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Tema 12

ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

ANTIMUSCARÍNICOS

NATURALES

ATROPINA

ANTINICOTÍNICOS

BLOQUEADORES GANGLIONARES BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES SEMISINTÉTICOS SINTÉTICOS

ESCOPOLAMINA

Diferenciamos anticolinérgicos(antagonistas) directos e indirectos. Los directos van a actuar sobre el neurotransmisor, mientras que los indirectos van a modificar la acción del neurotransmisor. Dentro de los antagonistas colinérgicos directos distinguimos entre antimuscarínicos y antinicotínicos. Dentro de los antimuscarínicos distinguimos:  Naturales: atropina y escopolamina.  Sintéticos/semisintéticos: los clasificamos en espasmolíticos generales, de uso oftalmológico ,broncodilatador, espasmolíticos urinarios para incontinencia urinaria, y antiparkinsonianos. Dentro de los antinicotínicos distinguimos:  Bloqueadores ganglionares:  Nicotina  Bloqueadores ganglionares competitivos(Trimetafan)  Bloqueadores neuromusculares  no despolarizantes: aminoesteroides (vercuronio, rocuronio), bencilisoquinolinas (Atracurio, Cisatracurio, Doxacurio, Mivacurio)  despolarizantes(la succinilcolina es el único utilizado hoy en día)

Acción: Ocupan el receptor muscarínico impidiendo que la acetilcolina (Ach) lo active, por lo que desaparece el efecto muscarínico y persiste el nicotínico.

Clasificación Por su origen + Por su aplicación I- NATURALES -*ATROPINA, SULFATO = D-L-HIOSCIAMINA • (Atropina Braun) SC-IM-IV • (Colircusi Atropina) Colirio -*ESCOPOLAMINA = L-HIOSCINA • (Escopolamina Braun) SC – IM - IV • (Midriático Llorens) Colirio • No en España oral ni parche II- SINTETICOS y SEMISINTETICOS A. ESPASMOLITICOS GENERALES*** – +METOBROMURO DE ATROPINA (Derbitan antobitico; asociado a antibióticos) Oral – +METILBROMURO DE ESCOPOLAMINA (Oragalin espasmolítico: con Azintamida) oral – +BUTILBROMURO DE ESCOPOLAMINA (Buscapina) Oral-Rectal-SC-IM- IV lenta – +BROMURO DE OTILONIO (Spasmoctyl: con Diazepam) Oral – +BROMURO DE PINAVERIO (Eldicet) Oral – +TRIMEBUTINA (Polibutin) Oral – +MEBEVERINA (Duspatalin) Oral B. DE USO OFTALMOLÓGICO - Colirio – *CICLOPENTOLATO (Ciclopegic Llorens, Colircusi cicopléjico) – *TROPICAMIDA (Colircusi Tropicamida) – *HIDROBROMURO DE HOMATROPINA (Homatropina Llorens colirio) C. BRONCODILATADOR: Inhalat *** – +IPRATROPIO, BROMURO (Atrovent)......................................SAMA – +TIOTROPIO. BROMURO (Spiriva) – +ACLIDINIO, BROMURO (Eklira Genuair) – -+GLICOPIRRONIO, Bromuro (Enurev, Seebri, Tovanor, Ultibro…) D. ESPASMOLÍTICOS URINARIOS. PARA INCONTINENCIA URINARIA (oral y parche) – *FLAVOXATO (Uronid) – *TOLTERODINA (Detrusitol, Urotrol) – *OXIBUTININA (Ditropan, Kentera parche transdérmico) – *SOLIFENACINA (Vesicare) oral – +TROSPIO (Spasmo-Urgenin, Uraplex) oraL – *FESOTERODINA (Toviaz) oral

LAMA E. ANTIPARKINSONIANOS: (Coadyuvantes tto.) – *TRIHEXIFENIDILO (Artane) oral – *BIPERIDENO (Akineton) oral e inyect – *PROCICLIDINA (Kemadren) oral

*Aminas terciarias +Aminas cuaternarias

Los fármacos que tiene un asterisco son aminas terciarias, mientras que los que tienen el signo de la suma son aminas cuaternarias. Las aminas son derivados del amoniaco, entonces en función de cuantos átomos de H se sustituyen por otros componentes orgánicos, serán terciarias o cuaternarias. Los cuaternarios no atraviesan la barrera hematoencefálica. Las terciarias tendrán efectos más profundos, más pronunciados al atravesar esta barrera. Las cuaternarias tendrán un efecto muscarínico mucho mayor pero al no atravesar la barrera no afectan tanto al SNC.

Características de un derivado cuaternario • • • • •

ESTÁ CARGADO ES MENOS LIPOSOLUBLE ATRAVIESA MENOS LAS MEMBRANAS NO ATRAVIESA LA BHE (barrera hematoencefálica)  MENOS TOXICIDAD AL SNC MAYOR POTENCIA ANTIMUSCARÍNICA

Acciones de los Antimuscarínicos ANTIMUSCARINICAS  Respiratorio

BRONCORRELAJACION Útiles en asma  SECRECIONES (nasal, faringo-traqueal, bronquial) Produce broncorrelajación (vamos a relajar los bronquios); y disminuye las secreciones(nasales, faringotraqueales, y del árbol bronquial). Es bueno y útil para el tratamiento de crisis asmáticas.

 Urinario

Relajación detrusor Contración esfínter vesical

No usar en prostáticos Uso como espasmolíticos urinarios

Produce la relajación del detrusor, distensión vesical y contracción del esfínter. Su uso es para infecciones del tracto urinario (uso como espasmolíticos urinarios). NO usar en prostáticos.  Digestivo

 Peristaltismo Uso en espasmo gastrointestinal (asociados a analgésicos y espasmolíticos directos)  Secreción salivar => Sequedad de boca  Secreción gástrica => Uso en el ulcus gastroduodenal

La sequedad de boca afecta directamente a la calidad devida, es un problema  Ojo

Midriasis => Fotofobia y  Tensión ocular => No usar en glaucoma En colirio para explorar fondo de ojo,en iritis e iridociclitis … Cicloplejia (Parálisis de acomodación)  Secreción lagrimal

-Produce una dilatación del iris, por lo tanto midriasis ocular, lo que hace que aumente la tensión ocular, por lo que no esta recomendado su uso en glaucomas. -También produce cicloplejia (la cicloplejia dificulta o inhibe temporalmente la función del músculo ciliar y resulta en parálisis de la acomodación). -Disminuyen la secreción lagrimal  Secreciones =>  Global y muy marcada  Sudor => Piel roja y caliente  Lágrimas, Boca seca,  Secr. Bronquial… Producen una disminución global y muy marcada de las secreciones, lo que provoca una disminución del sudor, dejando como consecuencia la piel roja y caliente; y una disminución de lágrimas, sensación de boca seca, disminución de la secreción bronquial, y en general, disminución de todo tipo de secreciones. Puede producir hipertermias importantes.  Corazón => Taquicardia:  Muy manifiesta en el adulto joven por gran predominio del tono vagal,  Poco manifiesta en el recién nacido y el anciano por escaso tono vagal

A penas habrá afectación en cuanto a la tensión arterial. Taquicardia muy manifestada en el adulto joven por predominio del tono vagal, y poco manifiesta en el recién nacido y el anciano por escaso tono vagal.  Vasos => Escasa acción por tener poca inervación vagal. SNC => Los que atraviesen la BHE -ACCION ANTIPARKINSONIANA

Uso en enfermedad de Parkinson. Por bloqueo colinérgico en el núcleo estriado -Efectos estimulantes o depresores  según dosis y producto -Anticinetosis: Escopolamina  Por efecto sobre receptores muscarínicos del SNC

-Los que atraviesan la barrera hematoencefálica, tienen acción parkinsoniana, por lo que se usa en la enfermedad del Parkinson por bloqueo colinérgico en el núcleo estriado. -En función de lo que hagan, estimularán o deprimirán el SNC en función de dosis y producto. -La Escopolamina es una planta de uso medicinal. Se utiliza en muy pequeñas cantidades para prevenir y tratar el mareo, las náuseas, colitis y los vómitos provocados por los diferentes medios de locomoción. Por su acción sedante sobre el sistema nervioso central, se usa como antiparkinsoniano, antiespasmódico y como analgésico local.

Aplicaciones de los antimuscarínicos Se podría utilizar para ulceras o espasmos gastrointestinales.(son más secundarios, hay otros fármacos que los tratan más directamente)

 ULCERA GASTRODUODENAL => Por  Secrecion gástrica. Se usó la Pirenzepina (Gastrozepin, ya retirado en España) pero tenía múltiples efectos colaterales.  ESPASMO GASTROINTESTINAL => Por  Motilidad digestiva en caso de espasmo (contracción de fibra muscular lisa de víscera hueca) Espasmo del tracto digestivo Espasmo inducido por pruebas diagnósticas Tratamiento del síndrome del intestino irritable y la enfermedad diverticular (pero la respuesta es variable)  Para ESPASMOLITICOS URINARIOS => Por  contracción del detrusor  ESPASMO DE VIA BILIAR - URETERAL - DISMENORREA  INCONTINENCIA URINARIA producida por contracciones involuntarias del detrusor  ENF. DE PARKINSON (menos usados) y PARKINSONISMOS YATROGENICOS Ej.producidos por Neurolépticos (más usados)  CINETOSIS => Escopolamina transdérmica u oral (No en España)  PATOLOGIA RESPIRATORIA*** => Por

Broncorrelajación +  Secreción respiratoria

Fundamentalmente utilizado en patología respiratoria.

 PREMEDICACION EN ANESTESIA ■Para  Secreciones (salivar y bronquial) producidas por La intubación La cirugía de v. respiratorias altas El uso de algún anestésico inhalado ■Para suprimir efecto muscarínico al descurarizar con anticolinesterásico ■Para evitar bradicardia e hipotensión producidas por halotano, propofol y suxametonio usados en el curso de la anestesia ■Para evitar la bradicardia refleja vagal Ej. por la manipulación quirúrgica de órganos como el peritoneo  OFTALMOLOGIA => Midriasis

Para explorar fondo de ojo En Iritis-Iridociclitis: deja en reposo iris => no se producirán adherencias  PATOLOGIA CARDIACA*** Prevención de reflejos vagales Bloqueos A-V Bradicardias de origen vagal Hiperdosificación de ß-bloqueantes  ANTIDOTO en ENVENENAMIENTO POR AMANITA MUSCARINA INSECT. ORGANOFOSFORADOS

 MIASTENIA GRAVISPara eliminar el efecto muscarínico de los anticolinesterásicos

Reacciones adversas antimuscarínicos Todas las acciones que no buscamos al administrar su administración es considerado una reacción adversa. Dependen del efecto terapéutico deseado, pues el resto serán efectos colaterales • • •

• • • • •

Piel caliente y seca “Rubor atropínico”. Hipertermia por inhibición sudoral Sequedad de boca (XEROSTOMÍA) – Apariencia de “lengua quemada” – Alto riego de caries dental – Alto riesgo de candidiasis Midriasis, cicloplejía  Contraindicación en glaucoma Estreñimiento (Ileo paralítico flácido) Tendencia a retención urinaria  Valorar en pacientes con HBP Taquicardia SNC (Las aminas terciarias que pasan BHE)

Los antimuscarínicos potencian su acción antimuscarínica si se asocian con: -Antidepresivos triciclicos -Antihistamínicos que también poseen -Fenotiazinas (Neurolépticos) acciones antimuscarínicas Intoxicación por sobredosis de anticolinérgicos en gotas oculares: frecuente en niños y ancianos (visión borrosa, midriasis, hipotensión, hipertermia, taquicardia, retención urinaria, desorientación y alucinaciones)

ATROPINA Origen Natural:

Atropa belladonna = Belladona o “Hierba de la Muerte” Acciones de la Atropina: A) ANTIMUSCARINICAS  Corazón => Según la d osis 0,5 mg  BRADICARDIA 1 mg  TAQUICARDIA por freno vagal => No usar en: Cardiopatía Isquémica La atropina se suele usar de mg en mg y claramente va a haber una taquicardia  Vasos

Escasa acción por tener poca inervación vagal Sólo vasodilatación a niveles tóxicos

 Respiratorio  Urinario  Digestivo

 Ojo

BRONCORRELAJACION => Utiles en asma  SECRECIONES (nasal, faringo-traqueal, bronquial)

Relajación detrusor Contración esfínter vesical  Peristaltismo => Uso en espasmo gastrointestinal (asociados a analgésicos espasmolíticos directos)  Secreción salivar => Sequedad de boca  Secreción gástrica => No se usa (por precisar dosis  y durar poco) Midriasis => Fotofobia y  Tensión ocular Ciclopejia (Parálisis de acomodación) => Visión borrosa lejana  Secreción lagrimal  Anhidrosis lacrimal (“Ojos arenosos”)

 Secreciones =>  Global y muy marcada  Sudor => Piel roja, seca, áspera y caliente  Lágrimas, boca seca,  secr. bronquial … B) SNC => Pasa a la BHE

-ACCION ANTIPARKINSONIANA => No se usa -A dosis terapéuticas (0,5 a 1 mg) produce 1º Excitación leve: por estimulación del bulbo y los centros cerebrales superiores, seguida de 2º Sedación lenta y más duradera -A dosis tóxicas: 1º Estimulación importante (nerviosismo, inquietud, irritabilidad, alucinaciones, desorientación, “delirio atropínico”) 2º Depresión del SNC, shock, depresión respiratoria  Coma  Muerte (raro que se produzca) La persona comienza a sentirse nervioso, inquieto, comienza a tener alucinaciones, delirios, hasta que comienza una segunda fase de depresión del SNC que lleva a un estado de Shock, y por lo tanto a una depresión respiratoria produciendo el coma, y en muy rara ocasión, la muerte. Vías admón Atropina -Parenteral SC-IM-IV (Atropina Braun) -Colirio (Colircusi Atropina) -Oral => como espasmolítico f.m. lisa (Spascupreel: en asociación con plantas) (Abdominol: Con Propifenazona) Inicio de la actividad atropínica: -a los 30 minutos por vía IM -de 2 a 4 minutos por vía IV Duración de la actividad atropínica : 4 horas Excepción: En vía tópica • • •

midriasis máx. en 1 h parálisis total de acomodación en 2 h puede durar días( pero no es lo normal)

Usos de la Atropina • Oftálmico: Midriasis y cicloplejía para – Examen de refracción ocular: facilita la medición de errores de refracción sin interferencia de los movimientos de acomodación – Examen de fondo de ojo – Procesos inflamatorios agudos: Iritis, iridociclitis – Procesos ulcerosos de córnea – Úlceras supuradas con hipopión y espasmos de acomodación – Postoperatorio de extracción extra o intracapsular del cristalino • Antiespasmódico (uso más limitado) relaja f.m. lisa gastrointestinal, en asociación • Coadyuvante en la anestesia general: en la actualidad, la atropina se emplea muy poco como premedicación • Antídoto para agonistas colinérgicos: Intoxicación por organofosforados y Amanita Muscarina • En Miastenia Gravis (para evitar efectos muscarínicos)

INTOXICACION ATROPINICA Buen Indice Terapéutico = fármaco seguro. La dosis terapéutica de la atropina es de 0.5-1.0 mg Los niños son más susceptibles a los efectos anticolinérgicos de la atropina y sus derivados: -Adultos pueden sobrevivir a 300-400 mg de atropina -Niños 10 mg pueden producir una grave intoxicación, incluso la muerte Clínica en intoxicación grave: • Taquicardia, palpitaciones • Sequedad notable de mucosas y piel. Rubor atropínico: en cara, mejillas y tronco • Hipertermia muy elevada = “Fiebre atropínica” (42-43ºC) que no responde a los anitérmicos • Dificultad para articular palabras por la gran sequedad bucal • Parálisis intestinal y vesical. • Midriasis severa. Fotofobia. Cicloplejia. Visión cercana borrosa • Cefalea, inquietud, fatiga. Incoordinación muscular. • Excitación del SNC. Confusión. Alucinaciones visuales. ”Delirio atropínico” En los casos más graves, potencialmente fatales: depresión bulbar, colapso circulatorio, coma y muerte por parálisis del centro respiratorio Un síntoma peculiar de intoxicación por belladona: pérdida completa de la voz, junto con movimientos continuos e incontrolados de dedos y manos TTO. FARMACOLOGICO DE LA INTOXICACION ATROPINICA •

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En intoxicaciones leves o moderadas – Bajar la Tª (baño con agua tibia) y – esperar 24-48 horas la eliminación por metabolización Intoxicaciones más graves FISOSTIGMINA IV lenta (0.5 a 4 mg cada 2 ó 3h), porque atraviesa BHE y suprime las alucinaciones, excitación y coma – DIAZEPAM IV si hay convulsiones

–

INTOXICACIÓN POR ATROPINA (> 1mg) Relación de los efectos producidos en función de la dosis administrada: DOSIS

EFECTOS

0.5 mg

-Bradicardia moderada -Ligera sequedad de boca -Inhibición de la sudoración -Taquicardia (a veces precedida de bradicardia) -Clara sequedad de boca; sed -Moderada midriasis -Taquicardia marcada; palpitaciones -Marcada sequedad de boca -Midriasis; Cicloplejia con Visión borrosa cercana -Todos los síntomas anteriores muy marcados y además -Dificultad para hablar y tragar -Inquietud y fatiga; dolor de cabeza -Piel seca y caliente; -Retención urinaria -Reducción del peristaltismo intestinal Todos los síntomas anteriores muy marcados: -Pulso rápido y débil -Iris completamente dilatado; visión muy borrosa -Piel enrojecida, caliente, seca y de coloración escarlata -Ataxia, inquietud e hiperexcitabilidad; alucinaciones y delirio; coma

1 mg 2 mg 5 mg

10 mg y mayor es

Regla nemotécnica americana: “CIELO CASERO “ El paciente estará: • Ciego como un murciélago  midriasis • Loco como una cabra  delirio • Caliente como el infierno  hipertermia • Seco como un hueso  sequedad piel y mucosas • Rojo como una remolacha  enrojecimiento ¿Por qué debe emplearse fisostigmina y no neostigmina para tratar a este sujeto intoxicado por atropina?

ESCOPOLAMINA Origen Natural . Deriva do de: -Beleño blanco, “Flor de la muerte”, “Adormidera de zorra” (Hyoscyamus albus) -Estramonio, Burladora o Borrachero (Datura stramonium) -Mandrágora (Mandragora autumnalis) -Escopolia (Scopolia Carnicola) -Brugmansia, “Trompeta de ángel”, Floripondio, Trompetero (Brugmansia candida)

Efectos de la Escopolamina A. Los efectos periféricos son similares a los de la atropina B.- SNC: Mayor efecto que Atropina y mayor duración: ■ Llamada “Burundanga” o “Aliento del diablo”. Usada con fines delictivos por vía: -INHALADA -Polvo lanzado a la cara de la víctima (el delincuente se coloca de manera contraria al viento) o en un pañuelo agitado. Usan una mezcla de Escopolamina + Benzodiacepinas porque la escopolamina se inhala así a baja dosis. Lenta - Más eficaz en cigarrillos -TRANSDERMICA: Mediante papeles impregnados, pero es muy lenta y requiere mucha cantidad -ORAL: En las bebidas. Suficiente sólo con la Escopolamina. Lo más eficaz. Preparada desde el árbol ornamental de las calles de Colombia, pero también en España. ■ A dosis baja  a) Lo más frecuente: Depresión del SNC (dura 1 ó 2 horas) Pérdida del control voluntario de los actos, pero con apariencia de normalidad Obedece todas órdenes recibidas: permite robarle, violarle, prostituirle… Amnesia total: no recuerda quien se la administró o lo que hizo Fatiga y sueño sin actividad onírica  Despierta en la calle Usado para -Delinquir (Robos, violaciones, prostitución … sin oposición de la víctima) -Nazis como “Droga de la Verdad” en la SGM (Mala por producir alucinaciones) b) Menos frecuente Excitación, Alucinaciones (visuales y auditivas) y Delirios (conversación con personas inexistentes). Hiperestimulación del SNA para acabar en una depresión. ■ A dosis tóxica  (puede durar el efecto varios días si no muere) Convulsiones, delirio, coma Arritmias cardíacas (Taquicardia, ACxFA …) Colapso vascular Insuf. Respiratoria Muerte (Letal: 100 mgr) Tratamiento de la intoxicación por Escopolamina • Aspirado - lavado gástrico - y una sóla dosis de carbón activado. • TTO. AGITACIÓN: Diazepam • ANTÍDOTO=>FISOSTIGMINA : – ANTICHOLIUM® – Uso: si efectos anticolinérgicos centrales graves – Bolo IV lento o perfusión Pronóstico de la intoxicación por Escopolamina SE LO PASA • Si no fue dosis excesiva: – Pronóstico bueno  sólo precisa tto. sintomático – En 1 ó 2 días se recupera • Dosis excesivas  casos mortales asociados a conductas peligrosas por agitación o delirio grave

Vías de admón. Escopolamina -Colirio (Midriático Llorens : con Atropina y Fenilefrina) -SC – IM – IV (Escopolamina Braun): Dosis 10 mg -Oral y Parche transdérmico (No en España)=> Mareo de los viajes El Transderm Scop ® parche está indicado en adultos para la prevención de náuseas y vómitos asociados con - la recuperación de la anestesia y la cirugía - y con el mareo del viajero El parche se debe aplicar sólo a la piel en el área postauricular Indicaciones de la Escopolamina ■ Como midriático en colirio (Midriático Llorens : con Atropina y Fenilefrina): Uveítis, iridociclitis, iritis, queratitis y ulceras cornéales ■ Cinetosis -Por su efecto sobre los receptores muscarínicos del SNC -Evita los vómitos y el mareo que se producen por el movimiento en los viajes -Profiláctico: Admón antes de comenzar el viaje (oral, parche: No en España) ■ Premedicación anestésica ( ↓de secreciones) ■ Antiparkinsoniana => No se usa

Se pretende más selectividad ( sin resto de colaterales): Trata de eliminar sus efectos adversos  Digestiva => Espasmolítica => Para dolor cólico  Urinaria => Espasmolíticos  Midriática => Para explorar fondo de ojo …  Broncorrelajadora => Para asma  Antiparkin...