TEMA 8. RESIDUO DE LOS FÁRMACOS. PERIODO DE SUPRESIÓN PDF

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FARMACOLOGÍA

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TEMA 8: RESIDUO DE LOS FÁRMACOS. PERIODO DE SUPRESIÓN Los medicamentos que ponemos a los animales pueden, después, llegar a las personas si no se respeta el periodo de supresión o tiempo de espera. A la hora de administrar medicamentos debemos pensar en la salud i el bienestar del animal y también de la persona. Hay una legislación muy amplia respeto a este tema, i es necesario cumplir la ley de prohibición de sustancias, así como de eliminación de residuos y de uso de medicamentos. Los fármacos están clasificados en fármacos -Anexo 1: se pueden usar en animales, pero tienen un periodo de supresión. -Anexo 2: se pueden usar en animales y no tienen periodo de supresión. -Anexo 3: están en estudio. -Anexo 4: están prohibidos. No cumplir la legislación es un delito penal, no económico.  Carne ecológica: te asegura que la carne no contiene fármaco  Existe un límite por debajo del cual es legal que la carne vendida tenga residuos de ciertos fármacos. Así como una normativa para controlar los residuos en la carne para ver si hay uso de sustancias prohibidas o sustancias legales, pero por encima del límite permitido. Se miran los residuos de cualquier animal o sustancia que vaya a servir de alimento a la raza humana (caza, ganadería, miel, etc.)

Usos de los fármacos Legal Uso de los fármacos acorde con lo que está autorizado en el mercado, es decir, acorde con el prospecto. En caso de que no haya un producto específico para una especie, se permite usar el de otra especie similar, se puede hacer, pero debe notificarse (por ejemplo, usar producto de pollos en codornices).

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Ilegal o o o o

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Uso de sustancias no autorizadas. Uso de sustancias prohibidas. Uso prohibido fuera de etiqueta. Uso de sustancias no permitido fuera de etiqueta (teniendo un medicamento para una especie usas la de otra porque tiene el mismo efecto y es más barato).

Alimentación

ADI Un ADI (ingesta diaria admisible) es la dosis de residuo que un individuo se puede tomar cada día durante toda la vida sin que tenga ningún efecto nocivo en el organismo. Para poder establecer un LMR, antes se debe establecer un ADI. Las sustancias que se encuentran en el anexo 2, no requieren establecimiento de ADI. El ADI se calcula dando una cantidad de fármaco diaria a animales de experimentación. Si el animal dura su media de vida normal, se acepta como NOEL (non observed effect level), si se descubre que tiene algún efecto nocivo, se prueba una dosis menor. Una vez se sabe que el medicamento es seguro en esos animales, se divide la cantidad por un factor de incerteza (100 o 1000) y se considera que es el ADI de ese fármaco para la raza humana.

Tipos de ADIs Farmacológico o Efectos adversos debido a efectos farmacodinámicos primarios o secundarios de la sustancia activa.

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Toxicológico o Efectos crónicos potenciales (lifetime) por dosis pequeñas. o Efectos específicos de la sustancia. o Toxicidad según dosis  Toxicidad por dosis única, no requerida por VICH  Toxicidad por dosis repetida: Estudio de 90-días por vía oral en un roedor y en un no roedor (habitualmente el perro) Estudios de toxicidad crónica (los estudios deben realizarse a menos que se demuestre que no son necesarios)  Tolerancia en las especies de destino (no relevante para la identificación del ADI)  Toxicidad reproductiva incluyendo efectos en el desarrollo Estudio de los efectos en la reproducción: estudio en una especie (habitualmente roedores) durante dos generaciones, administración oral. Las directrices OECD proporcionan más detalles. Estudio de la toxicidad del desarrollo incluyendo teratogenicidad: efectos adversos en la hembra embarazada y en el desarrollo del embrión y del feto. Estrategia por fases (tiered approach) (rata, conejo) o Mutagenicidad  Bateria estándar de pruebas: Un ensayo para mutación de genes en bacterias. Prueba in vitro para observar efectos en los cromosomas de las células de mamíferos Prueba in vivo para observar efectos en cromosomas (mammalian erythrocyte micronucleus test or a mammalian bone marrow chromosome aberration) o Carcinogenicidad  Se puede combinar con estudios de toxicidad a largo plazo.  Los estudios de carcinogenicidad son necesarios para substancias de las que se sospecha que pueden tener un potencial carcinogénico Analogía química con carcinógenos conocidos. Se han encontrado lesiones potencialmente preneoplásicas. Las pruebas de mutagenicidad han producido resultados que indican posibles resultados carcinogénicos.  Estudio de dos años en rata y estudio de 18 meses en ratón o Otros efectos  Inmunotoxicidad

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Neurotoxicidad, neurotoxicidad del desarrollo y neurotoxicidad retardada (delayed). Organofosforados, piretroides, carbamatos y avermectinas. o Propiedades microbiológicas de los residuos o Observaciones en humanos  Uso en medicina humana  Exposición ocupacional 

Microbiológico o Efectos en los estárters lecheros (dairy starter cultures o Se puede establecer a través de métodos in vivo o de métodos in vitro. – In vitro: • CIM • Ensayo fecal (Fecal slurries) • Sistemas semi-continuos, continuos y cultivos de flora fecal por lotes – In vivo: • Animales HFA (Human Flora Associated) y animales convencionales o Incremento de la población de bacterias resistentes – In vitro: • Estudios de CIM no apropiados • Sistemas semi-continuos, continuos y cultivos de flora fecal por lotes – In vivo: • Animales HFA Seguridad en la evaluación de residuos Propuesta para un ADI Los humanos pueden ser hasta 10 veces mas sensibles que los ensayos animales y asimismo las diferencias en sensibilidad dentro de la misma población humana puede ser de hasta diez veces. En consecuencia, cuando existen los estudios adecuados, un factor the incerteza de 100 se aplicará habitualmente. Para efectos teratogénicos a dosis que no causen toxicidad maternal un factor de incerteza de hasta 1000 se aplicara al NOEL por teratogenicidad. Para umbrales no genotóxicos de carcinogenicidad se puede utilizar un factor de hasta 1000 dependiendo del mecanismo implicado. En caso de tener un LOEL (no NOEL) se aplicará un factor adicional de 2-5.

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Cuando el ADI se establece en base a datos humanos no se establece un factor de incerteza por la extrapolación de humanos a animales. En consecuencia, para datos de cualidad proveniente de humanos es apropiado el aplicar un factor de incerteza de 10 para tener en cuenta la variabilidad en respuestas individuales entre humanos. La existencia de datos en humanos no justifica ninguna reducción en los factores de incerteza aplicados a los NOELs derivados de los estudios animales. La fórmula que se utiliza para determinar ADIs es como sigue:

Las substancias que pueden causar carcinogenicidad toxica o neurotoxicidad retrasada no están permitidas para su uso en medicina veterinaria para especies productoras de animales debido a la incerteza al establecer valores umbrales para dichos efectos. Cuando no se precisa un ADI (Anexo II) Si la cualidad del paquete de datos es suficiente para asegurar que no existe riesgo para la salud humana. La clasificación en el Anexo II puede ser aceptable si se puede demostrar que el uso de la sustancia en animales productores de alimentos no resultara en residuos detectables en alimentos derivados de animales tratados. Una entrada en el Anexo II puede ir acompañada por restricciones específicas de uso tales como una vía de administración.

Criterio para la inclusión en el Anexo II Las sustancias que cumplan con los siguientes criterios son candidatas para el Anexo II: o Sustancia que sea de origen endógeno o Sustancia que sea un componente normal de la dieta humana o Sustancia que sea generalmente reconocida como segura por los humanos Las sustancias que cumplan con los siguientes criterios pueden ser incluidas en el Anexo II: uso individual en un número pequeño de animales, infrecuentemente o para tratamientos no regulares Las sustancias que cumplan con los siguientes criterios serán asesoradas en sus propios méritos para ver si pueden ser incluidas en el Anexo II: o Absorción pequeña o ausente desde el tracto gastro-intestinal o desde lugares de aplicación local (ej. piel o ojos) o La sustancia es rápidamente y extensivamente detoxificada o excretada

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LMR La determinación de LMRs para una sustancia farmacológicamente activa tiene dos objetivos: o Proporcionar valores para el establecimiento de periodos de retirada cuando las solicitudes para autorizaciones de mercado para medicamentos veterinarios. o Proveer un punto de referencia para asegurar que los residuos en los tejidos comestibles o productos de animales tratados no sobrepasan el LMR. Bases para determinar los LMRs o ADI o límite alternativo. o Peso vivo arbitrario del consumidor (60 kg) y datos de consumo de alimentos. o Propuesta para el residuo marcador. o Ratio del residuo marcador en respecto a los residuos totales. o Distribución de tejidos. o LMRs y cálculo de la cantidad de residuos que se ingeriran. Propuestas para Límites Máximos de Residuos (LMRs) o El ADI no se debe exceder después de considerar la ingesta de las distintas fuentes (uso como pesticida). o El LMR debe, cuando sea posible, ser el mismo en las distintas especies. o La extrapolación de LMRs desde una especie hacia otras especies dentro de la misma clase de animales se considera el enfoque habitual.

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Establecimiento de LMRs en tejidos comestibles o Mamíferos: músculo, hígado, riñón, grasa (para cerdos grasa con piel en proporciones naturales). o Aves: músculo, hígado, riñón, grasa con piel en proporciones naturales. o Pescado: músculo con piel en proporciones naturales. o Cuando se pueden cuantificar concentraciones de residuos en los tejidos comestibles los LMRs se deben establecer para todos los tejidos comestibles basados en la distribución de residuos de la sustancia farmacológica activa investigada. Establecimiento de LMRs en leche, huevos y miel o Se deben conducir estudios en leche, huevos y miel

Periodos de supresión o Tras la publicación de LMR, las empresas pueden solicitar las autorizaciones de comercialización de medicamentos veterinarios específicos (medicamentos veterinarios) o Los medicamentos específicos se caracterizan por: o Una formulación específica o Una indicación específica en los animales destinatarios o Un régimen de dosificación específica y vía de administración o Estas características pueden tener influencia en la cinética del fármaco o Por lo tanto, los períodos de supresión se determinan para cada medicamento específicamente o El tiempo de espera es el tiempo necesario para que el residuo marcador se sitúe por debajo de los LMR en todos los tejidos ** La grasa es el tejido que más tarda en llegar al MLR, por eso es el que marca el periodo de supresión**

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