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SINTESIS DE BENZOCAÍNA Aplicación del método de sustitución protección y desprotección. RESUMEN: En el siguiente trabajo se sintetizó benzocaína, esta síntesis partió del estudio teórico de la Benzocaína (molécula objetivo), el estudio teórico consistió en determinar las posibles moléculas precursor...

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SINTESIS DE BENZOCAÍNA Aplicación del método de sustitución protección y desprotección. RESUMEN: En el siguiente trabajo se sintetizó benzocaína, esta síntesis partió del estudio teórico de la Benzocaína (molécula objetivo), el estudio teórico consistió en determinar las posibles moléculas precursoras, el cual, se determinó con el método de retro sintético, este método fue confirmado y evaluado a partir del estudio computacional teórico estadístico que determino los puntos de reactividad de molécula objetivo (MO) permitiendo establecer que grupo funcional debía ser alterado y cual protegido. Es estudio teórico permitió determino como equivalente sintético primitivo el paminotolueno, protección del grupo amino y estableció el proceso metodológico de la síntesis de la benzocaína; los cristales obtenidos fueron sometido al análisis IR que confirmo el éxito de la práctica. 1

COBOS. K, SANCHEZ. S GARCIA. J 1. Estudiantes licenciatura en Química. Grupo 5 Síntesis Química. Universidad Distrital Francisco José de Caldas. 2. Profesor Grupo 01 Síntesis Química. Universidad Distrital Francisco José de Caldas. 2

INTRODUCCION: BENZOCAÍNA La benzocaína o 4-aminobenzoato de etilo es el éster etílico del ácido 4-aminobenzoico en empleado como un anestésico y como calmante del dolor, actúa bloqueando la conducción de los impulsos nerviosos al disminuir la permeabilidad de la membrana neuronal a los iones sodio. Este anestésico es sintetizado a partir de una serie de reacciones de protección y desprotección por tal motivo Figura 1. Estructura de la benzocaína permite ejercer los conocimientos prácticos en las síntesis y la retrosíntesis. La p-aminobenzoato de etilo (benzocaína) está formada por tres grupos funcionales (éster, amina y aromático), entre ellos se postulas dos grupos funcionales como centros de reactividad química. ANALISIS RETROSINTETICO El análisis retro sintético también llamado retrosísntesis es un método empleado en el análisis de las moléculas, empieza con una molécula objetivo, identificando el grupo o los grupos de interés, se emplea desde la teoría rompimientos heterolíticos (distribución de electrones equitativamente), con la finalidad de encontrar las moléculas inicial u origen de la molécula objetivo. En este método se emplea conociendo de síntesis que

permite con argumentos teóricos describir las condiciones y protocolo a seguir para obtener la síntesis de dicha molécula deseada. Este método tiene varios principios razonables; el primero consiste, que el rompimiento sea lógico y las síntesis de dichas moléculas sea razonables en términos reacciones químicas (reconexión), el segundo que dichos productos de rompimiento sean compuestos comerciales y estables, sin son productos complejos desarrollara rompimiento (Árbol retrosintético) hasta obtener dichos productos, y por último protocolo de síntesis sean desarrollados con el menor gasto energético y económico. La retrosísntesis plantea generar síntones que son el producto del rompimiento heterolitico del enlace del grupo funcional de la molécula objetivo. Estos sintones se platean para deducir su molécula objetivo llamados sintones sintéticos. (Ver figura 1).

Figura 2. Retrosísntesis del ciclohexil metil éter. En el cuadro 1. Se detalla el rompimiento heterolitico del éter describiendo los sintones respectivos. En el recuadró 2. Se manifiestan los sintones sintéticos posibles. METODO DE PROTECCIÓN DE GRUPOS FUNCIONALES En el diseño de síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional, afecte también a otro grupo presente en otra parte de la molécula. En los casos en que no se puede lograr una quimio selectividad adecuada sobre el grupo funcional que tiene que transformarse, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción. La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:  Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos selectivamente y en condiciones suaves.  Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido sin afectar el grupo protegido.  Desproteger el grupo funcional, sometido a protección. La acción de protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:  La reacción debe tener buen rendimiento y ser quimio selectiva.  El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará.  La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar diasterómeros.  El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molécula.

Figura 3. Protección de una cetona en forma de acetal, durante la reducción de un éster. METODOLOGIA ESTUDIO RETROSINTÉTICO 

Estudio teórico de la benzocaína (MO).

Retrosíntesis 1. Grupo funcional éster. El grupo éster presenta tres posibles rompimientos, el primero consiste en eliminar la cadena carbonada del oxígeno de hibridación sp3, el segundo rompimiento planteados consistente romper el enlace oxigeno-carbono del carbono de hibridación sp2 y oxigeno sp3, y por último se plantea el rompimiento del enlace carbono sp2 y el carbono aromático. Retrosíntesis 1.1

A temperaturas bajas las aminas reaccionan con los ácidos carboxílicos como bases y no como nucleófilos, aplicándose en la síntesis como catalizador de la reacción. Sin embardo para el desarrollo de esta sientes, el rendimiento seria bajo debido que las reacciones del alqueno requieren temperatura su comportamiento físico (volatilidad) es de gran incomodidad para el desarrollo de la síntesis con las condiciones en laboratorio., este aumento de temperatura no permitirá que el catalizado cumpla su comportamiento. No obstante, también se puede llegar a la conclusión de usar p-aminobenzoato de sodio con propano, sin embargo, el propano es un compuesto muy volátil, y su condición requerida sería de una disposición de materiales y equipos de gran valor. Retrosíntesis 1.2

Mecanismo de reacción

El rompimiento del oxígeno de hibridación sp3 en lazado con el carbono de hibridación sp2, permite establecer la relación de los componentes que con forman y visualizar el método de síntesis (esterificación de Fischer), que permite en condiciones de acidas el cambiar el hidroxilo del p-aminobeozoico por el alcohol en este caso el etanol, dicha reacción libera agua. Este planteamiento retro sintético se postula como viable para el desarrollo práctico. Teniendo en cuanto que las condiciones equipos y materiales puedes obtenerse en el laboratorio.

Retrosíntesis 1.3

La síntesis por el método del reactivo Grignard en reacción con …… manifiesta ser de rendimientos adecuado, no obstante para su control requiere condiciones especializadas, sin embargo esta reacción en condiciones normales (condiciones de laboratorio) tiende a oxidar por completo hasta obtención de alcohol, descalificando el método entre las propuestas planteadas, otra forma de realizar dicha rompimiento es utilizando etanoato de etilo, sin embargo esta reacción no sería adecuada debido que el resultado sería una cetona antes del grupo éster.

Retrosíntesis 2.

En este método retro sintético se puede ver que para que la reacción sede requiere un medio ácido que permita el rompimiento de los doble enlaces, sin embargo, el grupo éster es un gran desactivador, y no se garantiza que la ubicación del nitrógeno sede en posición para, y su rendimiento seria de bajo interés. Este planteamiento no tiendo a ser tan verídico y confiable. Estudio computacional.

Los siguientes dados obtenidos por el programa WinMopac permiten predecir, cual en la estructura cual es el centro con reactividad permitiendo establecer, que análisis de retrosísntesis es viable ejecutar, en la siguiente tabla manifiesta la probabilidad de reacción de la Benzocaína.

Figura 3. Estructura de la benzocaína, descripción molecular. Átomos PZ Átomos PZ Carbono 1 -.01076 Oxígeno 1 .02823 Carbono Oxígeno 1 2 -.00191 -.15060 Carbono Nitrógeno 1 3 -.00191 .02227 Carbono ---------4 .00136 ----Carbono ---------5 .00124 ----Carbono ---------6 -.00055 ----Carbono ---------7 -.15699 ----Carbono ---------8 -.09251 ----Carbono ---------8 .03958 ----Tabla 1. Porcentaje de formación del orbital HOMO. Como se puede detallar el carbono 7 y el oxígeno 2 presentan la mayor probabilidad de reacción que el determinar el orbital HOMO y LUMO, sin embargo, al desear que mantenga el carbonilo en la molécula, se opta por a tacar el carbono 7. Se puede detallar a partir del análisis y los resultados computacionales, que la reacción debe desarrollarse por el método de sustitución nucleofílica 2 (S N2). Se determina HOMO en el orbital 31 y LUMO orbital 32. Al determinar el grupo de centro de reactividad, se decide proteger al grupo amino, este se protege a partir de la formación acido p-acetamidobenzoico. No obstante, el paminobenzoico no es una sustancia comerciable, por tal motivo se requiere desarrollar la retrosíntesis. Retrosíntesis 1.2.3

Esta retrosísntesis permite determinara como molécula primitiva el p-aminotolueno, siendo un compuesto comerciable, postulándose viable para el desarrollo practico. Sin embargo, el precursor permanganato de potasio tiene la capacidad de oxidar el grupo amino, debido que el objetivo del proyecto es obtener p-aminobenzoato de etilo (benzocaína), se requiere protegerlo, esta protección se da a continuación. Dicha protección se sustente a continuación con estudios computacionales Átomos Carbono 1 Carbono 2 Carbono 3 Carbono 4 Carbono 5 Carbono 6 Carbono 7

PZ .04855 .02838 .08964 -.01813 -.04863 -.02759 .01926

Átomos Nitrógeno 1

PZ .32885

El análisis de los orbitales moleculares describen como centro de reactividad el grupo funcional amina, sin embargo, para obtención de la benzocaína se debe mantener este grupo funcional, por tal motivo se escoge el Acetato de sodio como grupo protector de la amina. Mecanismo de protección.

El acetato de sodio es un buen protector, ya que permite conservar el grupo amino, el acetato de sodio reacciona para formar el grupo funcional amida con obtención de agua, la amida resulta ser estable en disoluciones acida, no obstante, también es estable en presencia de agentes oxidantes, por tal motivo es compuesto ideal para la protección de la amina, debido que su protección permite el uso de agentes oxidantes como es permanganato de potasio que da la oxidación completa del metilo. Por otra parte, este grupo se desprotege para la obtención de éster, este se da en un medio básico que permite la reducción del carbonilo de la amida. A continuación, se ilustra el mecanismo de reacción. Mecanismo de desprotección.

En el mecanismo de reacción permite visualizar como se desarrolla la eliminación del grupo amida para obtener la p-aminobenzoico, sin embargo, como se detalla en la desprotección de la amina, el grupo ácido se ve afectado por la presencia de protones, por tal motivo se requiere la adición de una disolución básica que permita la regeneración de carbonilo del ácido. METODOLOGIA La práctica consiste en partir de la p-toluidina hasta obtener p-aminobenzoato de etilo, para tal obtención de desarrolla metodología en cuatro secciones, síntesis de N-acetil-ptoluidina, síntesis de ácido p-acetamidobenzoico, síntesis de ácido p-amino benzoico y síntesis de p-aminobenzoato de etilo. Para realizar esta síntesis se utilizó la metodología reportada en Preparación de un anestésico local: Benzocaína. [ CITATION Dep12 \l 9226 ] RESULTADOS DE LA SÍNTESIS

Durante la síntesis de la benzocaína se realizaron cuatro pasos, el primero de estos fue el de la obtención del N-acetil-p-toluidina. Durante la síntesis de este compuesto se pudo observar que el proceso fue satisfactorio, ya que se logró obtener una cantidad considerable del compuesto, por lo tanto se realizó de manera correcta la protección del grupo amina. En el siguiente paso se realizó la reacción de intercambio de grupo funcional del grupo metil por un grupo carboxi para obtener el ácido p-acetamidobenzoico. Al realizarse este proceso se obtuvo un sólido blanco muy parecido a una crema, lo que nos confirma la obtención del ácido. EL siguiente paso de la síntesis fue la desprotección del grupo amina para la obtención del ácido p-aminobenzoico, en este procedimiento aunque se ogro obtener el compuesto deseado, no se consiguió la cantidad deseada, sin embargo fue la suficiente para poder continuar con el ultimo procedimiento, la síntesis de la benzocaína. La última parte de la síntesis fue la obtención de la benzocaína. Esta se obtuvo después de realizar un reflujo de aproximadamente una hora y media, en una mezcla de etanol absoluto y ácido sulfúrico. Posterior al reflujo se precipito la benzocaína con una solución de carbonato de sodio al 10%, se secó la muestra y se procedió a enviar la muestra para el análisis de IR. Al realizarse el análisis de IR para identificar si se trataba de la benzocaína se obtuvo el siguiente espectro:

Espectro IR: síntesis de benzocaína AL analizarse el espectro IR se puede concluir que se obtuvo la benzocaína, ya que se presentan las bandas características de: - Dos bandas entre 3500 y 3400 de tensión de NH, indicativa de una amina primaria.

- Una banda alrededor de 1560 indicativa de balanceo NH2 que confirma la presencia de amina primaria. - Entre 2000 y 1600 se presenta unas bandas pequeñas indicativas de presencian de anillo aromático. - Se presenta una banda carbonilo en 1740 indicativa de grupo carbonilo, perteneciente a un ester. Se confirma que se trata de un ester ya que se presentan dos bandas de tensión C-O entre 1300 y 1050.

CONCLUSIONES: 

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El análisis retro-sintético es una herramienta teórica muy útil ya que permite predecir con un porcentaje confiable que mecanismo es útil describiendo que proceso metodología debe ser empleado en cada síntesis. Este estudio permite acortar tiempo práctico de laboratorio debido que induce a un camino confiable en el proceso experimental de laboratorio. Sin embargo al tener múltiples opciones para sintetizar un compuesto X este proceso des describirse y platearse con fundamentos teóricos viables y coherentes con la realidad. En nuestro caso el proceso fue viable sin embargo los resultados no fueron los deseados debido a las inferencias de humedad y tiempo análisis del IR. Se puede concluir que el proceso de protección del grupo amina y su posterior desprotección se realizó de la manera correcta, ya que finalmente se obtuvo el producto esperado, sin embargo esto no se puede verificar de manera exacta ya que no se pudo realizar el análisis IR de la protección. Aunque se obtuvo la benzocaína al final de la síntesis, no se consiguió con el rendimiento esperado, esto se puede deberá a los procesos de precipitación para obtener el compuesto, el reflujo realizado en los pasos 3 y 4 o debido a que no se protegió de la manera esperada.

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