Schilddrüse - Enthält auch Informationen aus der Hauptvorlesung PDF

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Enthält auch Informationen aus der Hauptvorlesung...

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Sc hilddrüs e Physiologie der Hormonwirkungen -

Endokrin (z.B. SD-Hormone) Neuroendokrin (z.B. NO bei Schmerzwahrnehmung) Parakrin (z.B. Zytokine) Autokrin (z.B. Thromboxan)

 Langanhaltende und globale Steuerung von Zellfunktionen  Dem Bedarf angepasste Bildung, Abgabe und Inaktivierungen

Physiologie der Hormonsekretion

Anatomie der SD -

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Gewicht: 25 – 30 g Zwei Seitenlappen, einen Mittellappen und einen zusätzlichen Pyramidenlappen in der Mitte (selten) Umschließt hufeisenförmig die Trachea Umgeben von engen Bindegewebskapseln

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Schilddrüsengewebe -

Kolloid: In Gelmasse werden SD-Hormone gespeichert Follikelepithel-Zellen: Synthese der Hormone Insgesamt wird es Schilddrüsenfollikel genannt C-Zellen produzieren Calcitonin. Calcitonin ist am Kalzium- und Knochenstoffwechsel beteiligt

Hormone der SD -

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Tyrosin als Ausgangsmolekül Thyroxin T4 wird im Kolloid gespeichert und durch Diffusion freigesetzt (Prohormon) Trijodthyronin T3 ist das eigentlich wirksame Hormon, welches aus T4 in der Periphere gebildet wird → Ein Iod wird abgespalten über Deiodasen Außerdem: Calcitonin (in der SD), Parathormon (Neben-SD, die auf der SD liegen) → Sind wichtig für Calciumstoffwechsel

 Schilddrüse bildet Hormone Trijodthyronin (T3), Thyroxin (T4) und Calcitonin  T3 und T4 binden an Transportproteine  PHWZ: T3 = 20 h und T4 = 8 d

Regulation der SD-Funktion -

Dreistufiger Regelkreis: Konzentration von SD-Hormonen wird ständig gemessen → Hormonspiegel im Blut steuern TSH-Bildung und –Ausschüttung

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TRH wird vom Hypothalamus freigesetzt → TSH wird dann von der Hypophyse freigesetzt, welches direkt auf die SD wirkt SD reagiert mit gesteigerter/gebremster Hormonproduktion SD-Hormone werden in der SD gebildet → Wenn TSH andockt, werden erst T3 und T4 gebildet → In der Peripherie wird T4 dann in T3 umgewandelt

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TRH = Thyreotropin-Releasing-Hormon TSH = Thyreotropin

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TSH-Effekte -

TSH-Rezeptor: G-Protein-gekoppelt (Gs) Kurzfristiger TSH-Effekt: Freisetzung von SD-Hormonen Langfristige TSH-Effekte: Wachstum der Follikelepithelzellen und Zunahme der Vaskularisierung der SD

Biosynthese der SD-Hormone -

Erfolgt in den Thyreozyten

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Iodination: Aufnahme von Iodid-Ionen im Blutkreislauf in die Thyreozyten (im sekundär aktiven Transport mit Natrium bzw. über Natrium-Iodid-Symporter) Iodisation: Oxidation der Iodid-Ionen zu elementarem Iod (über Peroxidase) Gleichzeitig bildet sich wegen TSH Thyreoglobulin (ist eine Vorstufe) → Thyreoglobulin wird ins Kolloid aufgenommen und dort gelagert Iodierung: Einbau von Iod in die Tyrosinreste des Thyreoglobulins (ebenfalls über Peroxidase) → Es entstehen Mono- und Diiodthyronine Unter Einfluss von TSH wird ein proteolytisches Enzym aktiviert → Spaltet es auf und es kommt zur Sekretion von T3 und T4 Die Deiodasen deiodieren MIT und DIT und Tyrosin kann wieder verwertet werden Deiodierung: Umwandlung von T4 zu T3 in der Peripherie (über Deiodase bzw. Thyroxindehalogenase)

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Metabolismus der SD-Hormone -

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T3 ist das eigentlich wirksame/aktivere Hormon: Wird aus T4 in der Periphere über Deiodasen (unter Abspaltung von Iod) gebildet Aus T4 kann über Deiodasen auch das inaktive rT3 entstehen T3 kann inaktiviert werden zu 3,3’T2 Estrogen-Einfluss: Verstärkte Bildung von TBG → T3 / T4 – Erhöhung In der Leber Glukuronidierung und Sulfat Wird wasserlöslich gemacht, um rückreso

Eiweißbindung der SD-Hormone -

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T3 und T4 liegen zum Großteil proteingebunden vor → Bindung an Proteine sorgt für Feinregulierung Bindung und Transport im Blut durch diese Transportproteine o Thyroxin bindendes Globulin (TBG) → 60 % o Thyroxin bindendes Präalbumin (TBPA) → 30 % o Albumin → 10 % Freier Anteil, der eigentlich wirken kann, ist sehr viel geringer o Gebundenes T4: > 99,9 % freies T4 (fT4): 0,05 % o Gebundenes T3: > 99 % freies T3 (fT3): 0,5 %

Iodstoffwechsel -

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Versorgung mit Iod ist wichtig Iod wird im Dünndarm zu Iodid reduziert und aufgenommen → 40 % wird in die SD aufgenommen und 60 % über Niere ausgeschieden SD speichert Iodid (7 mg); 100 µg/d wird gebraucht pro Tag Wird in Form von T3, T4 sezerniert und über Deiodasen dann abgespalten Metabolite an sich werden über die Leber ausgeschieden → Es besteht aber auch ein enterohepatischer Kreislauf, so dass manche Hormone wieder rückresorbiert werden 4

Physiologische Wirkungen der SD-Hormone

Stoffwechsel

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Steigerung des ox. Stoffwechsels des Gesamtorganismus bzw. der einzelnen Organe Erhöhung der Sauerstoffaufnahme Steigerung des Proteinumsatzes Blutzuckeranstieg (Glykogenolyse, Gluconeogenese ) Senkung des Blutcholesterinspiegels (LDL ) Steigerung des Calcium- und Phosphatstoffwechsels (Stimulation des Knochenumbaus) Darmmotilität  Erhöhte Wärmeproduktion (außer im Gehirn) Steigerung des Wachstums, der körperlichen und geistigen Reife → Essentiell für normale ZNS- und Skelettentwicklung (Myelinisierung, …)

→ Erhöhter Energie- bzw. Grundumsatz

Nervensystem

Herz-/Kreislauf

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ZNS-Aktivität : Beschleunigung von Denkprozessen Unruhe (insbesondere bei höheren Dosen) Appetitsteigerung (bei Hyperthyreose) Verkürzung der Reflexzeiten Synergismus zur Wirkung der Catecholamine

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Steigerung von Frequenz, Kontraktionskraft, Herzminutenvolumen → Positiv inotrop und chronotrop Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes Stimulation der Erythropoiese

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Zellulärer Wirkmechanismus -

Wirkung erfolgt über eine Regulation der Genexpression von Proteinen, die wichtig sind für den Grundumsatz

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T4 und T3 betreten die Zelle durch Diffusion oder via Carrier (MCT8) → T4 wird umgewandelt in T3 über Deiodasen T3 (und T4?) gelangt in den Nucleus und bindet an den Schilddrüsenhormon-Rezeptor (Rezeptoren sind an bestimmte DNA-Abschnitte gebunden) → T3 und T4 sind aktivierende Liganden eines Transkriptionsfaktors Steuerung der Proteinbiosynthese: Vermehrte Bildung der Na/K-ATPase, mitochondrialen Enzymen, …

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 Allgemein: Steigerung des Grundumsatzes

Störu nge n de r SD - F u nk tion Schilddrüsenvergrößerung (Struma) -

Euthyreot Hypothyreot Hyperthyreot

Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose) -

Neugeborenenhypothyreose Postnatal erworbene Hypothyreosen: Primär oder sekundär

Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose) -

Nicht-immunogene Formen: Funktionelle Autonomie Immunogene Formen: Morbus Basedow 5

SD-Diagnostik -

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Sonographie (Ultraschall) o Größenbestimmung der Struma, Beurteilung der Binnenstruktur o Nachweis von Knoten und fokalen Veränderungen Szintigraphie o Funktionsorientierte Untersuchung o Uptake eines kurzlebigen Radiopharmakons (99mTc-Pertechnetat) in die SD → Wird wie Iod von der SD aufgenommen o Beurteilung der globalen Anreicherung bzw. regionale Aktivitätsverteilung o Beleg für Autonomie der SD Blutwertebestimmung: TSH, fT3, fT4

→ Wichtig: Nicht nur Beachtung der Normwerte, sondern auch individuelles Empfinden berücksichtigen!

Sc hilddrüs e nv e rgröß e rung: Struma -

Vergrößerung der SD durch Vermehrung der Follikelzahl (Männer > 25 mL, Frauen > 18 mL) Ursachen o Meist: Alimentärer Iodmangel (90%) o Seltener: Autonomie der SD, M. Basedow, Thyreoiditiden, Schwangerschaft

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Keine Aussage über die Bildung der Hormone o Kann euthyreot, hyperthyreot oder hypothyreot sein Art o Diffuses Struma: gleichmäßige Vergrößerung in allen Bereichen o Übergang in Knoten-Struma: in bestimmten Strukturen sind Knoten → Abgestorbene Follikel werden durch Bindegewebe ersetzt Knoten (im Szintigramm) o Warme/Heiße Knoten: Aktive Areale → Autonome SD: produzieren vermehrt SD-Hormone o Kalte Knoten: Inaktive Areale → Sind hormoninaktiv: haben eine erhöhte Malignitätsrate

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Diagnostik kalter Knoten: - Sonographie (Knoten sind echoarm) - Szintigraphie - Feinnadelpunktion (Bestimmung der Malignität)

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Symptome o Schwellung im Halsbereich: Einseitig oder symmetrisch → Zunahme von Halsumfang o Druck-, Enge-, Kloßgefühl und Schluckbeschwerden o Vermehrtes Räuspern o Schmerzen (bei Thyreoiditis) o Bei ausgeprägter Struma: Heiserkeit, Luftnot (kleine, aufliegende Knoten)  Meisten Strumen sind jedoch asymptomatisch Stadium 1

Stadium 2

Stadium 3

SD tastbar; keine Vergrößerung sichtbar

SD sichtbar und tastbar

Große SD mit deutlichen Beeinträchtigung 6

Entstehung einer Iodmangelstruma (Theorie) -

Iodmangel und verminderte SD-Hormonsekretion führt zu erhöhtem TSH → Dauerhafte TSH-Erhöhung bewirkt an den Follikeln eine Hypertrophie (versucht Iodmangel zu kompensieren)  Hypertrophie der SD-Follikel -

Gestörtes Gleichgewicht zwischen wachstumsstimulierenden und wachstumshemmenden Faktoren - Bildung des Proliferationsfaktors IGF-1 durch Thyreozyten erhöht (physiologischerweise durch Iod gehemmt) - Synthese von wachstumsinhibierenden iodierten Arachidonsäurederivaten (Iodlactonen) vermindert  SD-Hyperplasie

Struma - Prophylaxe Iodreiche Ernährung (Fisch, …) Iodiertes Speisesalz (Jod: 30 μg/g) Bei unzureichender Iodversorgung: Iodidtabletten Auf ausreichende Selenversorgung achten! → Selen ist ein Kofaktor

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Kinder: 100 μg/Tag Jugendliche/Erwachsene: 100-200 μg/Tag Schwangerschaft: 250 μg/Tag Beginnender Kropf: 200-500 μg/d

Therapie der Struma -

Ziel: Verkleinerung der SD und Erhaltung des erreichten Therapieergebnisses (Sekundärprophylaxe)

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Iodid o Strumaprophylaxe Iodid nach Ausschluss einer relevanten o Struma bei Kindern: 100 – 200 µg/d Autonomie → Iodid kann sonst die o Struma bei Erwachsenen: 200 – 300 µg/d Autonomie verstärken Levothyroxin (bis TSH im niedrig-normalen Bereich) o Struma mit latenter oder manifester Hypothyreose o Struma mit Autoimmunerkrankung Kombination Iodid + L-Thyroxin (bis TSH im niedrig-normalen Bereich) o Strumarezidivprophylaxe nach SD-OP o Struma des Erwachsenen nach Ausschluss einer relevanten Autonomie

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→ Verkleinerung der SD bis zu 40 % nach 6 – 12 Monaten (durch Medikamente) → SD-Operation oder Radioiodtherapie bei sehr großen Strumen oder SD-Autonomie

Sekundärprophylaxe -

Nur Iodid: 100 – 200 µg/d

Rezidivprophylaxe (nach Strumaresektion) -

Iodid: 200 µg/d Bei hohem TSH zusätzlich T4 (25 – 100 µg) 7

H y pothy re os e Allgemeines -

Ungenügende Bildung und Freisetzung bzw. verminderte Wirkung der SD-Hormone Negative Rückkopplung auf Hypothalamus/Hypophyse nicht vorhanden → Es wird mehr TSH gebildet, um die Bildung zu stimulieren (also TSH ist erhöht)

Einteilung der Hypothyreosen -

Neugeborenenhypothyreose Postnatal erworbene Hypothyreosen o Primäre Formen  Störung in der Schilddrüse → SD produziert zu wenig Hormone  fT3 erniedrigt bei erhöhtem TSH o Sekundäre Formen  Störung in der Hypothalamus- / Hypophysenfunktion → Regelkreis ist gestört  fT3 erniedrigt bei ebenfalls niedrigem TSH o Periphere Schilddrüsenhormonresistenz  Mutationen in den SD-Rezeptoren  Keine Veränderung der Blutwerte, aber die SD-Hormone wirken nicht mehr

Neugebor ore ene nen n - H y pothy re os e -

Ursachen o Schilddrüsenaplasie, -hypoplasie des Fetus o Genetisch gestörte Hormonsynthese des Fetus o Unzureichende Thyreotropinbildung o Ausgeprägter Iodmangel / Einnahme von Thyreostatika während der SS - Symptome o Kretinismus: Verzögerung der körperlichen und geistigen Entwicklung, Kleinwuchs o Verzögerte Knochenreifung o Makroglossie (Vergrößerung der Zunge) o Verspäteter Geburtstermin, hohes Geburtsgewicht o Muskelhypotonie o Hypotonie  Versorgung durch die Schilddrüsenhormone der Mutter während der Schwangerschaft ausreichend  Nach der Geburt sofort Substitution mit T4  Gesetzlich vorgeschriebenes Hypothyreose-Screening

Schwangerschaft und SD: - Erhöhtes Estrogen in SS → TBG  → fT3 / fT4  - Ähnliche Struktur von hCG und TSH → hCG stimuliert die Freisetzung von T3 / T4 → Vorübergehend TSH  - Erhöhter peripherer Metabolismus von T3 / T4 → fT3 / fT4  8

Postnatal er wo worrbene Hypothyreose Primäre Formen

Ursachen für erworbene Hypothyreosen

T3 / T4  und TSH  Primäre Hypothyreosen (Störungen in der SD) o Anhaltender Iodmangel o Genetisch bedingte Störung der Iodverwertung o Verlust von SD-Gewebe durch  Entzündungen (Hashimoto-Thyreoiditis)  SD-Tumoren  Radioiodbehandlung  Thyreostatikagabe Sekundäre Hypothyreosen o Störungen der Hypothalamus- / Hypophysen-Funktion Periphere Schilddrüsenhormonresistenz o Genetisch bedingte Defekte der Rezeptoren

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Sekundäre Formen T3 / T4 / TSH 

Symptome der Hypothyreose -

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Gewichtszunahme Müdigkeit, Antriebslosigkeit Kälteempfindlichkeit Obstipation (Darmmotilität verringert) Blasse, kühle und trockene Haut

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Depressive Verstimmung Bradykardie, Herzinsuffizienz Teigige Schwellungen (Myxödem), Augenlidödeme Haarausfall

Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) -

Autoimmunthyreoiditis → Entzündung mit Untergang von SD-Gewebe Autoantikörper gegen Thyreoperoxidase (TPO-AK) oder Thyreoglobulin (TG-AK)

- Prävalenz w:m = 9:1 - Häufig assoziiert mit anderen Autoimmunerkrankungen - Familiäre Disposition (50 % der Verwandten) - Hepatitis C

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Verlauf o Phase 1 (optional)  Zerstörung des SD-Gewebes mit erhöhter Hormonfreisetzung aus den Speichern → Evt. transiente Hyperthyreose anfangs  Schmerzfrei und symptomlos o Phase 2  90 % des Gewebes sind zerstört → SD-Unterfunktion  Schmerzfrei und symptomlos  Atrophie der SD mit verminderter Hormonproduktion  Anschließende Strumabildung möglich! -

Diagnose o fT3/fT4  o TPO-Antikörper nachweisbar → Negativ < 100 U/ml, positiv > 200 U/ml o Echoarme Schilddrüse o z.T. Volumenabnahme 9

Therapie der Hy Hyp pothy re os e n -

Lebenslange Substitution von SD-Hormonen Generell: Einsatz von T4 (Levothyroxin), weil nach T3-Gabe unerwünschte Plasmaspiegelspitzen und vermehrt UAW auftreten Physiologische und gleichmäßige T3-Werte werden nach alleiniger T4 -Gabe besser erreicht → Umwandlung von T4 in T3 durch Dejodasen Die Einstellungskontrolle ist wegen des langsamen Wirkungseintritts einfacher T3 (Liothyronin) ist bei Konversionsschwäche und zur Überbrückung hypothyreoter Phasen indiziert

Ziel

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fT3 / fT4 im Normbereich, TSH im unteren Normbereich (0,3 – 1 mU/I) Gutes individuelles Allgemeinempfinden

Neugeborenenhypothyreose

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Rasche T4-Substitution innerhalb von 2-3 Wochen nach der Geburt T4-Dosierung individuell bis zur Euthyreose

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T4-Dosierung individuell bis zur Euthyreose o Beginnt mit niedriger Initialdosis (25 – 50 µg/d) o Langsame Steigerung um 25 – 50 μg in 2 – 4 wöchigem Abstand o Übliche Dosis: 75/100 – 200 µg/d o In der SS kann der Bedarf erhöht sein → Kontrolle! TSH-Ziel: unterer Normbereich 0,5-2,0 mU/l Evt. Kombination mit Iodid (ca. 100 µg/d)

Postnatale Hypothyreose

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CAVE: Kein Iodid bei Hashimoto, da Iodid die Autoimmunität in der SD stimulieren kann. Hinweise auf positiven Effekt durch Selen: Weniger TPO-AK und verb. Entzündungswerte

Levothyroxin (T4)

Indikation

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Hypothyreose Strumatherapie, Rezidivprophylaxe nach Strumektomie Begleittherapie bei thyreostatischer Therapie

NW

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Tachykardie, Angina Pectoris, Hypertonie Gewichtsverlust, Diarrhoe, Schwitzen, Nervosität, Schlaflosigkeit

KI

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Hyperthyreose KHK, HI und Herzrhythmusstörungen Gutes Monitoring bei älteren Patienten

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Gleichzeitige Nahrungsaufnahme o T4-Resorption  o Einnahme: morgens nüchtern 30 min. vor dem Frühstück o CAVE: Bioverfügbarkeit → Präparatewechsel kritisch Colestyramin (Anionenaustauscherharze), Calcium, Aluminium, Eisen o T4-Resorption  Enzyminduktoren (Antiepileptika, HIV-Therapeutika) o T4-Clearance  GC, Propylthiouracil, β-Blocker, Amiodaron o Hemmung der Deiodase: Umwandlung von T4 zu T3  Cumarine o Antikoagulatorischer Effekt  (Regelmäßige Kontrolle!) Orale Antidiabetika o Beeinträchtigung der blutzuckersenkenden Wirkung

WW

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H y p e rth y re os e Allgemeines Erhöhte Konzentration freier, zirkulierender SD-Hormone mit gesteigerter Wirkung auf zahlreiche Funktionen des Stoffwechsels und der Organe Verstärkte negative Rückkopplung → Erniedrigte TSH-Werte und erhöhte T3, T4

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Unterscheidung zweier Ursachen o SD-Autonomie o Autoimmunerkrankung: Morbus Basedow

Symptome -

Grundumsatz und Körpertemperatur erhöht Herzzeitvolumen und –frequenz erhöht Gewichtsabnahme Nervosität, Schlaflosigkeit, Bewegungsunruhe

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Feinschlägiger Fingertremor Muskelatrophie durch Proteolyse z.T. Durchfall, Hitzeunverträglichkeit, Schwitzen

Sc hilddrüs e nautonomie -

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Einzelne Follikelbereiche, die sich nicht mehr dem Regelkreis unterziehen → Automatie Hohe Fähigkeit der Jodaufnahme o Ungehemmte T3 und T4 Produktion o Heiße Knoten im Szintigramm: 99Tc-Einbau je nach Grad der Dysfunktion Unifokale, bifokale, multifokale Formen Nicht immunogen TSH häufig vermindert (normal: 0,4 - 2,5 mU/l) Gefahr der thyreotoxischen Krise durch hohe Jodzufuhr bei vorhandener Automatie, z.B. jodhaltige Röntgenkontrastmittel

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Mo Morr bus Basedow -

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Autoimmunerkrankung der Schilddrüse Autoantikörper gegen TSH-Rezeptor mit rezeptorstimulierender Wirkung → Es werden vermehrt SD-Hormone gebildet Symptome: Exophthalmus, endokrine Orbitopathie, Zittern, Schweißausbrüche Dauerhafte Rückbildung bei 40% Operation von großen knotigen Bezirken oder Radiojodtherapie

Augensymptomatik -

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Endokrine Orbitopathie (Exophthalmus) o Retrobulbäre Anhäufung von Glykosaminoglykanen o Infiltration von Lymphozyten o Retrobulbäres Ödem  Hervortretende Augäpfel Nur ca. 60 % der Patienten mit M. Basedow Therapie o Allgemeinmaßnahmen: Getönte Brillengläser, Tränenersatzmittel, nächtliche Kopfhochlagerung, Nikotinabstinenz o Retrobulbärbestrahlung (akut): v.a. bei Diplopie und Sehstörungen o Entzündungshemmung (akut): Glucocorticoide o Chirurgische Intervention (Ausnahme): Reduktion des Orbita-Fettgewebes

Therapie der Hy Hyp p e rth y re os e -

Ziel: Beseitigung der Symptome und Vermeidung von Folgeschäden (z.B. KHK)

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Konservative Therapie Thyreostatika:

Definitive Therapie Radioiodtherapie

- Thiouracile / Mercaptoimidazol-Derivate - Perchlorat - (Iod / Kaliumiodid)

Chirurgische Entfernung von hypersekretorischem Gewebe

Thiouracile / Mercaptoimidazole-Derivate -

Propylthiouracil (PTU), Carbimazol (Prodrug von Thiamazol) und Thiamazol (aktiver Metabolit) -

Indikation -

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Hemmung der Peroxidase (Iodisationshemmstoff): Peroxidaseinhibitoren blockieren die Synthese von SD-Hormonen → T3 / T4  Verminderte lodierung der Tyrosinreste des Thyreoglobulins und Hemmung der Kopplung von Jodtyrosinen zu Tyroninen ...