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Capítulo 3 Mutaciones cromosómicas numéricas Aunque la mayoría de los miembros de las especies diploides tienen exactamente dos dotaciones haploides de cromosomas, se conocen muchos casos de variación de este patrón. Las modificaciones incluyen cambios en el número total de cromosomas.

TABLA 1. Impacto de las mutaciones cromosómicas en humanos.

En la Tabla 1 se muestra la frecuencia de mutaciones cromosómicas de una población del Reino Unido. Se puede observar que de cada 100.000 embarazos el 92% de los individuos tienen cromosomas normales y el 8% anormales lo que resulta una frecuencia elevada. Estos cromosomas anormales conducen a daños fenotípicos muy extensos. De 8000 embarazos con lo fetos con mutaciones cromosómicas, 7500 conducirán a abortos y solo 500 son capaces de pasar a la fase embrionaria. De esos 100.000 embarazos 15.000 acabaron en abortos espontáneos. De estos abortos, el 50% es atribuido a cromosomas anormales mientras que en el otro 50% de los abortos los fetos `presentaban cromosomas normales por lo que su muerte no estuvo asociada a problemas cromosómicos. De los 85.000 individuos que, si pudieron llegar a sobrevivir al embarazo, hay un 99,4% de la población con sus cromosomas normales, aunque si puede llegar pasar un 0,6 % de nacimientos donde los individuos tengan mutaciones en los cromosomas. Como conclusión podemos sacar que las mutaciones cromosómicas son de tal magnitud que provocan defectos en el desarrollo embrionario y la mayoría no pasan del mismo. Existen dos tipos de mutaciones o aberraciones cromosómicas: ➢ Mutaciones cromosómicas numéricas: afectan al número de cromosomas que conforman el cariotipo normal de una célula. Pueden ser aneuploidías o euploidías. ➢ Mutaciones cromosómicas estructurales: afectan a la estructura de los cromosomas.

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Capítulo 3. Mutaciones cromosómicas numéricas

1. Origen de las mutaciones cromosómicas Existen diferentes hechos que nos explican las variaciones cromosómicas numéricas, como la pérdida de centrómeros que hace que no haya una buena correspondencia de cromosomas a las células hijas en la división celular. Las mutaciones cromosómicas numéricas se originan frecuentemente por el fenómeno de la “no disyunción”. La no disyunción es un error aleatorio en la separación y desplazamiento de los cromosomas o cromátidas a polos opuestos en la primera o segunda división de la meiosis. Este fallo en la meiosis desbarata la distribución normal de los cromosomas en los gametos. En la Figura 1 se muestran los resultados de una no disyunción en las meiosis I y II para un cromosoma en un organismo diploide. Como se puede ver, el cromosoma afectado puede dar lugar a gametos anormales con dos miembros o con ninguno. La fecundación de estos con un gameto haploide normal da lugar a zigotos con tres miembros (trisonomía) o con sólo uno (monosomía) de este cromosoma.

FIGURA 1. No disyunción durante la primera y segunda división meiótica. En ambos casos, algunos de los gametos formados tienen bien dos miembros de algún cromosoma dado o carecen de dicho cromosoma. Después de la fecundación con un gameto haploide normal, se producen zigotos monosómicos, disómicos (normales) y trisómicos.

En el primer caso (Figura 1) se observa un par de cromosomas homólogos (paterno y materno) que, en una disyunción normal, como en el segundo caso, se separaría uno a cada célula hija. No obstante, ya se produce el fenómeno de no disyunción en la primera división meiótica donde los dos cromosomas van juntos a una de las células hijas y a la otra célula no va ningún cromosoma. En la segunda división meiótica la célula que tiene los dos cromosomas sufre una disyunción normal y dará dos gametos con dos cromosomas mientras que la otra célula que no tenía los cromosomas dará dos gametos sin cromosomas. Cuando estos gametos se fecundan con un gameto normal (haploide) puede dar lugar a un cigoto con tres cromosomas u otro con solo un cromosoma. En definitiva, habrá un 50% de probabilidades que salgan cigotos trisómicos 52

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y otro 50% de probabilidades que salgan monosómicos. Como resultado se han originado variaciones numéricas en los cromosomas. En el segundo caso, en la primera división meiótica se produce una disyunción normal, por lo que las dos células hijas tendrán un cromosoma cada una. No obstante, es en la segunda división meiótica que se produce la no disyunción de una de las células por lo que de los cuatro gametos que se acabarán formando, dos de ellos tendrán una dotación normal (n), otro cigoto tendrá una dotación 2n por lo que tiene un cromosoma de más que al ser fecundado dará un cigoto trisómico; y el cuarto gameto no llevará ningún cromosoma por lo que al ser fecundado dará lugar a un cigoto monosómico. En definitiva, habrá un 50% de probabilidades de tener cigotos con dotación normal, un 25% trisómicos y un 25% monosómicos. En el primer caso el efecto es mayor ya que el 100% de los cigotos presentan anomalías mientras que en el segundo caso es el 50%. Estas anomalías tienen consecuencias hereditarias. En la mitosis también se originan fenómenos de no disyunción, pero no tienen consecuencias hereditarias. Habrá células que exhiben esa no disyunción y otras que no la muestran fenotípicamente. La que muestran las consecuencias de la no disyunción presentan un fenotipo en mosaico.

2. Aneuploidías Una aneuploidía se produce cuando se gana o se pierde uno o más cromosomas con respecto al número normal de cromosomas, pero no una dotación cromosómica completa. La pérdida o ganancia de un solo cromosoma en un genoma diploide se llama monosomía (dotación cromosómica 2n – 1) o trisomía (dotación cromosómica 2n + 1), respectivamente.

2.1. Monosomías La pérdida de un cromosoma da lugar a un complemento 2n – 1 y se llama monosomía. Aunque la monosomía para los cromosomas X se da en la especie humana, como es el caso del síndrome de Turner, normalmente no se tolera la monosomía para cualquiera de los autosomas en la especie humana o en los animales1. La incapacidad para sobrevivir de los individuos monosómicos en muchas especies animales se puede deber al desenmascaramiento de letales recesivos que son tolerados en los heterocigotos que llevan los correspondientes alelos silvestres. Si un organismo heterocigoto para un solo gen letal recesivo pierde el cromosoma homólogo que lleva el alelo normal (que evita la letalidad), el cromosoma desapareado dará lugar a la muerte del organismo. Otra explicación posible es que la expresión de la información genética en el desarrollo temprano está regulada cuidadosamente, de tal manera que se requiere un delicado equilibrio

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Se pueden considerar las monosomías deletéreas pues limitan la eficacia biológica. 53

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de los productos génicos para asegurar el desarrollo normal. Si eliminamos un cromosoma, hay un decrecimiento de la viabilidad. Mientras se cree que esto es así en el desarrollo animal, tal requerimiento no parece se tan exigente en el reino vegetal, en donde la aneuploidía está tolerada, aunque las plantas monosómicas son casi siempre menos viables que las diploides de donde proceden. 2.1.1.

Síndrome de Turner

Las monosomías en animales cuando afectan a los autosomas son generalmente letales. En humanos ya no se llega a la producción de gametos viables. No obstante, si superan la fase gamética conducen a desórdenes en el desarrollo que llevan a abortos muy tempranos. El efecto es más tolerable cuando las monosomías ocurren en los cromosomas sexuales, aunque producen efectos muy perniciosos a los que lo padecen. Un ejemplo de monosomía en humanos lo tenemos en el Síndrome de Turner (Figura 2). En esta monosomía el cromosoma que se pierde es el cromosoma X en mujeres. ➢ ¿Qué incidencia tiene?: se da en una de cada 4.000 mujeres.

FIGURA 2. Síndrome de Turner (45, X)

➢ ¿Qué efectos tiene?: el efecto que produce es muy variable. Generalmente conduce a la estatura baja, tórax más ancho, ovarios muy rudimentarios, mamas poco desarrolladas, etc. No sufren de retraso mental claro, pero les cuesta interpretar las relaciones espaciales.

➢ Diagnosis: la diagnosis genética es fácil mediante análisis citogenéticos. ➢ Causa: tiene lugar por un fenómeno de no disyunción durante la meiosis. En la mayoría de los casos es una no disyunción de origen paterno (un 75% viene de la espermatogénesis)

2.2. Trisomías En general, los efectos de las trisomías (2n + 1) van en paralelo a los de las monosomías. Sin embargo, la adición de un cromosoma extra da lugar a individuos algo más viables que en el caso de la pérdida de un cromosoma, tanto en animales como en vegetales. En animales esto es así a menudo, siempre que el cromosoma implicado sea relativamente pequeño. 54

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Como en las monosomías, la variación de los cromosomas sexuales del tipo trisomía tiene un efecto menos grave en el fenotipo que las variaciones autosómicas. En la especie humana, la adición de un cromosoma X o Y a una mujer o varón, que por otra parte tienen una constitución cromosómica normal, da lugar a individuos viables que presentan diversos síndromes. Uno de esos síndromes es el Síndrome de Klinefelter (Figura 3). Este síndrome tiene un cariotipo 49 en el que hay una adición considerable de cromosomas X. ➢ Incidencia: la presentan uno de cada 1.000 varones. ➢ ¿Cómo afecta al fenotipo?: los individuos presentan una gran estatura, cierta feminización, desarrollo de mamas, atrofia testicular que lleva a esterilidad, presentan cierto retraso mental (no todos), etc. La magnitud del efecto sobre el fenotipo será más pronunciada cuando hay más copias extras del cromosoma X.

FIGURA 3. Síndrome de Klinefelter (49, XXXXY)

➢ Causa: la mayoría de los casos, un 60%, se producen por un fenómeno de no disyunción materna. 2.2.1. Comportamiento de los cromosomas en la meiosis Los emparejamientos cromosómicos en la meiosis de los animales y las plantas trisómicas se pueden observar citológicamente. Las configuraciones de los emparejamientos son irregulares dado que hay tres copias de uno de los cromosomas del cariotipo. En una región dada del cromosoma se pueden establecer sinapsis entre sólo dos de los tres homólogos, aunque regiones diferentes del trío pueden estar emparejadas. Se formará un trivalente (Figura 4) cuando las tres copias del cromosoma establecen sinapsis. En algunos casos se puede formar un bivalente y un univalente. FIGURA 4. Representación esquemática de un posible emparejamiento en la meiosis I de tres copias de un cromosoma formando una configuración trivalente. Durante la anafase I, dos cromosomas se desplazan hacia un polo y el otro cromosoma hacia el polo opuesto

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En el trivalente, en la meiosis, los tres cromosomas se asocian por sinapsis. Dos pueden estar emparejándose y el otro queda solitario (bivalente y univalente). En la anafase uno de los cromosomas homólogos se puede desplazar a un polo de la célula y los otros dos homólogos al otro polo. De esta forma, la meiosis produce gametos con una dotación cromosómica (n + 1) que puede perpetuar la trisomía. Individuos con trisonomía puede dar individuos normales. 2.2.2. Trisomías autosómicas La trisomía autosómica representa aproximadamente el 50% de las anomalías cromosómicas asociadas con casos de muerte fetal (abortos espontáneos). La incidencia de trisomías en los abortos espontáneos es muy variable dependiendo del autosoma (Figura 5). Se ve que el porcentaje es variable para los distintos cromosomas. Estas trisomías no conducen a individuos adultos. Las trisomías viables se dan solo en los autosomas 13, 18 y 21. Esto se debe porque son los cromosomas que tienen un reducido número de genes en las proteínas.

FIGURA 5. Trisomías en cada par autosómico en 4088 abortos espontáneos.

La trisomía que se da en el autosoma 13 se denomina síndrome de Patau. El promedio de supervivencia de estos niños es de unos tres meses. La trisomía que se da en el autosoma 18 se denomina síndrome de Edwards. El promedio de supervivencia es aproximadamente el mismo, menos de cuatro meses. La única trisomía autosómica de la especie humana de la que sobrevive un número significativo de individuos más allá del año después del nacimiento (permite vivir hasta la edad adulta) fue descubierta por Langdon Down en 1866. Se sabe ahora que el síndrome es consecuencia de la trisomía del cromosoma 21 y se llama síndrome de Down. Esta trisomía se encuentra aproximadamente en 1 de cada 700 nacidos vivos. La apariencia externa de estos individuos es muy similar (Figura 6), por lo que tienen un notable parecido entre sí. Esto se debe, en su mayor parte, a un pliegue epicántico2 prominente en la esquina de cada ojo y a una cara típicamente achatada y cabeza redondeada. También son característicamente bajos. También pueden tener lengua saburral y sobresaliente, que da lugar a que la boca permanezca parcialmente abierta; las manos anchas y cortas. El desarrollo físico, psicomotor y mental está retrasado y el tono muscular es característicamente bajo. Su

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Ojos achinados. 56

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esperanza de vida es menor3, aunque se conocen casos de supervivencia por encima de los 50 años.

FIGURA 6. Cariotipo, esquema y una fotografía de un niño con el síndrome de Down.

Se cree que el origen de esta trisomía se debe muy a menudo a una no disyunción del cromosoma 21 en la meiosis. El fallo de la pareja de homólogos a separarse, bien en la anafase I o en la II, puede dar lugar a gametos con n + 1 cromosomas. Alrededor del 75% de estos errores

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Pierden más rápido el ADN telomérico y fallecen con Alzheimer temprano. 57

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que dan lugar al síndrome de Down se atribuyen a lla no disyunción en la meiosis I. Después de la fecundación por un gameto normal, se origina la trisomía. El análisis cromosómico ha demostrado que, aunque el cromosoma adicional puede provenir del padre o de la madre, el óvulo es el origen de alrededor del 95% de los casos de trisonomía 21. En la Figura 7 se muestra la relación entre la incidencia de nacimientos con el síndrome de Down y la edad materna, ilustrando el enorme incremento cuando aumenta la edad de ésta. Mientras que la frecuencia es de 1 de cada 1.000 cuando la edad de la madre es de 30 años, se advierte un aumento de la incidencia diez veces, hasta una frecuencia de 1 FIGURA 7. Incidencia de nacimientos con el síndrome de Down de cada 100, a la edad de 40 en función de la edad de la madre. años. La frecuencia se incrementa todavia más hasta 1 en cada 50 a la edad de 45 años. Una estadística muy alarmante es que el nacimiento de niños Down se incrementa sustancialmente cuando la edad de la madre excede de los 45 años. Aunque parece muy probable que la no disyunción que da lugar a esta trisonomía ocurra durante la oogénesis en mujeres entre los 35 y los 45 años de edad, no sabemos con certeza porqué es así. Sin embargo, una observación puede ser importante. En las mujeres, las meiosis de todos los óvulos se inician durante el desarrollo fetal. Se ha producido la sinapsis de los homólogos y se ha iniciado la recombinación. Entonces el desarrollo del oocito se detiene en la meiosis I. Po ello, todos los oocitos primarios están formados en el momento del nacimiento. Luego, una vez que comienza la ovulación en la pubertad, la meiosis se reanuda en un óvulo durante cada ciclo ovulatorio y continúa hacia la meiosis II. El proceso se detiene una vez más después de la ovulación y no se completa hasta que se produce la fecundación. El resultado final de esta progresión es que cada uno de los sucesivos óvulos ha estado detenido en la meiosis I durante un mes más que el precedente. En consecuencia, una mujer de 30 a 40 años de edad produce óvulos que son significativamente más viejos y han estado detenidos más tiempo que aquellos que se ovulan en los 10 o 20 años anteriores. Ya que el síndrome de Down está ocasionado por un error aleatorio -la no disyunción del cromosoma 21 en la meiosis materna o paterna- no se espera que la incidencia de la anomalía sea hereditaria. No obstante, ocasionalmente, el síndrome de Down se produce enfamilias. Estos casos, que se denominan síndrome de Down familiar (3-4% de todos los síndromes de Down), implica una translocación del cromosoma 21.

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2.2.3. Trisomías en plantas En los vegetales, los individuos trisómicos son viables, pero su fenotipo puede quedar alterado. Un ejemplo clásico es el del estramonio espinoso Datura, una planta conocida hace mucho por sus efectos narcóticos, cuyo número diploide es 24. Son posibles doce tipos diferentes de trisomías primarias. Cada trisomía altera el fenotipo de la cápsula del fruto lo suficiente como para producir un fenotipo único (Figura 8). Al principio se creía que el fenotipo de estas cápsulas estaban ocasionadas por mutaciones en uno o más genes. Si la trisomía afecta a los granos de polen de un vegetal, hace que pierdan los gametos y por lo tanto pierden viabilidad.

FIGURA 8. Esquemas de los fenotipos de la cápsula de los frutos del estramonio espinoso Datura stramonium.

3. Euploidías Los organismos euploides tienen un número variable de dotaciones o juegos cromosómicos haploides completos4. La mayor parte de los organismos eucariotas son diploides ((2n), dos dotaciones completas de cromosomas en las células somáticas y una dotación (n) en sus gametos). Los organismos poliploides tienen más de dos juegos cromosómicos. La denominación de los poliploides se basa en el número de dotaciones que se encuentran. Se dice que un organismo es triploide si contiene 3 dotaciones cromosómica (3n), tetraploide si contiene cuatro (4n), pentaploide si contiene 5 (5n), etc. La poliploidía es relativamente rara en muchas especies animales, pero mucho más común en vegetales. Números impares de dotaciones cromosómicas no se mantienen normalmente de manera segura de generación en generación ya que un organismo poliploide con un número 4

Recordemos que en las aneuploidías un organismo gana o pierde uno o más cromosomas, pero no una dotación completa. 59

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impar de homólogos no produce normalmente gametos genéticamente equilibrados. Por ellos, los triploides, pentaploides y similares no se encuentran normalmente en especies que dependan exclusivamente de la reproducción sexual para su propagación. Las poliploidías se pueden clasificar en base al origen genético de las dotaciones cromosómicas extra (Figura 9). ➢ Autopoliploidías. Es la adición de una o más dotaciones extras de cromosomas, idénticas a la dotación haploide normal de la misma especie. ➢ Alopoliploidías. Combinación de dotaciones cromosómicas de especies diferentes como consecuencia de cruces interespecíficos.

FIGURA 9. Comparación del origen de los cromosomas de un cariotipo autopoliploide y de un alopoliploide.

3.1. Autopoliploidías Un origen puede ser debido a un fallo en la segregación de todos los cromosomas en las divisiones meióticas (no disyunción en la primera o segunda división). Si un gameto diploide sobrevive y es fecundado por un gameto haploide, se produce un cigoto con tres dotaciones cromosómicas. Ocasionalmente, dos espermatozoides pueden fecundar a un óvulo dando lugar a un cigoto triploide. Puede ocurrir que los cromosomas se han replicado, pero la célula no se divide y vuelve a entrar en interfase por lo que se doblará el número de cromosomas. También se pueden producir autotriploides en condiciones experimentales cruzando diploides con tetraploides. Los organismos diploides producen normalmente gametos n normales, mientras que los tetraploides producen gametos con 2n. Después de la fecundación se produce el triploid...