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ZF der HV vom wWS19/20...

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Feste Arzneiformen – überzogene Tabletten Überzogene Tabletten Ph. Eur.  Tabletten, die mit ein oder mehrerer Schichten überzogen sind (feste, einzeldosierte AF)  Tabletten mit dünnem Polymerüberzug -> Filmtabletten - Überzugsmaterialien: Harze, Gummen, Gelatine, inaktive und unlösliche Füllmittel, Zucker, Weichmacher, Polyole, Wachse, zugelassene Farbstoffe, Geschmackskorrogentien, Wirkstoffe - Aussehen: Tabletten mit glatter, in bestimmten Fällen glänzender und oft gefärbter Oberfläche; Ein Bruch zeigt einen Kern, der von einer (mehreren) nicht unterbrochenen Schicht(en) anderer Struktur umgeben ist - Herstellung: Die Substanzen des Überzugs werden normalerweise als Lösung oder Suspension aufgebracht und das Lösungs-(Dispersions)-mittel anschließend verdunstet - Zerfallszeit: Dragees Filmtabletten quellen mit Speichel und werden so klitschig Überzugsarten: - Überzüge mit Saccharose und anderen Zuckern  Normaldragees  Dünnschichtdragees Standardterm: überzogene Tabletten - Filmüberzüge (Film der im Wasser o. HCl rasch zerfällt) Standardterm: Filmtabletten -> immer wasserlöslich, niemals magensaftresistent!! Eigenschaften der Kerne: Härte - Genügende Festigkeit, für Roll- und Schleifvorgänge beim Überziehen - Rascher Zerfall für gute Bioverfügbarkeit (da sich ja erst noch der Überzug auflösen muss) Größe - Mindestens 0,2 mm Durchmesser für konventionelle Überzugstechniken - Bei Dragees soll Masse nicht über 0,5 g liegen -> wird sonst zu schwer zum schlucken (da gleiche Masse an Überzug drauf kommt) Form - Bikonvexe Formen werden bevorzugt - Wölbungsradius 0,7 bis 0,75-facher Tablettenradius - Steghöhe 0,12-facher Tablettendurchmesser (rollen dann am besten beim Überziehen)  Flache Tabletten würden beim überziehen zusammenkleben (geht aber mit neuer Technologie)

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Zuckerdragees EDQM Standard Term: Überzogene Tabletten Die klassische Dragierung lässt sich in 3 Abschnitte gliedern: - Grundierung -> erste Schichten auftragen - Aufbau- und Rundungsabschnitt -> damit Tablette rund ist - Schönungsabschnitt -> Farbe + Glanz Jede Schicht wird in mehreren Portionen (umfassend jeweils Aufgabe, Verteilung, Trocknung) aufgetragen. (Zucker muss in möglichst kleinen Kristallen auskristallisieren -> am besten amorph) Bei den Techniken werden unterschieden: - Einfache Dragierung (Zuckersirup; kalt) -> 66% Zuckeranteil im Sirup -> man muss viel Wasser verdampfen - Warmdragierung (Zuckersirup; warm) -> höherer Zuckeranteil, aber Saccharose kristallisiert sehr schnell aus -> schlecht - Zweikomponentendragierung (Bindemittel -> Zuckersirup und Puder -> Puderzucker+Zusatz

Pelletierung durch Layering  Methode gleich wie bei Drageerung

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Ausgangsmaterial kann Startkorn oder Pellet sein Schichtweise Pelletaufbau durch Zugabe der Layeringsubstanz Layeringsubstanzen: Pulver und Bindemittel, Suspensionen, Lösungen Verschiedene unterschiedliche Schichten sind auftragbar Es lassen sich große Schichtdicken auf vorgelegte Startkerne auftragen Pellet-Durchmesser: zwischen 0,6 und 2,5mm

Suspensionsdragierung/Schnelldragierung - Arbeitsgänge: Andecken, Auftragen (Einheitsschichten), Polieren - Zeitaufwand: 5 bis 24h, je nach Auftragungsmenge Bei Dünnschichtdragees nur 10-30% Massenzunahme Rezepturbestandteile der Einheitsschichten: - Zucker: Saccharose - Bindemittel: Gelatine, Gummi arabicum (haftet besser auf Kern) - Kristallisationsverzögerer: Stärkesirup, PVP (damit Saccharose beim schnellen Trocknen nicht auskristallisiert) - Glättemittel: Macrogol, PEG-Ester (gleichmäßige Suspension möglich) - Dispergierhilfsmittel: PVP, PVA, Hochdisperses SiO2 - Suspendierhilfsmittel: Polysorbat 80, Phosphate - Farbstoffe/Pigmente: Titandioxid (weiß), Calciumcarbonat (weiß), Buntpigmente (Eisenoxide) - Trennmittel: Macrogol, Talkum (damit Kerne nicht zusammen kleben) Filmüberzüge Unter Filmen sind Überzugs- bzw. Umhüllungszubereitungen zu verstehen, die zusammengesetzt sind aus: - Filmbildnern (Polymeren) -> erzeugen durchgängige Schicht Und ggf. - Weichmachern -> Flexibilität des Films - Pigmenten - Trenn- und Glättmitteln -> Oberflächen glätten + Trennung ermöglichen - Dispergierhilfsmittel -> für stabile Überzugslösung Es können nahezu beliebige Formen überzogen werden. Oberflächenstrukturen (Gravuren, Bruchkerben) bleibt erhalten. Überzugstypen: Filmüberzüge werden unterschieden in: - Schnell zerfallende Filme -> Filmtabletten - Magensaftlösliche Filme -> Magensaftresistente Tabletten - Magensaftresistente, darmsaftlösliche Filme -> Filmtabletten - Unlösliche und/oder quellbare Filme -> Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung Methoden und Verfahrensbedingungen: Filmüberzüge können sowohl im „Kessel-„ als auch im Wirbelschichtverfahren (-> für sehr kleine Tabletten) aufgebracht werden. Es werden wässrige und organische Lösungs- bzw. Dispersionsmittel eingesetzt. Durch Aufsprühen werden gleichmäßige Überzüge des Lacks erreicht. Zum Aufsprühen können zwei Techniken eingesetzt werden: - Diskontinuierliches Auftragen (-> robusteres Verfahren) - Kontinuierliches Auftragen Trocknungsbedingungen: - Gut-Temperatur: ca 20-30°C - Zuluft-Temperatur: 30-50°C (org. LM) 40-80°C (wässrig)  Kerne sollten nicht erwärmt werden, nur Schichten getrocknet

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Verfahren mit organischen Lösungsmitteln Bei den zur Auswahl stehenden Lösungsmitteln werden unterschieden: - Aktive Löser -> LM in denen Polymer sehr gut löslich ist -> quillt hier - Latente Löser -> Polymer quillt zwar leicht, löst sich aber schlecht - Verdünner -> Viskosität der Lösung herabsetzen (CAVE: Verdünner muss als erstes verdunsten)  Aktive Löser haben niedrigsten Dampfdruck, Verdünner den höchsten Übliche Lösungsmittel-/gemische  Dichlormethan/Ethanol, Aceton, Wasser, etc Wichtige Faktoren für die Filmbildung aus Lösungen - Kontaktwinkel - Grenzviskosität -> wenn Polymere sich wieder überlappen steigt Viskosität stark an - Glasübergangstemperatur - Adhäsionskräft

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Benetzung von Oberflächen - Benetzbarkeit ist Folge eines Kräftegleichgewichts von Kohäsion und Adhäsion beider Phasen - Kräfteverhältnisse werden durch Young-Gleichung beschrieben - Randwinkel beschreibt das Ausmaß der Benetzung

Filmbildner Wichtige Filmbildner für „Überzogene Tabletten“ stammen aus folgenden chemischen Klassen: - Polyvinylderivate (Macrogol poly(vinyl alcohol) copolymer, PVA) - Cellulosederivate (HPC, HPMC) - Poly(meth)acrylat-Copolymere (basisches Butylmethacrylat-Copolymer)

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Geschmacksmaskierung mit magensaftlöslichen Polymeren - Nur mit organischen LM verarbeitbar -> teuer und braucht viel Zeit - PH im Mund reicht nicht zum quellen aus -> quillt erst bei niedrigem pH im Magen -> Geschmacksmaskierung Häufig eingesetzte Weichmacher

Weichmacher: Niedermolekulare, hochsiedende Flüssigkeiten. Ziel des Zusatzes ist es, die Sprödigkeit der Überzüge zu senken und die Flexibilität zu erhöhen. Lagern sich zwischen Polymer-Ketten und erhöhen so Flexibilität und Elastizität der Ketten und verringern Sprödigkeit. Weisen eine dem Polymer vergleichbare Polarität auf. Im Zusammenhang mit Polymerdispersionen senken Weichmacher deren Mindestfilmbildetemperatur.

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Modellrezepturen

Verfahrenstechniken Prozessparameter: - Zuluftmenge und -temperatur (wichtig zum trocknen) - Abluft und -temperatur (sollte identisch zur Zuluftmenge sein; sagt aus wie feucht das Gut ist -> je kälter die Abluft, desto feuchter das Gut) - Produkttemperatur (thermische Belastung gering halten) - Sprührate (g Zubereitung / kg Kerne und Zeit) - Luftfeuchte  Luft wird unter Taupunkt gebraucht -> kondensiert und auf gewünscht Temperatur gebracht -> Luft trocknen Technische Aspekte des Überziehens: Das Überziehen beinhaltet drei Grundoperationen: - Mischen - Zerkleinern (Sprühen) - Trocknen Misch- und Bewegungsvorgänge beim Umhüllen Die Gutbewegung lässt sich in zwei Grundbewegungen zerlegen:

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Gutbewegung im Dragierkessel:

Im konventionellen Dragierkessel erfolgt eine sehr günstige Umwälz- und Rollierbewegung durch optimale Kombination der beiden Grundbewegungen. Es werden dabei drei Bewegungszonen definiert: - Zone I: Wirbelzone (am wenigsten Bewegung) - Zone II: elliptische Bahnen - Zone III: Bereich der höchsten Gutgeschwindigkeit (stärkste Bewegung; Kerne drehen sich hier um eigene Achse -> hier wird die Beschichtung aufgesprüht) Teils Zentrifugalkraft, teils Schwerkraft -> optimale Durchmischung

Optimierung des Bewegungsablaufs: Ein optimaler Bewegungsablauf wird durch Einstellen idealer Umdrehungsgeschwindigkeiten erreicht. Umfangsgeschwindigkeit: 10-60 m/min Mit steigender Kesselgröße nimmt Reaktionsgeschwindkeit ab. Sprühsysteme: Einstoffdüsen: Zerstäubungsdüse, die nur von einer Flüssigkeit durchströmt wird und im Wege der hydraulischen Druchzerstäubung ein definiertes Tropfengrößenspektrum erzeugt. Das Versprühen ist eine hydrodynamischer Vorgang. Die Zerteilung der Flüssigkeit erfolgt unter hohem Druck (50-150 mbar) -> je höher der Druck, desto feiner die Tröpfchen. Einflussfaktoren: - Viskosität der Zubereitung (je niedriger, desto kleiner die Tropfen) - Geometrie der Düse - Höhe und Konstanz des Druckes (wenn Druck konstant -> Tröpfchengröße konstant) Zweistoffdüsen: Zerstäubungsdüse, die in der Regel mit einem flüssigen und einem gasförmigen Stoff (meist Druckluft) betrieben wird, wobei ein Zweiphasengemisch entsteht. Damit erzielt man hohe Strömungsgeschwindigkeiten. Das Gas dient als Zerstäubungshilfe zur Erzeugung feiner Tropfen. 8

Das Versprühen ist ein kinematischer Vorgang. Die Beschleunigung erfolgt durch Pressluft gegen Drücke von 0,5 bis 3 bar.  Wenn Tropfen zu klein -> LM verdampft, da Oberfläche zu groß -> Sprühtrocknung (wollen wir nicht!)  Aber klein genug um Homogenität beim Auftragen zu ermöglichen

Trocknen der Überzüge: Abtrocknen der Überzüge erfolgt als Konvektionstrocknung. Der Trocknungseffekt bzw Trocknungsdauer ist hauptsächlich von folgenden Faktoren abhängig: - Trockenluftmenge und relativer Feuchte - Ausdehnung der zu trocknenden Oberfläche (Strahlung, Konvektion und Kontraktion sind Möglichkeiten Energie zu übertragen) Mollier h,x-Diagramm

Absoluter Wassergehalt der Luft bleibt gleich. Energiegehalt der Luft verändert sich nicht beim Trocknen (nur beim Abkühlen/Erwärmen) 9

 Wanderung auf Isenthalpen und endet bestenfalls auf Sättigungslinie (Temperatur und relative Luftfeuchte ändern sich) Entfeuchtete Luft kann wieder mehr Feuchtigkeit aufnehmen. Feuchtere Luft hat niedrigere Dichte als trockene  Da H2O geringere Molare Masse hat als andere Luftbestandteile 1 kg Luft = 1 m3 Luft  1 m3 Luft kann 13g Wasser abtrocknen (in diesem Beispiel) Dragierkessel Um eine waagrechte Achse rotierende Kessel für größere Chargen -> bewegen sich auch nach vorne und unten (Querbewegung)

Verbesserung der Luftführung in Dragierkesseln: - Tauchrohrverfahren Tauchrohr mit Preßluft und Sprühflüssigkeit wird seitlich in Kessel und Substanz eingetaucht und der Überzug über Düse aufgesprüht - Tauchschwert-Verfahren Abgewandelt von Tauchrohrverfahren; es entsteht weniger Staub; ist effizienter als Tauchrohr Waagrecht rotierende Kessel mit perforierten Böden („Trommelcoater“) Z.B. Accela Cota, Glattcoater, PharmaCota Flex „Trommelcoater“ zeichnen sich durch gezielte Luftführung durch das Gut aus und weisen dadurch einen hohen Wirkungsgrad bei der Trocknung auf (Reduktion der Trocknungszeit bis zu 50%).  Luftführung geht durch gesamtes Gut -> Trocknungszeit und Effizienz können enorm gesteigert werden  Vor allem wässrige Zubereitungen brauchen sehr viel Energie

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Wirbelschichtgeräte zum Überziehen: Gutbewegung erfolgt durch einen Luftstrom. Es wird unterschieden zwischen: - Gegenstromeinsprühung - Gleichstromeinsprühung Einfache Wirbelschichtgeräte eignen sich vorwiegend zur Umhüllung von Pulvern, Kristallen, Granulaten und Pellets, da hohe Scherkraft und intensive Gutbewegung (Nur für kleine Teilchen; hohe Scherkräfte -> Teilchen müssen sehr stabil sein) Eine Verringerung der mechanischen Belastung und Erzielung einer günstigeren Gutbewegung bei größerem Kernmaterial wird durch entsprechende Einbauten erzielt.

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Arzneiformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung Glossar zur Ph. Eur. - Darreichungsformen mit unveränderter Wirkstofffreisetzung Sind Zubereitungen, bei denen die Freisetzung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe weder durch eine spezielle Zusammensetzung noch durch ein Herstellungsverfahren bewusst verändert wurde. Bei festen Darreichungsformen hängt das Profil der Freisetzung des WS wesentlich von dessen originären Eigenschaften ab. Äquivalenter Begriff: Darreichungsformen mit unmittelbarer Wirkstofffreisetzung (immediate-release dosage form) - Darreichungsformen mit veränderter Wirkstofffreisetzung Sind Zubereitungen, bei denen sich die Geschwindigkeit und/oder der Ort der Wirkstofffreisetzung von derjenigen von Darreichungsformen mit unveränderter Wirkstofffreisetzung, die in gleicher Weise verabreicht wurden, unterscheiden. Diese bewusste Änderung wird durch eine spezielle Zusammensetzung und/oder eine spezielles Herstellungsverfahren erricht. Darreichungsformen mit veränderter Wirkstofffreisetzung schließen solche mit verlängerter, verzögerter oder pulsierender Freisetzung ein.  Darreichungsformen mit pulsierender Wirkstofffreisetzung Sind Zubereitungen mit veränderter Wirkstofffreisetzung, die sich als sequenzielle Wirkstofffreisetzung äußert. Die sequenzielle Freisetzung wird durch eine spezielle Zusammensetzung und/oder ein spezielles Herstellungsverfahren erreicht. Äquivalenter Begriff: Darreichungsformen mit gestaffelter Wirkstofffreisetzung  Darreichungsformen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung: Sind Zubereitungen mit veränderter Wirkstofffreisetzung, die eine langsamere Wirkstofffreisetzung als die Darreichungsformen mit unveränderter Wirkstofffreisetzung, die in gleicher Weise verabreicht werden, aufweisen. Die verlängerte Freisetzung wird durch eine spezielle Zusammensetzung und/oder eine spezielles Herstellungsverfahren erreicht.  Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung Sind Zubereitungen mit veränderter Wirkstofffreisetzung, bei denen die Wirkstofffreisetzung nicht sofort eintritt. Diese Eigenschaft wird durch eine spezielle Zusammensetzung und/oder ein spezielles Herstellungsverfahren erreicht. Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung schließen magensaftresistente Zubereitungen ein, wie sie in den Allgemeinen Monographien über feste Darreichungsformen zum Einnehmen definiert sind. Tabletten Ph.Eur. Definition - Feste Arzneizubereitungen, die eine Dosis eines oder mehrerer Wirkstoffe enthalten - Herstellung durch Verpressen eines konstanten Volumens von Teilchen oder andere geeignete Herstellungsverfahren wie Extrusion, Gießen oder Gefriertrocknung (Lyophilisation) - Zur oralen Anwendung durch Schlucken (zerkaut oder unzerkaut eventuell vor Anwendung in Wasser auflösen oder zerfallen lassen) oder zur Freisetzung des Wirkstoffs in der Mundhöhle behalten Zusammensetzung: - Wirstoff(e) eventuell Zusatz von: - Füll-, Binde-, Spreng-, Gleit- und Schmiermitteln - Substanzen, die Verhalten der Tablette im Verdauungstrakt ändern - Farbmittel und Geschmackskorrigentien Aussehen: 12

- Fest, normalerweise zylindrische Form - Oberfläche flach oder konvex, Ränder eventuelle beschrägt - Zusätzlich Bruchkerben, Prägungen oder Markierungen - Tabletten können mit einem Überzug versehen sein Es werden unterschieden: - Nichtüberzogene Tabletten - Überzogene Tabletten - Magensaftresistente Tabletten (veränderte Wirkstofffreisetzung) - Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung - Brausetabletten - Tabletten zur Herstellung einer Lösung - Tabletten zur Herstellung einer Suspension - Schmelztabletten - Kautabletten - Tabletten zur Anwendung in der Mundhöhle - Lyophilisate zum Einnehmen Magensaftresistente Tabletten Definition (Arzneibuchkommentar) Magensaftresistente Tabletten sollten so beschaffen sein, dass sie im sauren Milieu des Magens nicht angegriffen werden, dagegen bei höheren pH-Werten des Darmsaftes zerfallen. Diese Forderung kann durch Überziehen mit einem geeigneten Polymer erreicht werden. Man trägt diese magensaftresistenten Filmbildner (in Wasser unlöslich) z.B. In organischen Solvenzien gelöst auf die Formkörper auf, sodass Lösungsmittelreste in den fertigen Zubereitungen verbleiben können, deren Menge von der Apparatur, der Sprühtechnik, der Porosität des Kernmaterials und den Bedingungen bei der Nachtrocknung abhängt. Auch wässrige Kunststoffdispersionen werden zur Gewinnung magensaftresistenter Überzüge verwendet. Magensaftresistente Tabletten können auch aus bereits magensaftresistenten Granulaten hergestellt werden. (Gleiche Geräte/Herstellung wie überzogene Tabletten) Prüfung auf Reinheit: Zerfallszeit: Unter Verwendung von 0,1 M-Salzsäure als Inkubationsflüssigkeit wird die Resistenz der Tabletten während eines Zeitraums von 2 Stunden gefordert. In begründeten Einzelfällen kann die Zerfallszeit auch kürzer als die geforderten 2 Stunden sein, darf aber eine Stunde nicht unterschreiten. Nach Substitution der Salzsäure durch Phosphatpuffer pH 6,3 muss innerhalb von 60 min der Zerfall erfolgt sein. Wirkstofffreisetzung: Für Tabletten, die aus magensaftresistenten Granulaten oder anderen Partikeln gewonnen werden, muss eine geeignete Prüfung gemäß 2.9.3 (Ph.Eur.) durchgeführt werden, um die angemessene Freisetzung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe nachzuweisen. Magensaftresistente Filmbilner Charakterisiert dadurch, dass sie Säuregruppen haben -> pH-abhängige Auflösung  Lösen sich im schwach sauren, aber nicht im sehr sauren Ph.Eur: - Celluloseacetatphthalat - Hypromellosephthalat pH5/5,5 (wenn Magen-pH etwas erhöht, kann sich Pellett schon auflösen) - Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) pH5,5 - Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) Dispersion 30% - Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) pH6 - Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) pH7 (wird nicht alleine eingesetzt, da geforderter pH zu hoch) 13

Andere: - Polyvinyl Acetate Phthalate pH5 USP - Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat pH 5,5-6,3 USP - Celluloseacetattrimellitat

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Filmüberzüge Unter Filmüberzügen sind Überzugs- bzw Umhüllungszubereitungen zu verstehen, die zusammengesetzt sind aus: - Filmbildnern - Weichmachern - Pigmenten - Trenn- und Glättmitteln - Dispergierhilfsmittel Es können nahezu beliebige Formen überzogen werden. Oberflächenstrukturen (Gravuren, Bruchkerben) bleiben erhalten. Überzugstypen: - Schnell zerfallende Filme -> Überzogene Tabletten; Filmtabletten - Magensaftlösliche Filme -> Überzogene Tabletten; Filmtabletten - Magensaftresistente, darmsaftlösliche Filme -> Magensaftresistente Tabletten - Unlösliche und/oder quellbare Filme -> Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung Filmüberzüge für eine veränderte Wirkstofffreisetzung: Methoden und Verfahrensbedingungen: - Filmüberzüge für eine veränderte Wirkstofffreisetzung sind in Wasser unlöslich -> also auch magensaftresistente Filmüberzüge - Sie werden entweder aus organischen Lösungen oder als wässrige Dispersionen verarbeitet - Ein gleichmäßiger Überzug wird durch Aufsprühen der Überzugsformulierung in geeigneten Apparaturen erreicht - Basenäquivalente sind für Auflösevorgänge nötig, da sie Säuregruppen deprotonieren (sind in Wasser nicht vorhanden, deswegen kein auflösen)

Wässrige Polymerdispersionen - Sind kolloid-disperse Systeme - Dispersionsmittel ist Wasser - Dispersphase sind Polymere in flüssigem (gummi-elastischem) oder festem (glasartigem) Aggregatzustand - Latex: durch Emulsionspolymerisation geeigneter Monomere hergestellte Polymerdispersion - Pseudo-Latex: Systeme, die durch kolloid-disperse Verteilung von Polymeren erhalten werden 15

Möglichkeiten zur Herstellung wässriger Polymerdispersionen: Pseudo-Latex: - Emulgieren einer organischen Lösung des Polymers und Entfernen des LM - Direktes Emulgieren hydrophiler Polymere (z.B. Hydrophiler Methacrylate) in Wasser - Dispergieren von mikronisierten Polymerpartikeln Latex: - Herstellung von Emulsionspolymerisaten