Sx de Alpers ( Bioquimica) PDF

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un pequeño ensayo sobre el sindrome de alpers una afeccion de las mitocondrias ...

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NOVIEMBRE 29, 2019

‘’BIOQUIMICA’’

DEGENERACION NEURONAL PROGRESIVA “SINDROME DE HUTTENLOCHER ALPERS” 1° A

CONSTANTINO MORALES RAUL MENDOZA DELGADO DAVID

Universidad Autónoma de Tamaulipas. Facultad de Medicina de Tampico. Dr. Alberto Romo Caballero. Tampico, Tamaulipas, México.

SINDROME DE ALPERS

MitADN, MULTISISTEMICO , TRIADA, POLG, NEUROIMAGEN,

RESUMEN El síndrome de Alpers o enfermedad de Alpers es un trastorno neurodegenerativo. En otras palabras, una enfermedad degenerativa del sistema nervioso central, que evoluciona de forma continua, de carácter multisistémico, es decir que implica una disfunción en varios sistemas del organismo, el trastorno se da en el mitADN afectando el gen de la gamma polimerasa (POLG), que está implicado en la replicación y reparación del mitADN. Esta enfermedad es una de las tantas enfermedades mitocondriales y es una de las más raras pero la más letal de todas ya que termina con la muerte temprana del individuo. La enfermedad muestra una triada de síntomas que son:   

Palabras clave:

Epilepsia intratable (convulsiones recurrentes) Perdida de habilidades mentales y regresión psicomotora. Enfermedad del hígado

Los estudios de neuroimagen pueden mostrar pérdida/gliosis neuronal y atrofia cerebral generalizada. El análisis genético molecular revela una mutación en POLG que confirma el 1

diagnóstico. Por lo general el síndrome se detecta a temprana edad durante la infancia a partir de una evaluación clínica exhaustiva. Los exámenes de sangre y de líquido cefalorraquídeo muestran niveles altos de ácido láctico cuando hay síndrome de Alpers. Así mismo hay alto contenido de proteína en el líquido de la espalda. Entre tanto, los análisis enzimáticos muestran daño hepático.

ÍNDICE. RESUMEN................................................................................................................................................ 1 INTRODUCCIÓN........................................................................................................................................ 4 OBJETIVOS: .............................................................................................................................................. 4 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA .............................................................................................................. 5 JUSTIFICACION DE LA ENFERMEDAD ........................................................................................................... 6 ENFOQUE BIOQUIMICO............................................................................................................................. 7 CASO CLÍNICO ........................................................................................................................................ 10 JUSTIFICACIÓN DELCASO ......................................................................................................................... 10 DIAGNOSTICO ........................................................................................................................................ 12 TRATAMIENTO ....................................................................................................................................... 13 PRONOSTICO ......................................................................................................................................... 13 BIBLIOGRAFIA ........................................................................................................................................ 13

diagnostica en personas de edad adulta o

INTRODUCCIÓN

joven.

El síndrome de Alpers es uno de los

Existen varios factores que pueden llegar a

síndromes asociado con las mitocondrias

acelerar el síndrome en fetos en el

más raro y más letal que hay ya que afecta

embarazo, que son los factores de estrés

directo al mitADN causando una falla la

ecogenéticos y epigenéticos, incluyendo las

mayoría

infecciones incidentales y los fármacos

de

los

sistemas

y

ciclos

como el ácido valproico.

metabólicos del cuerpo. La primera vez que alguien habló del síndrome de Alpers fue en 1931, en

OBJETIVOS:

Estados Unidos. Quien habló inicialmente del síndrome fue el neurólogo Bernard Alpers. En 1971 Peter R. Huttenlocher

1. Como principal objetivo tenemos el

descubrió que la enfermedad tenía un

describir el papel fundamental de las

fuerte impacto en la función hepática. Por

mitocondrias en todo el organismo y

eso también es llamado el síndrome de

las consecuencias que trae consigo

Alpers-Huttenlocher.

el daño de las ya mencionadas. 2. Definir el Síndrome de Alpers y dar

Hasta el momento no se sabe cuántas

una explicación de su etiología. Así

personas lo padecen, pero se estima que 2

como las causantes.

personas por cada 100,000 lo sufren.

3. Informar a la comunidad el impacto

Gracias a varias investigaciones se ha

que tiene la sobreexpresión de

determinado que el síndrome de Alpers en

genes

raras ocasiones afecta los complejos de la

mencionando algunos y su relación

cadena

con signos del síndrome.

respiratoria

mitocondrial,

en

esta

patología,

4. Investigar acerca de los casos que

interrumpiendo así éste importante sistema

se asocien al Síndrome de Alpers en

para la creación de ATP.

nuestra región. El cual ya tenemos y

Se estima que los que padecen esta

solo

enfermedad se les diagnostica en el primer

tomaremos

nota

de

sus

síntomas para corroborar si estamos

año de vida y muy raras veces se

en lo cierto de su padecimiento. 4

producir energía lo que lleva a lesiones

5. Difundir el artículo con el fin de que

celulares progresivas.

este llegue a manos de personas con más recursos capaces de seguir

También el daño del mitADN es una

con la investigación y poder lograr

afección de los complejos de la cadena

un avance en su estudio o en si una

respiratoria mitocondrial el cual puede

cura.

variarnos la producción de ATP. Pero este daño de los 5 complejos es muy inusual

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

casi siempre solo se daña uno.

El Síndrome de Alpers Huttenlocher es causado por una afección grave a la materia gris del cerebro y del hígado. Este trastorno forma parte de una de las llamadas

enfermedades

mitocondriales.

Las mitocondrias son pequeñas unidades de la célula, cuya función son la producción de energía a través de un ciclo llamado cadena respiratoria mitocondrial. Cuando esta unidad no funciona correctamente originan diferentes tipos de síntomas El síndrome de Alpers es causado por mutaciones de gen gamma polimerasa POLG1 que es como una especie de plantilla para producir la proteína ADN polimerasa gamma. Esta es absolutamente necesaria para poder copiar y reparar el ADN mitocondrial (mitADN). Cuando hay daño en el gen POLG1, se daña el mecanismo de reparación del ADN mitocondrial. Esto da lugar a una condición llamada depleción. La consecuencia de ello es una incapacidad de la mitocondria para 5



JUSTIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD reconoce

al

síndrome

de

o

problemas

de

la

coordinación y el equilibrio 

Se

Ataxia,

Neuropatía, o alteraciones de la función nerviosa

Alpers

Huttenlocher como la alteración del mitADN



Arreflexia, es decir, reflejos ausentes o anormales

mas rara y letal de todas las enfermedades mitocondriales ya que no existe cura ni



Hipotonía, o debilidad en el tono

medicación para controlar sus síntomas y

muscular.

el final de ella es la muerte del individuo,

hasta que se pierde el control sobre

casi siempre por insuficiencia hepática o un

los músculos y el movimiento.

IAM.



es

de

esperarse

muy



poca



síntomas. Las personas afectadas por el



que involucran principalmente las funciones cerebro. Tales como: que

se

deber

vuelven

visión

e

incluso

En condiciones alteradas la diabetes

con

nuevas

tema tan importante y abandonado por los medios de investigación.

Pérdida de las habilidades mentales o

colaborar

mayor amplitud de conocimientos en un

llama epilepsia intratable movimiento,

de

investigaciones, para poder tener una

ningún tratamiento. Es lo que se

regresión

psicomotora 

de

Como estudiantes de Medicina, tenemos el

recurrentes y que no mejoran con

del

Problemas

mellitus con resistencia a la insulina.

asociadas a los músculos, nervios y el

y

Coreoatetosis, es decir, presencia

ceguera.

síndrome de Alpers presentan síntomas



contracciones

extremidades.

muestran lo más relevante, que son sus

Convulsiones

o

empeorando,

de movimientos incontrolables en las

información de ella, pero siempre se nos



Mioclono,

va

musculares involuntarias.

Debido a los pocos casos de Síndrome Alpers

Esta

Enfermedad del hígado

6

SINDROME DE ALPERS ENFOQUE BIOQUIMICO Una de las vías que va a verse afectada

una serie de complejos enzimáticos (I al V)

será la glucólisis, aunque ésta no se lleve a

que

cabo directamente en la mitocondria, afecta

contienen

aproximadamente

70

polipéptidos, y dos moléculas que actúan a

al último paso de esta, que sería la

modo de puntos de unión (coenzima Q y

fermentación del piruvato para que se pueda convertir en ácido láctico, es por

citocromo C). El ADN mitocondrial (ADNmt)

esto que en el síndrome de Alpers se

es

presenta la atrofia muscular, porque no hay

exclusivamente

suficiente ácido láctico en el músculo, por

solamente 37 genes, 13 de los cuales

ende,

codifican

no

habrá

descomposición

de

una

molécula del

polipéptidos

que

procede

óvulo.

Contiene

de

la

cadena

carbohidratos para la obtención de energía.

respiratoria mitocondrial (el complejo II y

Entonces podemos entender que si no hay

los demás polipéptidos de los otros cuatro

glucólisis, tampoco se hará efectivo el ciclo

complejos están bajo el control del genoma

del ácido cítrico (de Krebs), ya que también

nuclear).

otra vía que puede tomar el piruvato, es

necesarios para la traducción de proteínas

convertirse en Acetil-CoA a través de la

en

piruvato deshidrogenasa, y por ende las

codifican ARN de transferencia (ARNt) y 2

mitocondrias tampoco podrán realizar la respiración

celular,

provocando

los

Los

otros

ribosomas

24

genes

mitocondriales:

son

22

ARN ribosomal (ARNr)

una

Las mitocondrias dañadas de su mitADN

necrosis celular.

presentan un defecto en el citocromo c por una mala replicación del mitADN causada

Por ende, si no hay ciclo de Krebs, no hay

por el gen POLG que está dañado, que

cadena respiratoria, aunque se encuentra situada

en

mitocondrial,

la la

membrana cadena

causa la pérdida del citocromo c e impide el

interna

necesita

ensamblaje del COMPLEJO III. Se dice que

del

la falta de ensamblaje del COMPLEJO III

succinato, proveniente del ciclo de Krebs.

produce

Ésta cadena respiratoria está integrada por

una

dramática

perdida

del

COMPLEJO I. (Lenaz and Genova, 2006). 7

8

JUSTIFICACIÓN DEL CASO CLÍNICO

CASO CLÍNICO Ingresa

infante

en

de

7

años

Para la justificación de este, se tomará en

con

cuenta el describir cada uno de los

convulsiones frecuentes y con daño

síntomas y los resultados de las pruebas

muscular grave visible. Se le hacen varios

realizadas al individuo. Y así poder explicar

exámenes de sangre donde se encuentran

complejamente el enfoque bioquímico de

niveles bajos de glucosa (hipoglucemia). Se

tienen

enfermedad

las

sospechas

mitocondrial

Convulsiones: las convulsiones se dan ya

pruebas de mitADN donde se encuentran

que el cerebro se ve afectado dado la falta

niveles bajos de POLG en tejido hepático y

de glucosa y como sabemos, la glucosa

muscular. Al igual se hacen resonancias

desempeña un papel fundamental en el

magnéticas

funcionamiento cerebral, al ser el principal

se

se

esta enfermedad.

una hacen

donde

y

de

confirma

una

distrofia cerebral.

sustrato energético. Las convulsiones son complicaciones

Al recuperarse de las convulsiones se inicia

bien

conocidas

de

la

hipoglucemia severa.

el examen físico donde se encuentran debilidad y atrofia muscular, pérdida de

Hipoglucemia: La hipoglucemia puede ser

la vista, desnutrición y un severo caso

causada por diversos motivos. El más habitual

de sofocamiento.

se debe a un exceso de insulina en el organismo

(hiperinsulemia)

por

daño

pancreático, lo que provoca que se libere más cantidad de la necesaria desde la sangre a las células, de manera que el cuerpo y el cerebro pierden su fuente principal de energía, la glucosa.

10

genéticos que causan estas patologías. En concreto,

los

investigadores

encontrado

una

fuerte

inducción

han de

enzimas del sistema antioxidante como glutatión

reductasa

(GR),

tiorredoxina

(TRX), peroxirredoxinas (PRx3 y PRx6) y superóxido

dismutasa

1

citoplasmática

(SOD1) en una situación paradójica donde las principales enzimas de detoxificación de Distrofia muscular: La distrofia muscular

los radicales libres producidos en

se da ya que como no hay la suficiente

mitocondria y en el citoplasma, que son

producción de ATP no hay energía para los

(SOD2) y catalasa, están fuertemente

movimientos de los músculos haciendo que

inhibidas. En esta situación, las proteínas

estos se deterioren gradualmente hasta

musculares de los pacientes con síndrome

llegar a un punto donde se es imposible el

de Alpers presentan un daño oxidativo

moverlos o tener un control parcial de ellos;

mayor que el encontrado en individuos

hablando bioquímicamente, los resultados

sanos.

han revelado que el músculo esquelético

En su conjunto, los resultados apuntan a

de los pacientes afectados por el síndrome de

Alpers

similares en

presenta alteraciones la

cantidad

de

que distintas mutaciones que afectan a las

muy

proteínas mitocondriales conducen a la

algunas

expresión de un fenotipo patológico similar

proteínas del metabolismo energético y de

por producir el daño oxidativo de las

las enzimas de la respuesta antioxidante, independientemente

de

los

la

proteínas del músculo.

defectos

11

a) la

demostración

enzimático

DIAGNOSTICO

(déficit

del

defecto

aislado

o

combinado de complejos de la CRM, déficit de piruvato deshidrogenasa o piruvato carboxilasa)

Se fundamenta en la sospecha clínica, sugerida por los datos de anamnesis y

b) despistaje genético molecular de

exploración física y apoyada inicialmente

mutaciones, deleciones o depleción

por

del ADNmt y de las alteraciones que

los

resultados

complementarias adelante,

de

exploraciones

generales

específicas

de

y

se evidencien en el ADNn.

más

disfunción

mitocondrial. Una posible herencia materna puede sugerirse por la presencia de “signos blandos”, como talla corta, sordera y migrañas. Las exploraciones habitualmente necesarias para establecer el alcance del proceso a estudio incluyen pruebas de neuroimagen, en concreto TAC cerebral y, especialmente, RM cerebral, pudiendo ser muy útil la RM espectroscópica. Las pruebas de confirmación diagnóstica tienen un doble objetivo: 12

PRONOSTICO

El pronóstico es grave con una esperanza de vida que oscila entre los 3 meses y los 12 años después el inicio de la enfermedad.

BIBLIOGRAFIA

1. Montoya J, Lopez-Gallardo E, RuizPesini E (2010) Diagónstico genético de

enfermedades

metabólicas

producidas por alteración del ADN mitocondrial. En: (Eds) Diagnóstico

TRATAMIENTO

genético

de

metabólicas

enfermedades producidas

del

ADN

por