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11. VIA DEL PENTOSO FOSFATO Il ciclo dei pentosi è una via alternativa alla glicolisi che può intraprendere il glucosio-6P. Avviene nel citosol. La via del pentosio fosfato è importante perché:  genera NADPH. Il NADPH è un coenzima piridinico, impiegato nelle biosintesi riduttive come biosintesi degli acidi grassi, biosintesi del colesterolo e biosintesi dei nucleotidi.  catalizza l’interconversione degli intermedi della glicolisi a 3 e 6 atomi di carbonio in carboidrati a 5 atomi di carbonio come il ribosio 5-fosfato. Il ribosio 5-fosfato e i suoi derivati sono componenti dell’RNA e del DNA, oltre che dell’ATP, del NAD, del FAD e del coenzima A.  utile per metabolizzare i pentosi ingeriti con la dieta.

Differenze tra NADH e NADPH NADPH (forma ridotta del nicotinammide adenina dinucleotide fosfato) differisce strutturalmente dal NADH (forma ridotta del nicotinammide adenina dinucleotide) per il fatto di avere un gruppo fosfato extra. Dal punto di vista funzionale, il NADH cede gli elettroni alla catena di trasporto degli elettroni, consentendo la sintesi di ATP. Invece, il NADPH è il donatore di elettroni nelle biosintesi riduttive (sintesi degli acidi grassi, del colesterolo, dei deossinucleotidi). Le vie biosintetiche riduttive sono particolarmente attive nei seguenti tessuti:  fegato (sintesi acidi grassi, colesterolo);  tessuto adiposo (sintesi acidi grassi);  ghiandola mammaria (sintesi acidi grassi);  corteccia surrenale (sintesi ormoni);  gonadi (sintesi ormoni) La via del pentoso fosfato consiste di due fasi: _Fase ossidativa in cui si genera NADPH, irreversibile _Fase non ossidativa in cui si ha l’interconversione degli zuccheri. Porta alla sintesi di zuccheri a cinque atomi di carbonio necessari per la biosintesi dei nucleotidi o alla formazione di intermedi della via glicolitica attraverso la conversione degli zuccheri a cinque atomi di carbonio in eccesso. Reversibile. Tutte le reazioni sono catalizzate da enzimi solubili nel citoplasma. La fase ossidativa La fase ossidativa comincia con la deidrogenazione del glucosio 6-fosfato a livello dell’atomo C-1, una reazione catalizzata dalla glucosio 6fosfato deidrogenasi. Questo enzima è estremamente specifico per il NADP+. Il prodotto è il 6-fosfoglucono-δlattone. Poi avviene l’idrolisi del 6-fosfoglucono- δ -lattone ad opera di una specifica lattonasi per dare 6-fosfogluconato. Questo zucchero a sei atomi di carbonio viene poi decarbossilato ossidativamente dalla 6fosfogluconato deidrogenasi per dare origine ad un pentoso (ribulosio 5-fosfato). Il NADP+ è l’accettore di elettroni. Questa reazione è di fatto irreversibile. Glucosio 6-fosfato + 2 NADP+ + H2O → Ribulosio 5-fosfato + 2 NADPH + 2 H+ + CO2 Il ribulosio 5-fosfato può andare incontro a due differenti isomerizzazioni. Ad opera della fosfopentosio isomerasi converte il ribulosio 5-P (chetopentoso) in ribosio 5-P (aldopentosio). La reazione si può fermare se la cellula ha necessità di ribosio-P. Tuttavia, molte cellule necessitano di NADPH per la biosintesi riduttiva più di quanto necessitino di ribosio 5-fosfato da incorporare in nucleotidi e acidi nucleici. Allora il ciclo prosegue. (Tessuto adiposo, fegato e ghiandole mammarie necessitano molto NADPH per sintesi acidi grassi.). Una seconda isomerizzazione catalizzata dalla fosfopentosio epimerasi origina xilulosio 5-P. Fase non ossidativa

Nella fase non ossidativa il ribosio 5-fosfato viene convertito in intermedi della via glicolitica (gliceraldeide 3-fosfato e in fruttosio 6-fosfato) dalla transchetolasi e dalla transaldolasi. Questi enzimi creano un collegamento reversibile tra la via del pentosio fosfato e la glicolisi catalizzando queste tre reazioni successive. 1. La prima delle tre reazioni è la formazione di gliceraldeide 3-fosfato (C3) e di sedoeptulosio 7-fosfato (C7) a partire da due pentosi (C5). Reazione catalizzata dalla transchetolasi. Lo xilulosio 5-P (chetoso) funge da donatore di un’unità bicarboniosa, il ribosio-5P (aldoso) funge da accettore.

2.

La gliceraldeide 3-fosfato (C3) e il sedoeptulosio 7-fosfato (C7) generati dalla transchetolasi reagiscono poi per formare fruttosio 6-fosfato (C6) ed eritrosio 4-fosfato (C4). Questa sintesi è catalizzata dalla transaldolasi. Il sedoeptuloso-7P (aldoso) funge da donatore di 3 unità di carbonio, la gliceraldeide-3P (aldoso) funge da accettore.

3.

Nella terza reazione eritrosio -4P (C4) e lo xilulosio (C5) reagiscono con formazione di fruttosio 6-fosfato (C6) e di gliceraldeide 3-fosfato (C3). La reazione è catalizzata dall’enzima transchetolasi. Lo xilulosio 5-P (chetoso) funge da donatore di un’unità bicarboniosa, il eritrosio (aldoso) funge da accettore.

La somma di queste reazioni è: 2 xilulosio 5-P + ribosio 5-P  2 fruttosio 6-P + gliceraldeide 3-P Lo xilulosio 5-fosfato può essere formato a partire daribosio 5-fosfato dall’azione sequenziale della fosfopentosio isomerasi e della fosfopentosio epimerasi; quindi la reazione complessiva a partire dal ribosio 5-fosfato è: 3 ribosio 5-fosfato  2 fruttosio 6-fosfato + gliceraldeide 3-fosfato Perciò l’eccesso di ribosio 5-fosfato formato dalla via del pentosio fosfato può essere completamente convertito in intermedi glicolitici. Inoltre, ogni molecola di ribosio ingerita nella dieta può essere convertita in intermedi glicolitici da questa via. CONTROLLO DELLA VIA DEL PENTOSO FOSFATO Quando le richieste metaboliche di ribosio 5-P e quella di NADPH, si equivalgono la via si arresta alla formazione di ribosio 5-P. La fase non ossidativa del ciclo dei pentosi si avvia quando le richieste metaboliche di NADPH superano le richieste di ribosio-5P. Gliceraldeide 3-P e fruttosio 6-P entrano nella glicolisi oppure riconvertiti in glucosio-6P (gluconeogenesi) (Tessuto adiposo, fegato e ghiandole mammarie necessitano molto NADPH per sintesi acidi grassi).

Quando le richieste metaboliche di ribosio 5-P superano quella di NADPH, il fruttosio 6-P e la gliceraldeide possono essere prelevati dalla glicolisi per essere impiegati nella sintesi di ribosio-5P, tramite inversione delle reazioni della fase non ossidativa del ciclo dei pentosi (transaldolasi e transchetolasi) (cellule che si dividono rapidamente). Quando la cellula non necessita NADPH né di ribosio 5-P, la via dei pentosi viene inibita e tutto il glucosio 6-P prende la via glicolitica. Il metabolismo del glucosio 6-fosfato mediante la via del pentosio fosfato è coordinato con la glicolisi Il glucosio 6-fosfato viene metabolizzato sia dalla via glicolitica sia dalla via del pentosio fosfato. La concentrazione di NADP+ svolge una funzione essenziale nel determinare il destino del glucosio 6fosfato. La prima reazione della parte ossidativa della via del pentosio fosfato, la deidrogenazione del glucosio 6-fosfato catalizzata dalla glucosio 6-P deidrogenasi, è la reazione che limita la velocità e serve da sito di regolazione. Quando la cellula consuma NADPH, aumenta la concentrazione di NADP+ e diminuiscono i livelli di NADPH. La glucosio 6P deidrogenasi, viene attivata allostericamente dal NADP+ e conseguentemente viene attivata la via del pentoso fosfato. Se i livelli di NADP+ diminuiscono, la via del pentoso fosfato viene rallentata e di conseguenza il glucosio 6-P viene utilizzato per la glicolisi. UNA CARENZA DI GLUCOSIO 6-P DEIDROGENASI CAUSA UN’ANEMIA EMOLITICA I globuli rossi dei soggetti che hanno una carenza di glucosio-6P deidrogenasi sono molto sensibili all’emolisi. Può essere latente e verificarsi solo in caso di  stress  farmaci (antimalarici, sulfamidici, acido acetilsalicilico...)  favismo (glucosidi ossidanti e resistenti alla cottura) In questi soggetti l’ingestione di determinati o l’ingestione di glucosidi tossici (vicina e convicina) presenti nelle fave (favismo) causa l’emolisi dei globuli rossi e quindi anemia emolitica. Perché? La pamachina (antimalarico) è un agente ossidante che genera ROS che danneggiano membrane e altre macromolecole. Le cellule sono protette da un enzima antiossidante la glutatione perossidasi. Eliminazione di perossido di idrogeno intracellulare catalizzata dalla glutatione perossidasi 2 GSH + H2O2 → GSSH + 2H2O Una volta assolta la sua funzione, il glutatione si trova nella forma ossidata (GSSG) e deve essere ridotto per ritornare la sua forma ridotta GSH. Il potere riducente viene fornito proprio dal NADPH formato nella fase ossidativa dalla glucosio 6fosfato deidrogenasi. Le cellule con ridotti livelli di G6P deidrogenasi sono particolarmente sensibili al danno indotto da ROS. In assenza di glucosio-6P deidrogenasi, il GSH della glutatione perossidasi non può essere rigenerato. Quindi la cellula non è protetta dalla formazione di ROS. Il deficit si esprime essenzialmente nel globulo rosso. Nel lobulo rosso il GSH (glutatione ridotto) è essenziale per mantenere i residui di cisteina dell’emoglobina e di altre proteine allo stato ridotto. Se il GSH non viene rigenerato i gruppi SH delle proteine e dell’emoglobina possono formare legami crociati tra molecole di emoglobina formando aggregati (corpi di Heinz) che si depositano e inducendo la lisi delle cellule. Il favismo è una malattia ereditaria largamente diffusa nelle popolazioni mediterranee e africane....