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Inmunología. Continuación: estructura de las inmunoglobulinas. (Tema IV) En la médula ósea está el precursor linfoide común. Cuando el linfocito B intenta madurar, tiene dos alelos, una información para cada una de las cadenas que proviene de uno y del otro progenitor. La primera cadena que va a reordenar es la cadena mu de un progenitor, de uno de los dos alelos que tiene el linfocito. Ocurre un fenómeno, la cadena mu se une a una pseudocadena ligera, que junto con la cadena mu, van a intentar contactar con el microambiente de proteínas de la médula ósea. Si no hay ningún reconocimiento, sigue adelante el proceso, se suelta de la pseudocadena y va a sintetizar las cadenas kappa o lambda. En el caso que sí haya reconocimiento, el linfocito recibirá la orden de expresar la cadena mu del otro alelo, por lo que pasará lo mismo de nuevo. Si ninguno de los dos alelos produce una cadena funcional pesada, la célula muere por apoptosis. Cuando el linfocito sí sale bien, sintetiza kappa del alelo uno, y kappa y mu sintetizan el anticuerpo de superficie y se quedan en periferia. Si no reconocen nada, el BCR será bueno. Pongamos que la cadena mu es funcional, pero la cadena kappa del alelo 1 no es funcional porque reconoce algo del microambiente. Se para la síntesis y le ordena que sintetice la cadena kappa del segundo alelo. Vuelve a probar afinidad. Si reconoce algo, tenemos otra opción, lambda del alelo 1. En el momento en que uno de los cuatro reordenamientos (kappa o lambda) sea funcional, es decir, no reconozca nada del microentorno, o mejor dicho, no es autoreactivo de antígenos propios, hay una exclusión de todos los demás alelos y esta proteína producirá antígenos de superficie de este tipo durante toda su vida. Si las cuatro posibilidades fueran autoreactivas, este linfocito muere por apoptosis. El repertorio que se forma es amplísimo, porque tenemos la posibilidad de hacer secuencias palindrómicas, además de introducir o sacar nucleótidos, pero también reordenamientos, es decir, mu, kappa y lambda. Esto permite que haya un repertorio muy grande de linfocitos B naive, y el BCR podrá ser por splicing alternativo IgM o IgG. Luego en la respuesta va a haber otra fuente de variabilidad (hipermutación somática).

Tema 5. Generación del receptor de antígeno: TCR. Receptor de antígeno de las células T, el TCR. Los linfocitos T tienen un receptor de antígeno, el TCR, que forma parte de la familia de las inmunoglobulinas, pero que tiene algunas características distintivas, como son que nunca se secreta, es decir, nunca está en forma soluble sino siempre anclado a la membrana del linfocito, y que solo se une al antígeno si éste ha sido procesado, y presentado por las moléculas del sistema mayor o principal de histocompatibilidad. Los precursores de los linfocitos T se producen en la médula ósea, y salen de ésta como precursores tímicos o timocitos para dirigirse hacia el timo. En el momento en que llegan al timo, no tienen apenas moléculas expresadas en su superficie, tan solo algunas quimiocinas para poder llegar al timo. TCR. Es semejante a la fracción F ab de las inmunoglobulinas. Este TCR es un heterodímero que siempre encontramos anclado a la membrana del linfocito T, por lo que nunca será soluble. Está formado por dos proteínas ancladas, la cadena α y la β, y cada una de estas proteínas está conformada por una región variable y una región constante. En las regiones variables de las cadenas α y β encontramos las zonas de complementariedad o CDR, que más concretamente se encuentran en los loops que unen las hojas β antiparalelas, determinando así las zonas de complementariedad que reconocen el antígeno, que son CDR 1, CDR 2 y CDR 3. Pese a que los linfocitos T no tienen Isotipos de TCR, sí pueden estar compuestos por proteínas diferentes, que pueden ser o bien la pareja de cadenas αβ, o bien la pareja de cadenas γδ. EL TCR está formado por una glicoproteína heterodimérica de membrana con dominios extracelulares de inmunoglobina. Sus cadenas están unidas covalentemente mediante un puente disulfuro localizado en la región bisagra. Cada una de las cadenas tiene una región transmembrana hidrofóbica que contiene residuos básicos (Lys en la cadena alfa y Lys y Arg en la beta). Tiene también una cola citoplasmática (intracelular) corta.

Como ya hemos dicho, el TCR puede estar conformado por cuatro tipos de proteínas, que forman parejas entre ellas, las cadenas α y β o las cadenas γ y δ. La mayoría de los TCR están conformados por las cadenas alfa y beta, mientras que los linfocitos con TCR compuestos por las cadenas gamma y delta conforman una pequeña minoría de la cual no se conoce aún su maduración, pero que se encuentra sobre todo en las mucosas, siendo particularmente abundante en la mucosa gastrointestinal, de por ejemplo, los rumiantes. Pero el TCR no puede estar conformado tan solo por el heterodímero que conforman las dos cadenas proteicas, ya que las colas intracitoplasmáticas no tienen forma de activación intracelular. Por esta razón, el TCR, aparte de estar compuesto por estas dos cadenas, ya sean alfa – beta o gamma – delta, también necesita del aporte de una proteína hexamérica, compuesta por cuatro subunidades diferentes, llamada CD3. El complejo CD3. Por tanto, si hablamos de TCR, estamos hablando del conjunto que forman el heterodímero (las cadenas proteicas alfa – beta o gamma – delta) además del complejo CD3. Sin el complejo CD3, cuando el TCR se activase en el reconocimiento de un antígeno, la información no se podría traducir al interior del linfocito T. Las colas intracitoplasmáticas del complejo CD3 son ricas en Tirosina, y además tienen los motivos de activación ITAM. El complejo CD3 está formado 6 moléculas de cuatro cadenas diferentes: Las cadenas γ, δ y ε, con dominios extracelulares. La cadena ζ con dominio intracelular. La región transmembrana tiene residuos ácidos, como Asp o Glu, que interaccionan con los residuos básicos del TCR.

El complejo TCR tiene la característica de que cuando se expresa, se han de expresar todos sus componentes, es decir, no prueba que sea bueno antes de salir a la periferia, de modo que si falta alguna de las subunidades, el linfocito T no sería funcional, porque su TCR no podría reconocer antígenos.

Reconocimiento del antígeno. El TCR no interacciona directamente con el péptido antigénico, sino que lo hace a través de un complejo formado por una célula presentadora de antígeno, y éste péptido antigénico. El TCR reconoce el complejo MHC – péptido antigénico, de forma que al interaccionar con ésta célula del sistema mayor de histocompatibilidad, el linfocito T se activa, gracias a las señales enviadas por el complejo CD3. Pero además de esto, también es necesario en la interacción entre linfocito y MHC – péptido un correceptor para enviar una señal definitiva. Dentro de la subpoblación mayoritaria de los linfocitos T αβ, los correceptores pueden ser de dos tipos: CD4, que interacciona con el linfocito T y con las células de MHC de clase II. CD8, que interacciona con el linfocito T y con las células de MHC de clase I. Los correceptores CD4 y CD8 están en contacto con la zona no polimórfica de la célula MHC, con la cual interacciona el TCR. De este modo, si el linfocito T es específico para éste péptido antigénico, y además se da un buen reconocimiento del correceptor (es decir, se une el correceptor correcto para cada clase de MHC), se inicia una vía de señalización intracelular gracias a CD3, para corresponder el proceso de activación. Todo este proceso recibe el nombre de sinapsis inmunológica. En esta sinapsis, ambas células, es decir, el linfocito T y la MHC (que es una célula dendrítica), se unen mucho entre ellas, y después del proceso, se producirá una gran cantidad de linfocitos T con la misma especificidad para el péptido antigénico.

Genes del TCR α y β. En la síntesis de las cadenas alfa y beta: -

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El segmento variable de la cadena alfa está formado por segmentos de variabilidad V y segmentos de unión J, además del segmento constante, que completa la cadena. El segmento variable de la cadena beta está formado por segmentos de variabilidad V, de unión J, y de diversidad D, (en orden primero DJ, y después VDJ), además del segmento constante, que completa la cadena.

De este modo, la cadena beta tendrá mayor variabilidad, y es más, en el caso de esta cadena beta, para su completa formación hay dos posibles segmentos constantes, β1 y β2.

Orden de recombinación. Siempre se producirá antes la cadena beta, es decir, primero se ensamblará un segmento D con un segmento J, que conformará una característica del dominio globular variable, y se unirá después al segmento V. A continuación se sintetizará un dominio globular constante beta 1 o beta 2. Todo este conjunto se ensamblará finalmente con el producto de síntesis de la cadena alfa (V + J + Constante). Una vez acabado el proceso de síntesis de las cadenas, éstas migrarán a la superficie celular para quedar expresadas como TCR. En el caso de las cadenas gamma – delta, éstas también en su síntesis presentan segmentos de V, J y D, pero la peculiaridad es que, aparte de ser minoritarios y presentarse sobre todo en rumiantes, no interaccionan ni con CD4 ni con CD8, es decir, no tienen correceptores.

Los correceptores CD4 y CD8 pertenecen a la familia de las inmunoglobulinas. El correceptor CD8 es un heterodímero, es decir, está formado por dos unidades proteicas, mientras que el CD4 es una sola unidad, pero con varios dominios globulares. Los correceptores CD4 también son denominados T helper o colaboradores, mientras que los CD8 son los T citotóxicos. Así, según el correceptor expresado tenemos dos tipos de linfocitos T αβ: Los linfocitos T CD4, cuya función es colaborador o helpers, y que interaccionan con las MHC de clase II. Los linfocitos T CD8, que son los citotóxicos, y que interaccionan con las HMC de clase I....