TEMA 11. ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS PDF

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Apuntes del curso 2016-2017, Grupo A.
Profesoras: M. Fernández y K. Slowing....

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TE TEMA MA 11. A ANA NA NALGÉ LGÉ LGÉSSICO ICOS, S, AN ANTIP TIP TIPIR IR IRÉT ÉT ÉTICO ICO ICOSS Y A ANT NT NTIIN IIN IINFLA FLA FLAM MAT ATOR OR ORIO IO IOSS N NO O EST ESTER ER ERO OIDIC IDICOS OS La eficacia de los AINE es de leve a moderada y sus usos clínicos son: cefaleas, artralgias y mialgias. Otras acciones que presentan son antiérmica, antiinflamatoria y antiagregante.

BIOS BIOSÍNT ÍNT ÍNTESI ESI ESISS DE EIC EICOS OS OSANO ANO ANOIDE IDE IDESS Los eicosanoides son mediadores biológicos derivados de los lípidos de membranas celulares que participan en la inflamación. Los eicosanoides son moduladores y mediadores de los distintos procesos fisiológicos y patológicos del organismo. Los eicosanoides se forman fundamentalmente a partir del ácido araquidónico que se encuentra en los fosfolípidos de membrana en forma esterificada frente a los diferentes estímulos que se pueden producir. Tiene lugar la activación de fosfolipasas por la estimulación. Va a producirse un aumento del calcio citosólico y este aumento hace que se libere el ácido araquidónico que se oxigena mediante 3 vías: 1. Vía de la ciclooxigenasa: la COX forma unos endoperóxidos bastante inestables (PGG2 y PGH2). Estos endoperóxidos dan lugar a las prostaglandinas, fundamentalmente PGI2, PGE2 y PGF2 y los tromboxanos (TxA2 y TxB2). 2. Vía de la LOX: la lipooxigenasa cataliza la oxidación del ácido araquidónico produciendo el HPTE que da lugar a los leucotrienos y lipoxinas. 3. Vía del CYP450 monooxigenasa: metaboliza el ácido araquidónico en EET y HETE.

Las prostaglandinas y leucotrienos son conocidos con el nombre de prostanoides. Estos prostanoides actúan en numerosos procesos, no solamente en la inflamación. Favorecen las contracciones del parto, ayudan al sistema renal, regulan la homeostasis y otras vías que intervienen en la inflamación. Todos los AINES van a inhibir la COX. Conocemos varias isoformas de la COX. Las más conocidas son la COX-1 y la COX-2. La COX-1 es constitutiva, es decir, se encuentra en distintos tejidos como el aparato digestivo, riñón, plaquetas, endotelio y vascular. La COX-2 es inducible por distintos procesos como cuando hay una inflamación o daño tisular. Es inducible por macrófagos, sinoviocitos, células endoteliales y fibroblastos. Se cree que una pequeña parte de la COX-2 es constitutiva en riñón, médula espinal, cerebro y endotelio vascular.

ANT ANTIINFLA IINFLA IINFLAMATO MATO MATORIO RIO RIOSS NO EESTERO STERO STEROIDEOS IDEOS (AIN (AINES ES ES)) Existen diferentes fármacos agrupados en familias (AINES). Presentan acciones analgésicas, antitérmicas y antiinflamatoria de eficacia relativa diferente. Su eficacia/toxicidad son relativas. Los AINEs son uno de los grupos de fármacos que más se recetan a nivel mundial y son unos de los fármacos de automedicación masiva, lo que da lugar a numerosas reacciones adversas. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la COX.

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Acci Acción ón aana na nalgés lgés lgésica ica Su acción analgésica es media-moderada, inferior a los opioides. Se utilizan en dolores articulares, musculares, dentarios y cefaleas, dolores postoperatorios, postraumáticos, cancerosos (asociación con opiáceos) y cólicos. Están especialmente indicados en dolores con participación de prostaglandinas. Su acción tiene lugar a nivel periférico y del SNC. En tejidos periféricos inhiben la COX-1 y la COX-2. En SNC inhiben COX2 y se pueden producir casos de sensibilización espinal por estimulación de aferencias nociceptivas periféricas. También aumenta la sensibilidad frente a estímulos habituales del dolor y aumenta la frecuencia de los potenciales de acción. Reducen el dolor producido por daño tisular (bradicinina, 5-HT) o asociado a inflamación y reducen la producción de PG, que sensibilizan a los nociceptores a mediadores inflamatorios.

Acci Acción ón aanti nti ntitt érmi rmica ca La fiebre es un mecanismo de defensa del organismo frente a una infección, inflamación, lesión, tumor, etc. Es una función adaptativa fisiológica. Es una respuesta autónoma, conductual. Actúan sobre el centro regulador de la temperatura corporal localizado en el hipotálamo. La fiebre aparece por desequilibrio del termostato hipotalámico. En el proceso febril se liberan citocinas (IL, TNF-α) que incrementan la síntesis de PGE2 hipotalámica. Por tanto, la acción antipirética consiste en disminuir las concentraciones centrales (hipotálamo) de PGE2 por inhibición de la COX-2.

Acci Acción ón aantii ntii ntiinfl nfl nflam am amatori atori atoriaa La COX-1 es responsable de la síntesis de eicosanoides implicados en homeostasis y la COX-2 es la enzima inducida que cataliza producción de PGs en situaciones fisiológicas y patológicas. Estas funciones son inhibidas por los AINEs. La defensa fisiológica tiene tres fases: aguda, subaguda y crónica. Intervienen células tisulares (mastocitos y macrófagos), sanguíneas (leucocitos y plaquetas) y mediadores químicos (eicosanoides, citoquinas, histamina, bradicinina y NO). El mecanismo de acción de los AINEs consiste en inhibir la actividad de COX (1 y 2) y de inhibir la síntesis de PGs y Txs además de reducir la sensibilización de terminaciones sensitivas y actividad vasodilatadora.

Acci Acción ón aanti nti ntiagre agre agregante gante pla plaque que quetari tari tariaa No todos los AINEs la poseen (ácido acetil salicílico). Esta acción es consecuencia del efecto inhibidor de COX-1 que hace descender los niveles de TXA2 plaquetario (responsable de los mecanismos de agregación plaquetaria).

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Su uso terapéutico es la prevención de accidentes tromboembólicos coronarios y cerebrales. Debe tenerse precaución por la producción de hemorragias.

Acci Acción ón u uricosú ricosú ricosúrica rica Esta acción es consecuencia de la inhibición del transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo renal hasta el espacio intersticial. No la comparten todos los AINEs (dosis elevadas de salicilato, fenilbutazona, sufinpirazona).

RES RESPU PU PUESTA ESTA INFL INFLAMAT AMAT AMATOR OR ORIA IA En el proceso vascular, al haber un daño tisular, se produce una vasodilatación, provocando un aumento de la permeabilidad. Se produce edema, rubor, dolor e hipertermia. Se produce un acúmulo celular. En el proceso celular se activa una cascada de neutrófilos, monocitos y/o macrófagos y se produce la liberación de mediadores como eicosanoides, óxido nítrico y citoquinas. Se produce la expresión de enzimas inducibles como la COX y la iNOS. Antes de la administración del antiinflamatorio, el organismo trata de reparar por sí solo el daño tisular. Se van a estimular las fosfolipasas, que darán lugar al ácido araquidónico, pudiendo activar la vía LOX o la COX. Todos los productos tendrán como objetivo la reparación del daño.

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CLA CLASIFICAC SIFICAC SIFICACIÓN IÓN AINE AINESS 1. Inhibidores no selectivos de la COX. - Salicilatos: ácido acetilsalicílico. Diflunisal, acetilsalicilato de lisina, sulfasalacina, salicilamida. - Paraaminofenoles: paracetamol y acetaminofeno, propacetamol. • Pirazolonas: metamizol, propifenazona, fenilbutazona, oxifenbutazona. • Ácidos propiónicos: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno. - Derivados del ácido acético: • Pirrolacéticos: ketorolaco, aceclofenaco y sulindaco. • Fenilacéticos: diclofenaco y alclofenaco. • Naftilacéticos: nabumetona. - Derivados del ácido enólico (oxicams): piroxicam (selectivos de COX2-), meloxicam, tenoxicam, lornoxicam. - Derivados del ácido antranílico (fenamatos): ácido mefenámico, ácido meclofenámico y ácido flucenámico.

2. Inhibidores selectivos de COX-2: coxibs. Celecoxib y valdecoxib han sido retirados. Son fármacos diseñados para aliviar el dolor, con menos efectos secundarios a nivel gastrointestinal. Carecen de efecto antiagregante plaquetario y uricosúrico. Peligro a nivel cardiovascular. Rofecoxib, lumiracoxib y parecoxib.

MEC MECANISM ANISM ANISMO OD DE E ACCIÓ ACCIÓN N Los AINEs inhiben las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2. La mayoría bloquean el sitio de unión del ácido araquidónico a la enzima. Son inhibidores duales reversibles, excepto el ácido acetilsalicílico que es irreversible. Algunos AINE son más selectivos de la COX-2 como meloxicam (inhibición de COX-2 >>>> COX-1) y coxibs (inhibidores selectivos de COX2).

FAR FARMA MA MACOCI COCI COCINÉT NÉT NÉTICA ICA Se absorben bien por vía oral, también por vía óptica y parenteral. Se distribuyen ampliamente en el organismo y atraviesan la BHE y placentaria. Se unen a la albúmina plasmática y pueden desplazar de su unión a otros fármacos como anticoagulantes o hipoglucemiante orales.

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Sufren metabolismo hepático importante en el caso del paracetamol por su toxicidad a este nivel.

EXC EXCEPCION EPCION EPCIONES ES El ácido acetil salicílico es el más utilizado y sus sales solubles son mejor toleradas (acetil salicilato de lisina). AAS acetila de forma irreversible y covalente la COX-2 (salicilatos no acetilados: inhibición reversible) como diflunisal y salfasalacina. Es un potente antiagregante plaquetario ya que disminuye el TXA2 plaquetario si se utiliza en menor dosis que como antiinflamatorio. Por tanto, a dosis bajas puede utilizarse de manera crónica. El paracetamol produce ligera inhibición de COX-1 y nada de COX-2 pero es capaz de disminuir las prostaglandinas en condiciones de baja concentración de peróxidos (cerebro). Es muy buen analgésico y antitérmico pero no es antiinflamatorio. En médula espinal y cerebro se metaboliza en N-araquidonilfenolamina que estimula los receptores CB1 y V1. Otros mecanismos consisten en la inhibición de la expresión y/o activación de moléculas de adhesión y la inhibición de factores de transcripción.

EFE EFECTO CTO CTOSS FA FARM RM RMACOLÓG ACOLÓG ACOLÓGICOS ICOS Y RAM COMU COMUNES NES Todos son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios excepto el paracetamol. 1. Efecto antipirético: disminución de la temperatura corporal solo en estados febriles. 2. Efecto analgésico: dolor de intensidad de leve a moderado, en dolor en procesos inflamatorios y en dolor en general de media intensidad. A dosis mayores se utilizan para el cólico renal, dolor post-traumático y dolor post-operatorio. 3. Efecto antiinflamatorio: tratamiento de enfermedades músculo-esqueléticas como artritis reumatoides, artrosis. Alivian los síntomas pero apenas actúan sobre la progresión de la enfermedad. 4. Efecto antiplaquetario: AAS es el más potente. Los coxibs no tienen esta acción. El AAS inhibe la producción de PGI2 (potente antiagregante). Precaución ya que aumenta el riesgo de tromboembolismos. Las reacciones adversas más comunes son: - Riesgo gastrointestinal: leve como náuseas y diarreas y grave como gastropatía (pirosis, dispepsia, gastritis, dolor gástrico) por AINE pudiendo llegar a hemorragia superficial, erosión superficial, úlcera y úlcera crónica si existen otros factores de riesgo como la edad, el tabaco, el alcohol y el estrés. Los que menor riesgo tienen son paracetamol y coxibs mientras que los más lesivos son ketoprofeno, piroxicam y ketorolac. Para evitarlo se asocian con misoprostol, omeprazol o ranitidina. Aunque el misoprostol casi no se usa.

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- Riesgo cardiovascular: la inhibición de COX2 aumenta el riesgo trombótico. Retención de sodio y agua. Mayor riesgo de trombosis, infarto de miocardio e ictus. Mayor incidencia de insuficiencia cardiaca e hipertensión. - Sobre la función renal: tanto COX-1 como COX-2 participan en la síntesis de PG a nivel renal. AINEs afectan especialmente a pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, cistitis o insuficiencia renal crónica. En individuos sensibles: nefropatía. - Hipersensibilidad: rinitis, asma, edema laríngeo, shock. AAS y otros AINEs (1-2% pirazolonas). - Sobre la función hepática: (sobredosis de paracetamol). Asma por AAS en pacientes asmáticos sensibles. - Otras reacciones: • Alteraciones hemáticas (anemia, trombocitopenia): pirazolonas como metamizol. • Alteraciones neurológicas: indometacina. • Hemorragias: salicilatos. • Hipertermia, acidosis metabólica: intoxicación por salicilatos. • Hepatotoxicidad: intoxicación aguda por paracetamol.

Pre Precauc cauc cauciones iones y con contraindi traindi traindicacione cacione cacioness AAS contraindicado en algunos niños y adolescentes por producir el síndrome de Reye. Este síndrome consiste en encefalopatía aguda-grave con necrosis hepática. También está contraindicado en embarazadas y en caso de úlcera péptica e hipersensibilidad.

SALI SALICIL CIL CILATO ATO ATOSS AAS y derivados del ácido salicílico (diflunisal, fosfosal, salicilamida…). Administración oral en distintas formulaciones. Inhibe COX-1 y COX-2- Tiene una notable acción antiagregante plaquetaria a dosis bajas (uso en infarto de miocardio). A dosis elevadas estimulan en centro respiratorio disminuyendo la presión parcial de CO2 y produciendo alcalosis respiratoria. A dosis bajas inhiben la secreción activa de ácido úrico en el túbulo renal. A dosis altas son uricosúricos. Usos: dolor (neuralgias, cefaleas…), síndromes articulares (artrosis, tendinitis, bursitis…) y fiebre. Sus reacciones adversas son gastrointestinales, síndrome de Reye, salicilismo (intoxicación que produce acúfenos y cefalea) y alcalosis respiratoria.

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DER DERIVADOS IVADOS DEL PAR PARAAMINO AAMINO AAMINOFENOL FENOL El paracetamol (Acetaminofén) no es un AINE estricto ya que carece de actividad antiinflamatoria. Es un potente analgésico y antipirético. Inhibe la COX. Administración por vía oral e intravenosa (propacetamol). Produce hepatotoxicidad (sobredosis) por formación de metabolito tóxico, tratamiento con N-acetil cisteína. Nefropatía analgésica. Es sustituto del AAS en pacientes con tratamiento anticoagulante o uricosúrico, úlceras, etc. No agrava hepatitis crónicas. La dosis máxima son 3g/día.

Inhi Inhibid bid bidores ores no sele selectivos ctivos de COX - Derivados de pirazolonas como metamizol (Nolotil) y propifenazona (optalidon). Son analgésicos y antitérmicos. La fenilbutazona también es antiinflamatoria. Tienen escasa acción sobre la mucosa. La analgesia producida por el metamizol es dosis-dependiente. Es poco gastroerosivo y es útil en cólico nefrítico. Presenta escaso riesgo de agranulocitosis y a dosis altas pueden producir hipotensión. No producen complicaciones hemorrágicas y la incidencia de agranulocitosis, anemia aplásica es muy baja. La propifenazona y la fenilbutazona son menos usadas. - Derivados del ácido propiónico: son analgésicos, antitérmicos, antiinflamatorios, antiagregantes plaquetarios (sin diferencias entre ellos). Son el ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno (Fastum), etc. Presentan buena absorción oral y eficiencia moderada. Son útiles en enfermedades reumáticas y dismenorrea (enfermedades crónicas como artritis y artrosis). Presentan menor incidencia gastrointestinal que AAS. - Derivados del ácido acético: son analgésicos, antitérmicos, antiinflamatorios, antiagregantes. Son potentes en artritis reumatoide y artrosis. Encontramos fármacos indolacéticos (indometacina), pirrolacéticos (ketorolaco , sulindaco), fenilacéticos (diclofenaco o Voltarén) en artritis y artrosis, naftilacéticos (nabumetona) y fármacos uricosúricos y antiagregantes. - Derivados del ácido enólico (oxicams) como piroxicam, tenoxicam, etc. Se administra una única dosis diaria ya que presentan una semivida larga. Están indicados en procesos inflamatorios y dolores crónicos. Presentan las características generales de los AINEs. Piroxicam, tenoxicam y meloxicam presentan mayor selectividad por COX-2. Lonoxicam está indicado en la artritis reumatoide y artrosis. - Derivados del ácido antranílico. No presentan ventajas respecto a otros AINES. Son el ácido mefenámico y el ácido flufenámico. Su efecto adverso principal es diarrea.

Inhi Inhibidore bidore bidoress sele selectivos ctivos de COXCOX-2 2 - Coxibs: Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etc. Son analgésicos, antitérmicos y antiinflamatorios pero no son antiagregantes. Son útiles en el tratamiento de enfermedades reumáticas y en el dolor agudo inflamatorio. Presentan menos efectos adversos que los AINES clásicos. Celecoxib y

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rofecoxib fueron retirados del mercado por riesgo de efectos adversos cardiovasculares (formación de trombos, infarto de miocardio e ictus). La nueva generación de coxibs incluye el etoricoxib (sin efectos adversos cardiovasculares). Están indicados en la artritis, osteoartritis, artritis gotosa con dolor moderado. También se incluye en la nueva generación de coxibs el parecoxib que es profármaco del valdecoxib y se administra por vía parenteral.

INT INTERAC ERAC ERACCIONE CIONE CIONESS FA FARMAC RMAC RMACOLÓ OLÓ OLÓGICAS GICAS Presentan interacciones son anticoagulantes orales (salicilatos, indometacina), antiagregantes plaquetarios, hipoglucemiantes orales (aumento del efecto hipoglucémico) y también aumentan la ototoxicidad de algunos fármacos. Al interaccionar con los anticoagulantes orales aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal. Por la interacción con los antiagregantes plaquetarios pueden propiciar una angina de pecho inestable, inestabilidad hemodinámica o estenosis aórtica subvalvular. También interaccionan con el litio aumentando su toxicidad y con diuréticos disminuyendo el efecto hipotensor y diurético. Están contraindicados todos los AINE en asmáticos y los inhibidores de COX-2 en cardiopatía.

IND INDICACION ICACION ICACIONES ES TER TERAPÉ APÉ APÉUTICA UTICA UTICASS

ASO ASOCIAC CIAC CIACION ION IONES ES - AINE + AINE: no debe utilizarse. - AINE + opiáceo menor (codeína): aumento de la analgesia. Deben considerarse los efectos adversos de la codeína (mareos, estreñimiento, vértigo, etc.). Precaución al usar depresores del SNC. - AINE+ cafeína: No aumenta la analgesia pero sí la sensación de bienestar. - AINE + sedante: La sedación altera la respuesta del enfermo. Frecuente con antihistamínicos.

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Analgésicos

Dolor leve a moderado

Salicilatos AAS, acetilsalicilato de lisina, difunisal, salicilamida

AAS: patrón. Los derivados minimizan la irritación gástrica

Paracetamol Propacetamol (vía intravenosa)

Potencia similar al AAS No causa irritación gástrica Carece de actividad antiinflamatoria Hepatotoxicidad (>10g)

Pirazolonas Metamizol, propifenazona

No recomendadas ya en cuadros dolorosos leves

Derivados arilpropiónicos Ibuprofeno, naproxeno, ketorolaco, diclofenaco

Ibuprofeno: AINE de referencia, analgésico y antiinflamatorio

Analgésicos opiáceos (oral) Dextropropoxifeno, codeína, pentazocina, tramadol

Dextopropoxifeno: más débil Inconvenientes: estreñimiento

Fármacos

Dolor leve a moderado

Asociación de analgésicos opiáceos con AAS o paracetamol

Potenciación de la acción analgésica con opioide débil como dextropropoxifeno

Analgésicos antiinflamatorios (inyectables) Acetilsalicilato de lisina, diclofenaco, metamizol, piroxicam, ketorolaco

En dolores no demasiado intensos y de duración limitada (cólicos, dolor postoperatorio) Tan eficaces como los opiáceos sin inconvenientes de depresión respiratoria, estreñimiento…

Indometacina

Sólo uso en dolores de localización ósea

Anestésicos locales (inyectables) Ropivacaína

Tratamiento del dolor agudo En perfusión epidural o en bolo intravenoso en el postoperatorio

Analgésicos opiáceos (inyectables) Pentazocina, buprenorfina

CO CO-AN -AN -ANALG ALG ALGÉSI ÉSI ÉSICOS COS - Antidepresivos tricíclicos: (amitriptilina, imipramina) reducen muchos tipos de dolor neuropático (neuralgias post-herpéticas, neuropatía diabética). Efecto analgésico debido a la inhibición de la recaptación de norepinefrina y serotonina. Otros: venlafaxina, reboxetina.

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- Anticonvulsivantes: gabapentina, pregabalina, carbamazepina, fenitoína, valproato sódico, clonazepam y lamotrigina. Dolor neuropático. - Otros...