TEMA 15. CÁPSULAS PDF

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Apuntes completos de Tecnología Farmacéutica I. Profesores: E. Gil Alegre y C. Álvarez Álvarez...

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TE TEMA MA 15. C CÁP ÁP ÁPSU SU SULAS LAS Formas farmacéuticas sólidas de administración oral. Formadas por un receptáculo o cubierta de gelatina, de forma y capacidad variables, que contiene en su interior una determinada cantidad de fármaco y excipientes. Según la composición de la cubierta de gelatina distinguimos dos grandes grupos: 1. Cápsulas duras o rígidas. 2. Cápsulas blandas o flexibles.

Ven Ventaj taj tajas as - Protegen al principio activo de agentes externos como el polvo, el aire o la luz pero no protegen de la humedad. - Resistentes físicamente envasados en blisters. - Enmascaran características organolépticas desagradables -> cubiertas insípidas. - Fácilmente identificables (color, nombre, dosis por serigrafiado). - Composición y elaboración sencilla. Contienen un número reducido de excipientes. - Exactitud de dosis, sobre todo en cápsulas blandas. - Se pueden incorporar sustancias incompatibles microencapsulándolas (pellets). - Versatilidad: elaboración fácil en oficina de farmacia y se usa mucho en ensayos clínicos. - Liberación controlada: microcápsulas o microgránulos recubiertos (pellets) que cedan a distinta velocidad. La cápsula entera se pueden recubrir con una película gastrorresistente y liberar en el intestino. . - Tiene muy buena biodisponibilidad: cubierta disuelta antes de 15 minutos, sólido pulverulento o granulado de gran superficie esférica. Son mejores que los comprimidos por su rapidez.

Incon Inconven ven venien ien ienttes -

Mayor coste: cubierta y menor rendimiento en la producción. En algunos casos mala dosificación: malas características de flujo, se mejora con granulado. Conservar en condiciones controladas de temperatura y humedad para mantener la estabilidad. Aplicaciones limitadas: no puede fraccionarse y son poco densas. Interacciones entre el contenido y la cubierta

CO COMPO MPO MPONEN NEN NENTE TE TESS DE LA CUBI CUBIERT ERT ERTA A 1. Gelatina Es una proteína de origen natural animal. Se obtiene por hidrólisis parcial del colágeno. La obtención puede realizarse hirviendo la piel, el tejido conectivo blanco y de huesos de los animales y procesos de purificación. - Hidrólisis ácida: gelatina tipo A (P.I = 8) soluble en medio ácido. - Hidrólisis básica: gelatina tipo B (P.I = 4,7) soluble en medio básico. 1

El punto isoeléctrico es el pH al que una proteína tiene igualdad de cargas positivas y negativas y se corresponde con el pH de mínima solubilidad de la proteína. La calidad que pueda prevenir la encefalitis espongiforme bovina y su posible transmisión a humanos con normas específicas de la UE: animales controlados pre y postmortem de cara a no utilizar partes altamente infectivas como cerebro o médula espinal. Tampoco se permiten utilizar animales de ciertos países. La gelatina debe cumplir especificaciones de farmacopea europea: - Contenido microbiano. - Poder gelificante y consistencia: medida de rigidez (gelómetro). - Viscosidad: depende del espesor de cubiertas. Tanto el poder gelificante como la viscosidad influyen en la producción de las cápsulas. - pH. - Cenizas. - Ausencia de As. - Contenido de metales pesados.

2. Plastificantes - Rígidas: 5%. - Blandas o flexibles >5% (20-40% máximo). Los agentes plastificantes determinan la rigidez: glicerol, polialcoholes (azúcares, gomas naturales): sorbitol, propilenglicol.

3. Colorantes Solubles en agua (disolución): eritrosina, índigo, carmín y amarillo quinoleína. También podemos utilizar algunos colorantes insolubles en agua y se añadan a la formulación de esa gelatina como suspensión: óxido de hierro, dióxido de titanio.

4. Conservantes Se adicionan en el proceso de disolución de gelatina (en caliente para evitar endurecimiento) para impedir crecimiento bacteriano. Las cápsulas rígidas tienen un 13-16% de agua. Podemos utilizar soluciones de sulfito o metabisulfito sódico, ésteres del ácido p-hidroxiaminobenzóico (parabenos) y distintos ácidos (ácido benzoico, propiónico o sórbico).

5. Humectantes Reducen la tensión interfacial de la masa de la cubierta facilitando su aplicación en los moldes. Favorecen la humectación y su disgregación cuando llegan al estómago, por lo tanto son importante en la biodisponibilidad. El más usado es el lauril sulfato sódico. 2

6. Materiales gastrorresistentes Podemos utilizar el tratamiento con formaldehído más silicones líquidas. También derivados de celulosa como el acetoftalato de celulosa y ftalato de HPMC, copolímeros acrílicos (derivados de polimetacrilatos) y mezclas de distintos polímeros para obtener un perfil de liberación adecuado.

CÁP CÁPSUL SUL SULAS AS D DUR UR URAS AS Están constituidas por dos secciones cilíndricas redondeadas en sus extremos: - Cuerpo o involucro que tiene una mayor longitud y va a alojar el material de relleno. - Tapa: tiene mayor diámetro y función de cierre. Va a haber 2 cierres, el segundo es de seguridad.

Fab Fabricac ricac ricación ión de la cub cubierta ierta - Preparación de la solución concentrada de gelatina (30-40%) en agua desmineralizada (60-70ºC). - Formación de las cápsulas por inmersión en la solución de gelatina, mantenida a temperatura constante (45-55ºC), con punzones de acero inoxidable. Sobre la superficie de punzones o moldes, se forma una película por gelificación. - Secado de la película en estufas de desecación. - Extracción y ensamblado de los cuerpos y las tapas secas (primer cierre). Solamente hay 2 empresas en España que tienen tecnología para fabricar este tipo de cápsulas: Lilly y Parke Davis. A nivel mundial tenemos Scherer. La formulación de las cápsulas es a través de una patente que viene de 1846. El procedimiento de esta patente consiste en: 1. Solución concentrada de gelatina (30-40%) en agua desmineralizada, y se calienta a 60-70ºC. Tanques de acero herméticamente cerrados y presurizados, manteniendo la mezcla en agitación hasta completa disolución. 2. Vacío para eliminar burbujas. 3. Tomar partes alícuotas de esta solución y añadir el resto de los componentes colorantes (solubles, insolubles), plastificantes, conservantes y humectantes hasta su disolución o suspensión. 4. Se adiciona el resto de solución de gelatina y si es necesario se ajusta con agua caliente hasta un calor de viscosidad (espesor), previamente fijado. 5. Formación de cubiertas: se introduce en la en la solución unos moldes de acero inoxidable en forma de punzones ligeramente cónicos, siendo más anchos en la base para facilitar la extracción. Los moldes rotan para que se distribuya uniformemente la masa. Condiciones de temperatura y humedad controladas. 3

6. Pasan los moldes a estufas de desecación (2228ºC) y en ambientes de humedad controlada. Velocidad de desecación lenta (evitar grietas). Acaba con contenidos en agua (15-18%), para desmoldar más fácilmente. Humedad final de 1316%. 7. Troquelado: si la longitud de los involucros es mayor, se cortan y los recortes se reciclan. 8. Ensamblado de tapa y cuerpo (750.000-106). 9. Limpieza y abrillantamiento. 10. Impresión (logotipo, nombre del producto, empresa y dosis).

Tip Tipos os de ccápsu ápsu ápsulas las du duras ras Los receptáculos de las cápsulas se comercializan en 8 tamaños diferentes y volúmenes distintos que se corresponden con una denominación numérica. El mínimo volumen en mL es de 0,13 y el máximo

de 1,36 mL. Están diseñadas para cerrarse simplemente por el ajuste de la tapa con el cuerpo por lo que existe riesgo de abrirse. 4

Los sistemas de cierre pueden ser: - Gota de gelatina entre la tapa y el cuerpo. Más lento. - Banda de gelatina en la zona de contacto entre la tapa y el cuerpo. Más caro. - Autobloqueo por protuberancias: Snap-Fit y Coni-Snap.

Ens Ensayos ayos de cubi cubiertas ertas - Contenido de humedad. Desecación a 105ºC: 13-16%. - Dimensiones: tamaños estandarizados en función del volumen del contenido. - Solubilidad: Estándares americanos. • En 15 min tiene que disolverse en agua a 25ºC. • Disolverse antes de 15 min en HCL 0,5% a 36-38ºC. - Olor. No olor extraño en frasco hermético durante 24 horas a 30-40ºC. - Defectos de la cubierta.

Ma Materia teria teriales les de rellen relleno o Se pueden rellenar con diferentes formulaciones: - Mezclas pulverulentas con 1 o varios principios activos y sustancias auxiliares (excipientes). Si tienen malas propiedades de flujo porque posean una resistencia al movimiento al ser sometidos a una fuerza externa, habrá que mejorar este aspecto añadiendo otros excipientes que mejoren las propiedades de flujo porque si no tendremos una mala dosificación. La capacidad de flujo va a estar determinada por la adsorción de humedad (a mayor humedad, menor fluidez), por el tamaño y forma de las partículas (a más grandes y redondas, mejor fluidez), y por las cargas electrostáticas (a mayor carga, peor fluidez). Las sustancias auxiliares pueden ser: • Diluyentes: sustancias que se añaden a la mezcla para aumentar el volumen de la misma cuando los principios activos son muy potentes (principios activos eficaces en cantidades muy pequeñas, 10-50mg. Las cápsulas se rellenan de forma volumétrica, hasta enrasar (no hay cápsulas para 10-50mg). No tienen actividad farmacológica. Los excipientes diluyen a la sustancia activa evitando incompatibilidades entre varias sustancias activas. Van a encontrarse en altas proporciones y van a ser fácilmente digeribles, baratos y no van a captar gran cantidad de humedad, es decir, han de ser bastante inertes. Podemos utilizar: ▪ Lactosa: azúcar de la leche, fácilmente soluble, escasa facilidad de captar agua, fluye mal (lactosa obtenida por una desecación y atomización será más esférica). Es un excipiente de declaración obligatoria. ▪ Almidones: Pueden ser de maíz. Son baratos, absorben mucha humedad (humedad en equilibrio 11-18%), utilizar material de acondicionamiento y controlar la humedad del laboratorio. Excipientes de declaración obligatoria. 5

▪ Celulosas (celulosa microcristalina). Si el principio activo con el que estemos trabajando es muy hidrosoluble, se eligen diluyentes menos hidrosolubles y al contrario. Si el diluyente tiene buenas propiedades de flujo y está incluido en cantidad suficiente, la mezcla tendrá buenas propiedades de flujo. • Agentes antifricción: cuando la mezcla tiene malas propiedades de flujo, y la sustancia activa está en alta proporción. Tienen 3 características: 1. Agentes deslizantes: disminuyen la fricción entre las partículas de solido pulverulentes y facilitan el flujo (dióxido de silicio coloidal). 2. Agentes antiadherentes: evitan la adherencia de estas partículas sólidas a las zonas metálicas de los equipos de fabricación. Se usa el talco por ser buen deslizantes y muy buen antiadherente aunque mal lubrificante (talco, almidón de maíz, aerosil). 3. Agentes lubrificantes: disminuyen la fricción de las partículas cuando están muy próximas en la compresión en comprimidos o precompresión en cápsulas. El estearato magnésico es muy buen lubrificante, regular antiadherente y mal deslizante. Todos estos agentes antifricción pueden tener propiedades +/- deslizantes, +/antiadherentes o +/- lubrificantes. Los más utilizados son los estearatos, el talco, el polietilenglicol 6000 que son buenos agentes antiestáticos y evitan que se formen cargas favoreciendo el flujo. La desventaja que presentan es que pueden ser insolubles en agua y disminuyen la biodisponibilidad (agentes humectantes). • Agentes humectantes: favorecen la humectación de la mezcla en el estómago o intestino (lauril sulfato sódico). • Agentes adsorbentes: sustancias que se depositan en la superficie de las partículas del fármaco, tamaño de partícula muy pequeño e impiden que las partículas adsorban la humedad. Se utilizan el silicio coloidal y el óxido de magnesio. • Agentes disgregantes o superdisgregantes: favorecen la separación de las partículas de la masa al captar agua, se hinchan aumentando su tamaño, rompiendo la mezcla. Destacan la croscaramelosa, almidón glicolato sódico y la crospovidona, aunque esta no se hincha tanto. - Granulados, pellets y microcápsulas: son agregados de partículas más o menos grandes que tienen a ser esféricos, tienen un tamaño de partícula homogéneo y buena fluidez de cara a conseguir un llenado homogéneo de involucros y como consecuencia una buena dosificación. - Comprimidos. Pueden evitar, en función del principio activo incompatibilidades entre sustancias activas y permiten liberar las sustancias activas a diferente velocidad. Deben tener menor diámetro que las cápsulas y tener superficie lisa. - Material semisólido: más fáciles de dosificar. Tienen propiedades tixotrópicas (en reposo se comportan como un sólido y si lo agitamos tiene características líquidas) y/o bajos puntos de fusión. Excipientes parecidos a los de supositorios: PEG6000, gelucires, con distintos valores de HLB (balance hidrofilia-lipofilia). Pueden ser utilizados para determinados fármacos muy potentes y potencialmente tóxicos. 6

- Cápsulas más pequeñas. - Pastas. - Líquidos. - Combinaciones: cápsulas y granulados.

Llen Llenado ado de cáps cápsulas ulas ríg rígidas idas Con el primer cierre las ponemos en el capsulero, hacemos la separación, el llenado, cerrado con doble click y descarga del capsulero. El llenado de las capsulas rígidas se va a deber a dos fórmulas en las que debemos tener en cuenta: Vm = volumen mezcla P = peso mezcla. da = densidad aparente Vm = 0,63 mL. Cápsula 0 = 0,67mL = Vc. Vc = volumen capsula Vr = volumen remanente Vr = 0,67 - 0,63 = 0,04 mL. (Vr = Vc-Vm) dd = densidad del diluyente = P diluyente / V remanente. Peso diluyente = dd · Vr.

Se puede llevar a cabo un llenado manual. El capsulero que se utiliza en la oficina de farmacia o en la farmacia hospitalaria es bastante sencillo. El se lleva a

llenado industrial cabo con

alimentación de las cápsulas y rectificación. Otro tipo de sistema de llenado es el sistema de disco donde encontramos una tolva que va desplazándose de izquierda a derecha y va enrasando el contenido. 7

Otro es el sistema de tornillo sin fin. Este tornillo gira llenando cada involucro y enrasándolos. También podemos utilizar el sistema alimentador compresor con distintas estaciones de presión y el sistema por succión mediante vacío, en el que el llenado y enrasado de la cápsula es más rápido aumentando el rendimiento. Por último, el sistema de llenado de cápsulas con comprimidos. Debe tenerse cuidado para no romper los comprimidos.

CÁP CÁPSUL SUL SULAS AS GEL GELATIN ATIN ATINOS OS OSAS AS BL BLAND AND ANDAS AS Son elásticas o blandas y están formadas por cubierta de gelatina (formada por gelatina, agua y plastificante) que rodea a un material de relleno, generalmente de naturaleza líquida, aunque también puede ser semisólido. La sustancia activa puede estar disuelta o suspendida en un material de relleno hidrofílico (PEG) o lipofílico (aceites vegetales) o mezclas de ambos con emulgentes que tras su dispersión en el medio gastrointestinal: nano o microemulsiones. Las ventajas de estas cápsulas son: -

Aumentan la velocidad de absorción. Aumentan la biodisponibilidad de fármacos hidrofóbicos. Se tienen en cuenta las preferencias de los pacientes en cuanto a la administración. Aumentan la seguridad de fármacos potentes y citotóxicos. Fármacos de bajo punto de fusión. Si la sustancia activa no comprime bien la podemos administrar mediante este tipo de cápsulas. Si la sustancia activa tiene problemas de flujo y requieren gran cantidad de excipientes. Sustancias activas con problemas de inestabilidad.

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Podemos vehiculizar mediante estas cápsulas fármacos líquidos o semisólidos oleosos como la vitamina A y la vitamina E, fármacos de mala compresibilidad y fármacos de flujo deficiente.

Ma Materia teria teriall de rrelle elle elleno no - Soluciones o suspensiones oleosas. - Soluciones o suspensiones hidromiscibles. - Pastas, mezclas pulverulentas, granulados o pellets. El pH del contenido de estas cápsulas está entre 2,5 y 7,5.

Excip Excipientes ientes - Vehículos hidrofóbicos: aceites vegetales, éteres y ésteres. - Vehículos hidrofílicos como el PEG de bajo peso molecular y el alcohol isopropílico. - Viscosizantes (suspensores): parafina, EC, PEG 4000 y PEG 6000. - Humectantes (Tween 80).

Fab Fabricac ricac ricación ión de ccápsu ápsu ápsulas las b bland land landas as Se obtiene la masa de la cubierta disolviendo la gelatina (en baño maría) en una solución acuosa del plastificante (glicerol). Se añaden colorantes, opacificantes, generalmente conservantes para evitar posibles contaminaciones. - Método de las placas (Colton y Upjohn). La tolva contiene el producto que ceba la cápsula. Encima se deposita otra placa que sella con gelatina.

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- Método de matrices giratorias (Scherer). También se va cebando y por otro lado entra la gelatina y se preparan las cápsulas.

- Métodos de goteo. Por un lado hay una tolva en la que está la mezcla que va a ir dentro de la cápsula. Por otro lado tenemos otra tolva que va cebando con la gelatina. Se introduce dentro de la gota de gelatina que se está formando, la mezcla. Una parte de la máquina corta la gota.

Prop Propied ied iedades ades de las cáps cápsul ul ulas as b blan lan landas das - Bajo contenido de humedad. - Baja permeabilidad al oxígeno.

Con Control trol de calid calidad ad de ccápsulas ápsulas - Uniformidad de masa. Según la RFE, en 20 unidades, no más de 2 pueden pasar el límite de desviación admitido y ninguna en más del doble. En función de que sean cápsulas de más (desviación 7,5%) o de menos de 300 mg (límite de desviación 10%) - Uniformidad de contenido. Los granulados o polvos acondicionados en envases de dosis únicas, cuyo contenido de principio activa es inferior a 2 mg o inferior al 2% de la masa total. Al menos 10 deben estar entre el 85 y el 115% y solo una puede estar desviada entre el 75 y el 125%. - Velocidad de disolución. Si cumple puede no necesitarse el de disgregación. - Disgregación. Tanto las duras como las blandas deben disgregarse antes de 30 minutos.

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