede d’azione in funzione del tempo, che è determinato da metabolismo ed escrezione. Normalmente vi è una sorta di parallelismo tra la curva di concentrazione plasmatca – tempo ed effetto farmacologico. Le fasi che attraversa un farmaco nel corpo sono: 1) ASSORBIMENTO – dipendente dalla forma farmaceutca 2) DISTRIBUZIONE – al sito d’azione 3) METABOLISMO (solitamente coincide temporalmente con la distribuzione) attuato principalmente dal fegato 4) ESCREZIONE – attuato principalmente da reni, cute e polmoni La concentrazione plasmatica è la risultante degli event che favoriscono la presenza di farmaco nell’organismo (assorbimento e distribuzioni) e degli event che invece favoriscono l’eliminazione del farmaco dall’organismo (metabolismo ed escrezione) in funzione del tempo.

Somministrazione di un farmaco Via orale  SCIENZE INFERMIERISTICHE CLINICHE II – Applicare le procedure terapeutche

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Esistono diverse forme farmaceutche riguardant la somministrazione per via orale, ognuna con un tempi di assorbimento diversi dalle altre:  CAPSULE, COMPRESSE: devono disintegrarsi per liberare il principio atvo, vengono assorbite nel tratto intestnale – lento  SOLUZIONI, SOSPENSIONI: il principio atvo viene assorbito immediatamente a livello gastrico – veloce  COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO: sono compresse rivestte da una membrana semipermeabile all’acqua che permettono il rilascio del principio atvo lentamente durante il passaggio nello stomaco Un rallentamento della liberazione della sostanza è utle quando non si desidera una rapida immissione nel sangue o quando l’emivita è breve e si vuole allungare la sua durata d’azione mediante un rallentamento dell’assorbimento. La liberazione del principio atvo è modulata a seconda della forma farmaceutca in cui si trova il farmaco: -

COMPRESSA: disgregazione  disaggregazione  sospensione  soluzione  assorbimento CAPSULA: disaggregazione  sospensione  soluzione  assorbimento Le capsule saltano il passaggio di disgregazione e si disaggregano subito, quindi il principio atvo è assorbito più velocemente.

La concentrazione plasmatca della compressa è pressoché costante, non ha picchi di concentrazione quindi la formulazione in compresse è utle per quei principi atvi che devono avere una concentrazione plasmatca pressoché costante; al contrario non è una buona formulazione se si vuole ottenere un effetto terapeutco immediato. Tut i farmaci per via orale subiscono l’ESTRAZIONE PRE-SISTEMICA, ossia il farmaco assorbito viene distrutto in parte dall’ambien...