Wykład nr 6 - notatki PDF

Preview

Summary

Wykład nr 6 - notatki...

Description

Wykład nr 6

31 marca 2011 r.

Postacie leku o celowanym uwalnianiu substancji leczniczej w środowisku żołądka Przedłużenie czasu przebywania leku w środowisku żołądka osiągnąć można przez stosowanie:   

Biodahezyjnych postaci leku, Flotacyjnych postaci leku, Form o dużej gęstości,

BDDs – bioadhesive drug delivery systems Proces tworzenia wiązań bioadhezyjnych pomiędzy polimerem zastosowanym w postaci leku a błoną śluzową, obejmuje zawsze 3 etapy:  Zwilżenie i spęcznienie polimeru;  Wzajemne przenikanie i splątanie łańcuchów polimeru i zawartej w śluzie mucyny;  Wytworzenie słabych wiązań chemicznych pomiędzy łańcuchami. Śluz – mucus Komórki śluzowe gruczołów śluzowych produkują śluz, który pokrywa błonę śluzową jamy ustnej warstwą grubości ok. 1 µm. Śluz jest hydrożelem składającym się z wody (ok. 95%), soli nieorganicznych oraz mucyny. Mucyna jest glikoproteiną zbudowaną z białkowego rdzenia, od którego odchodzą boczne łańcuchy wielocukrów. Podstawowymi aminokwasami budującymi rdzeń są: seryna, treonina i prolina, natomiast łańcuch węglowodanowy zbudowany jest z takich sacharydów jak: L-fukoza, N-acetyloglukozoamina, D-galaktoza, N-acetylogalaktozoamina i kwas sialowy. Cząsteczki glikoprotein łączą się ze sobą za pomocą wiązań peptydowych oraz mostków disiarczkowych tworzonych między cząsteczkami cysteiny. Droga podpoliczkowa: Droga podpoliczkowa może stać się alternatywą, zwłaszcza dla form o przedłużonym uwalnianiu. Do zalet tej drogi podania należą:      

Wygodny dostęp miejsca podania, Akceptacja miejsca aplikacji przez pacjentów, Możliwość usunięcia formy w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Zwiększenie biodostępności (ograniczenie metabolizmu wątrobowo – jelitowego), Zapobieganie rozkładowi substancji leczniczej w środowisku żołądka oraz pod wpływem enzymów przewodu pokarmowego Potencjalna droga podania leków o charakterze peptydów.

1

Wykład nr 6

31 marca 2011 r.

Formy dopoliczkowe: O skuteczności działania dopoliczkowych postaci leku decydują: właściwości substancji leczniczej, właściwy dobór substancji pomocniczych, odpowiednia konstrukcja formy leku oraz czynniki fizjologiczne.  Wśród dopoliczkowych postaci leku wyróżnia się zarówno formy tradycyjne: płynne (roztwory, zawiesiny i emulsje) lub stałe (tabletki), jak i formy nowoczesne – filmy adhezyjne.



 Czynniki fizjologiczne decydują o tym, że ograniczona jest zarówno wielkość formy podawanej podpoliczkowo jak i zawartość substancji leczniczej w tej formie.  Przyjmuje się, że postać podpoliczkowa powinna mieć wielkość od 1 do 3 cm kwadratowego, a zawartość substancji leczniczej nie powinna przekraczać 50 mg.  Maksymalny czas przylegania formy do błony śluzowej wynosi ok. 4-6 h i związany jest z koniecznością przyjmowania pokarmów i płynów. Istotnym czynnikiem fizjologicznym jest pH środowiska jamy ustnej (pH śliny), które decyduje o przenikaniu zjonizowanych substancji leczniczych.  Zwiększenie frakcji niezdysocjowanej substancji leczniczej nasila jej przenikanie przez barierę błony śluzowej jamy ustnej. Dobór polimeru:  Polimery o optymalnych właściwościach mukoadhezyjnych, zapewniają umocowanie leku na błonie śluzowej z odpowiednią siłą i przez odpowiedni czas tak, aby wystąpił miejscowy lub ogólny efekt terapeutyczny.  Używane obecnie polimery mukoadhezyjne są najczęściej hydrofilowymi makrocząsteczkami zawierającymi w swojej budowie ugrupowania: karboksylowe, hydroksylowe i aminowe. Polimery te zaliczane są do tzw. I generacji i charakteryzują się tym, że w wyniku aktywacji (przez zwilżenie) wykazują niespecyficzną adhezję do różnorodnych powierzchni.  Kryteria klasyfikacji polimerów mukoadhezyjnych o Źródło pochodzenia (polimery syntetyczne i naturalne – roślinne i pozyskiwane z tkanki zwierzęcej), o Rodzaj błony śluzowej, do której przylegają (np. polimery dopoliczkowe, dopochwowe), o Rozpuszczalność w wodzie, o Budowa chemiczna (np. pochodne celulozy, pochodne kwasu akrylowego), o Sposobu łączenia się polimeru z błoną śluzową – polimery tworzące wiązania kowalencyjne (polimery tiolowane) lub niekowalencyjne (polimery anionowe, kationowe, niejonowe).

2

Wykład nr 6

31 marca 2011 r.

1) Polimery anionowe:  Polimery anionowe posiadają grupę karboksylową, która decyduje o ich mukoadhezji, wiążąc się z grupami hydroksylowymi glikoprotein mucyny.  Ich zdolność do pęcznienia zależy od pH.  W niektórych przypadkach, w środowisku kwaśnym, polimery w ogóle mogą nie ulegać pęcznieniu.  Mogą one wykazywać niezgodności z jonami wielowartościowymi, np. Mg2+, Ca2+, Fe3+, ulegając w ich obecności wytrąceniu lub koagulacji, tracąc jednocześnie właściwości mukoadhezyjne.  Do grupy polimerów anionowych należą m.in.: polikarbofil, karbomer, karmeloza sodowa, pektyny, alginiany i kwas hialuronowy. 2) Polimery kationowe:  Adhezja polimerów kationowych do błony śluzowej wynika z oddziaływań grup aminowych tych polimerów z kwasem sialowym, będącym jednym ze składników mucyny.  Przykładami stosowanych obecnie polimerów tej grupy są: chitozan i polilizyna.  Ich zdolność pęcznienia, podobnie jak polimerów anionowych, silnie zależy od pH.  Chitozan pęcznieje w środowisku żołądka, natomiast przy pH powyżej 6,5 traci zdolności mukoadhezyjne. 3) Polimery niejonowe:  Mukoadhezja polimerów niejonowych nie jest zależna od pH i nie wynika z oddziaływań elektrostatycznych, chociaż niektóre z polimerów tej grupy mogą tworzyć wiązania wodorowe.  Przyleganie polimerów niejonowych do błony śluzowej tłumaczy teoria dyfuzyjna, uzależniając siłę wiązania od penetracji obu warstw i splątania łańcuchów polimeru i mucyny.  Polimery niejonowe nie zapewniają tak silnej adhezji jak polimery jonowe.  Ich oddziaływanie nie zależy od obecności jonów w środowisku (np. dodatek 0,9% roztworu NaCl powoduje gwałtowny spadek siły adhezji karbomeru, natomiast nie wpływa zupełnie na przyleganie polimerów niejonowych).  Przykładem polimerów tej grupy są: makrogol, hypromeloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, alkohol poliwinylowy, powidon. 4) Tiomery  Nową generację polimerów mukoadhezyjnych stanowią polimery tiolowane (tiomery) – substancje wiążące się z błoną śluzową wiązaniem kowalencyjnym.  Polimery te powstają w wyniku koniugowania polimeru mukoadhezyjnego I generacji z aminokwasami lub peptydami posiadającymi wolne grupy tiolowe, warunkujące ich właściwości adhezyjne. 3

Wykład nr 6

31 marca 2011 r.

 Mechanizm mukoadhezji polimerów tiolowanych wynika z wiązania się tych substancji z mucyną w sposób kowalencyjny.  Tiomery łączą się najczęściej z cysteiną obecną w mucynie, w wyniku reakcji wymiany pomiędzy grupami sulfhydrylowymi polimeru i wiązaniami disiarczkowymi glikoprotein, podobnie jak w warunkach fizjologicznych glikoproteiny łączą się w warstwie śluzu. Wiązanie kowalencyjne między tiomerami i glikoproteinami mucyny: Tiomer-SH + mucyna-S-S-mucyna → tiomer-S-S-mucyna + HS-mucyna  Tak utworzone połączenia są znacznie silniejsze niż połączenia niekowalencyjne.  Polimery te charakteryzują się znacznie lepszymi właściwościami mukoadhezyjnymi.  Czas rozpadu form leku utworzonych z tych polimerów jest znacznie dłuższy. Przykłady tiomerów: Połączenia o dużej sile adhezji o Chitozan i cysteina, o Chitozan i kwas tioglikolowy, o Karmelowa sodowa i cysteina, o Alginian i cysteina, o Kwas poliakrylowy i cysteina Jednak w lecznictwie – polimery bioadhezyjne tradycyjne: Wdrożone do stosowania są: o Pochodne kwasu poliakrylowego (np. Carbopol, Polycarbofil); o Metyloceluloza; o Hydroksypropylometyloceluloza; o Sól sodowa karboksymetylocelulozy; o Kwas hialuronowy; Posiadają monografie farmakopealne co gwarantuje ich wysoką jakość i bezpieczeństwo stosowania oraz ułatwia wdrożenie nowej formy do produkcji. Nowe koncepcje bioadhezyjnych postaci leku:  Poprawa przenikalności: Dodatek promotorów wchłaniania (np. laurylosiarczan sodu, sole kwasów żółciowych, kwasy tłuszczowe), zmieniających właściwości błon komórkowych tkanek policzka (strukturę białek i/lub lipidów) i/lub strukturę i reologię śluzu.  Hamowanie enzymów proteolitycznych występujących w ślinie i błonie śluzowej policzka: Dodatek inhibitorów enzymów proteolitycznych np. aprotyniny, bestatyny i puromycyny. (zwiększenie przede wszystkim przenikania przez błonę śluzową leków peptydowych).

4

Wykład nr 6

31 marca 2011 r.

Określanie siły adhezji polimerów: Brak jednolitej metodyki badań. Stosowane są m.in.: In vitro:   

Metoda tensometryczna Metoda reologiczna Techniki bezpośredniego barwienia

In vivo: 

Metody fluoroscencyjne, radioizotopowe

Pomiar tensometryczny o Pomiar siły niezbędnej do oderwania testowanego polimeru od naturalnej błony śluzowej pozyskiwanej od zwierząt lub jej substytutu (warstwa żelatyny, dyski mucyny). o Badany materiał nanosi się na zwilżoną błonę śluzową, wywiera określony nacisk na obie warstwy (0,1-10 N przez 30-300 s), następnie oddziela się testowany polimer od błony. o W trakcie badania rejestruje się zależność między siłą odrywania a czasem lub drogą przemieszczenia. Metoda reologiczna Pomiar zmian właściwości reologicznych, którym ulegają hydrożele po połączeniu ze śluzem lub mucyną błony śluzowej. Formy dopoliczkowe – c. d.  Dopoliczkowe preparaty półstałe przeznaczone są przede wszystkim do leczenia schorzeń w obrębie jamy ustnej (leczenie przeciwzapalne, przeciwdrobnoustrojowe).  Dzięki obecności w ich składzie polimeru mukoadhezyjnego mogą dłużej utrzymywać się na błonie śluzowej, wywołując miejscowy efekt leczniczy.  Najczęściej stosowanymi polimerami do sporządzania żeli są: hydroksypropyloceluloza, karbomer i hypromeloza.  Polimery te często występują w preparatach z takimi substancjami jak: chlorheksydyna, lidokaina, flurbiprofen, propolis, tetracyklina. Tabletki dopoliczkowe Mimo ponad 30 lat badań nad mukoadhezyjnymi stałymi dopoliczkowymi postaciami leku do lecznictwa wprowadzono kilka preparatów w formie tabletek. Producenci wskazują jako miejsce ich aplikacji przestrzeń między dziąsłem a wargą.

5

Wykład nr 6

31 marca 2011 r.

Skład i zastosowanie produkowanych stałych dopoliczkowych form leku. Substancja Nitrogliceryna

Zastosowanie Dusznica bolesna

Testosteron Opóźniona dojrzałość płciowa Prochloperazyna Nudności, wymioty, migrena Mikonazol

Grzybica jamy ustnej

Nazwa Suscard, Nitrogard Striant Buccastem M Loramyc

Polimer HPMC Carbopol 934P, HPMC Guma ksantanowa, powidon HPMC

Mikonazol Loramyc, 50 mg, tabletka adhezyjna podpoliczkowa. Wskazania – zakażenie drożdżakowe części ustnej gardła u pacjentów ze zmniejszoną odpornością. Tabletki Loramyc umieszcza się na górnym dziąśle, tuż nad siekaczem. Tabletkę należy założyć natychmiast po wyjęciu z opakowania. Należy zwrócić szczególną uwagę na płaską i wypukłą stronę tabletki. Tabletkę umieszcza się stroną wypukłą na dziąśle górnym ponad siekaczem. Po założeniu należy przytrzymać tabletkę, lekko uciskając palcem zewnętrzną stronę górnej wargi przez 30 s. W razie nieprawidłowego przylegania należy poprawić położenie tabletki. Jeśli tabletka odklei się od błony śluzowej w ciągu pierwszych 6 h, jednak nie zostanie połknięta, powinna zostać zastąpiona przez następną tabletkę. Jeśli preparat Loramyc zostanie przypadkowo połknięty, zaleca się wypicie szklanki wody. Jeśli lek zostanie połknięty w ciągu pierwszych 6 godzin po aplikacji, należy zastąpić tabletkę wyłącznie raz. Tabletki Loramyc należy umieszczać na górnym dziąśle, naprzemiennie, po lewej i prawej stronie. Pacjenci w podeszłym wieku: Lek Loramyc można stosować u osób w podeszłym wieku. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania u dzieci. Wykaz stosowanych substancji pomocniczych:       

Hypromeloza 2208 Koncentrat białek mleka Skrobia kukurydziana Laktoza jednowodna sodu laurylosiarczan magnezu stearynian talk

System BIOROD – Bioadhesive rate controlled oral delivery system 6

Wykład nr 6

31 marca 2011 r.

Jednym z wprowadzonych systemów zlokalizowanego dostarczania substancji leczniczej jest system BIOROD. System BIOROD zapewnia umiejscowienie leku w określonym obszarze układu pokarmowego. Dzięki bioadhezyjnej otoczce system ulega adsorpcji na powierzchni błony śluzowej przewodu pokarmowego. W sposób kontrolowany uwalnia zawartą wewnątrz substancję czynną. Istnieją różne modyfikacje systemu BIOROD umożliwiające zróżnicowanie profili uwalniania, w tym także zapewniające uwalnianie zmienne (pulsacyjne) zgodnie z naturalnym rytmem biologicznym człowieka. Żołądek, jelito cienkie – lewodopa, metformina, furosemid, amoksycylina Doustne bioadhezyjne postacie leku Tabletki wielowarstwowe – zawierające zwykle jako substancje pomocnicze pochodne kwasu poliakrylowego lub celulozy; próby kliniczne z propranololem, chlorotiazydem. Systemy wielokompartmentowe – granulat bioadhezyjny, mikrokapsułki, peletki zamknięte w kapsułce żelatynowej; np. granulat bioadhezyjny z metronidazolem w kapsułce żelatynowej, jako polimer karmeloza w mieszaninie z kwasem poliakrylowym. Peletki Granulat w formie kulek o średnicy 0,5-2 nm, które mogą zawierać od 10 do 90% substancji leczniczej. Dwa rodzaje peletek: 

substancja lecznicza w rdzeniu – najczęściej rdzeń jest z celulozy mikrokrystalicznej;



substancja lecznicza w otoczce – najczęściej rdzeń z sacharozy lub skrobi (peletki cukrowe)

Otrzymywanie peletek: Główne metody:   

powlekanie rdzeni granulacja na mokro w urządzeniach szybkoobrotowych ekstruzja i sferonizacja (najczęściej)

Etapy: 1. Wymieszanie proszków 2. Granulacja na mokro 3. Ekstruzja – przetarcie zwilżonej masy przez barierę w postaci sita lub tarczy; zostają uformowane ekstrudaty w kształcie nitek 4. Sferonizacja – nadanie kulistego kształtu 5. Suszenie 6. Przesiewanie na siatach w celu ujednolicenia 7. Powlekanie Cellets – mikrokapsułki z celulozy mikrokrystalicznej (100 – 1000 um). 7

Wykład nr 6

31 marca 2011 r.

MicroPx Pelletization technology W komorze fluidyzacyjnej sproszkowana substancja lecznicza z dodatkiem substancji pomocniczych jest zwilżana roztworem lepiszcza, unoszone cząstki zlepiają się w aglomeraty, powietrze unosi je, rozdziela, suszy – powstają mikrosfery. Preparaty flotacyjne Flotacja – pływanie, unoszenie się leku na powierzchni treści żołądkowej, możliwe dzięki temu, że preparat zawiera przestrzenie wypełnione powietrzem lub CO2, a jego gęstość jest mniejsza od jedności. Koncepcja sporządzania oparta jest na zmianie fizycznych właściwości postaci leku po wprowadzeniu do środowiska żołądka. Przykład: tabletka posiadająca otoczkę o właściwościach hydrożelowych, we wnętrzu rdzenia jest luźno sprasowana, zawierająca dużo powietrza masa. Dyfuzja wody przez hydrożelową otoczkę jak i roztworu substancji leczniczej z tabletki jest powolna. Hydrofobowość układu można zwiększyć poprzez dodatek substancji lipidowych. Inne rozwiązanie – wprowadzenie do składu masy tabletkowej wodorowęglanu sodu, w środowisku żołądka dochodzi do wytworzenia CO2, którego pęcherzyki adsorbują się we wnętrzu przyczyniając się do unoszenia leku. Hydrodynamicznie zrównoważony system dozowania substancji leczniczych -HBS HBS - W jego skład wchodzi substancja lecznicza dokładnie wymieszana z hydrofilowym polimerem, posiadającym zdolność pęcznienia i tworzenia hydrożelu w środowisku soku żołądkowego. Mieszaninę proszków umieszcza się w kapsułce żelatynowej. Powstający hydrożel pozwala zachować kształt i spoistość postaci leku po rozpuszczeniu kapsułki, zatrzymane wewnątrz powietrze sprawia, że gęstość preparatu jest mniejsza od jedności. Uwalnianie zachodzi na drodze dyfuzji i erozji warstwy hydrożelowej. Najczęściej stosowane substancje pomocnicze tworzące hydrożel – pochodne celulozy np. hypromeloza. Często dodawane są oleje roślinne, które zapobiegają wypieraniu zawartych pęcherzyków powietrza przez wodę. W tej formie podawane są m.in.: benzodiazepina, furosemid, metoprolol, fluorouracyl, lewodopa i chlorowodorek benserazydu – w Polsce zarejestrowany preparat Madopar HBS. Madopar HBS Madopar stosowany jest w leczeniu choroby Parkinsona, jest preparatem złożonym z lewodopy (100 mg) i chlorowodorku benserazydu (25 mg). Lewodopa jest prekursorem dopaminy, w przeciwieństwie do niej przenika przez barierę krew-mózg, gdzie przy udziale dekarboksylazy jest przekształcana do dopaminy. Aby przeszkodzić przedwczesnej dekarboksylacji lewodopa jest stosowana w połączeniu z inhibitorem obwodowej dekarboksylazy – benserazydem. Lewodopa wchłania się głównie z górnych odcinków przewodu pokarmowego. 8

Wykład nr 6

31 marca 2011 r.

W kapsułce preparatu znajduje się hydroksypropylometyloceluloza, która w zetknięciu z sokiem żołądkowym tworzy żel, utrudniający dyfuzję wody do wnętrza, zamykając znaczne ilości powietrza zawarte uprzednio w luźno upakowanym proszku. Powstaje masa półstała, z suchym rdzeniem proszkowym. Dodany olej roślinny zapobiega zbyt szybkiemu wnikaniu wody i wypieraniu pęcherzyków powietrza przez wodę. Gęstość masy mniejsza od gęstości treści żołądkowej – pływa więc po jej powierzchni. Substancje lecznicze uwalniają się w wyniku powolnej dyfuzji przez warstwę żelową, woda stopniowo wnika do rdzenia. System HBS zapewnia wyrównane stężenie substancji leczniczych przez dłuższy okres czasu niż konwencjonalne postacie leku. Terapię zaczyna się od podania preparatu tradycyjnego.

Formy o dużej gęstości Stosowane głównie w weterynarii. Są to np. peletki o dużej gęstości, lokalizujące się w najniższej części żołądka, co utrudnia ich usuwanie. Dojelitowe postacie leku Stosowane są, gdy:    

Substancja lecznicza ulega rozkładowi w żołądku (np. omeprazol) Lepiej się wchłania z jelit niż z żołądka np. sole magnezu, żelaza Działa miejscowo w leczeniu schorzeń jelitowych np. pankreatyna, mesalazyna Działa drażniąco na błonę śluzową żołądka np. kwas acetylosalicylowy, naproksen, diklofenak, indometacyna.

Uwalnianie następuje z opóźnieniem, zależnym od czasu przejścia tabletki (kapsułki) przez żołądek. Uwalnianie jest opóźnione, ale nie przedłużone. Ze względu na znaczenie otoczki tabletek i kapsułek dojelitowych nie wolno kruszyć, rozgryzać, dzielić. Nie wolno przyjmować tych postaci leku łącznie ze środkami zobojętniającymi. Uwaga na posiłki mogące zobojętnić sok żołądkowy. Lek należy popić wodą. Stosowane skróty: EN – enteron – jelito EC – enteric coated – powlekane dojelitowo Dojelitowe tabletki 9

Wykład nr 6

31 marca 2011 r.

Typowe tabletki dojelitowe – tabletki powlekane, otoczka najczęściej z kopolimerów kwasu akrylowego i metakrylowego (Eudragity typ L lub S), octanoftalanu celulozy, octanobursztynianu celulozy, ftalanu hypromelozy – nierozpuszczalnych w środowisku soku żołądkowego. Gdy tabletka znajdzie się w płynie jelitowym dochodzi do dysocjacji grup kwasowych polimerów, który w ten sposób szybko się rozpuszcza, a substancja może ulec uwolnieniu. Uwalnianie substancji z form dojelitowych Uwalnianie jest szybkie, lecz następuje z dużym opóźnieniem, zależnym od czasu przejścia tabletki przez żołądek. Przykłady preparatów: Kwas acetylosalicylowy – Aspirin Protect, Encopirin, Polopiryna dojelitowa Kwas walproinowy – Orfiril Diklofenak – Apo-Diclo, Dicloratio, Majamil, Voltaren Naproksen – Naproksen-EN, Apo-Naproksen Magnez z wit. B6 – Slow-Mag B6, Magvit B6 Mesalazyna – Jucolon, Salofalk Pantoprazol – Controloc Nowoczesne technologie – stabletkowane peletki dojelitowe np. omeprazol – tabl. powl. Losec MUPS. Kapsułki dojelitowe Możliwa jest modyfikacja żelatyny tak aby nie rozpuszczała się w żołądku (żelatyna utwardzana formaldehydem, żelatyna powlekana polimerami). Jednak typowe kapsułki dojelitowe mają zwykle nie modyfikowana powłoczkę żelatynową. Wypełnione są granulatem lub peletkami, powlekanymi polimerami odpornymi na działanie soku żołądkowego. Kapsułka, najczęściej żelatynowa rozpuszcza się w żołądku, otoczki granulatu (peletek) w jelitach. Przykłady kapsułek dojel...