Zusammenfassung Themen 7 PDF

Preview

Summary

WiSe 18/19...

Description

Zusammenfassung Themen 7. Kolloquium Wachstum und somatrope Achse Wachstumshormon Somatotropin (GH= growth hormone) •

Proteohormon aus Vorderlappen der Hypophyse → häufigstes Hypophysenhormon neben Prolactin (PRL; für Wachstum der Brustdrüse während Trächtigkeit)

•

beides monomere Hormone mit Disulfidbrücken; hydrophil

•

sezernierende Zellen sind azidophil, heißen jeweils somatrope Zellen und lactotrophe Zellen

•

übergeordnete Steuerung der Sezernierung von GH übernimmt der Hypothalamus; Stimulation via Somatoliberin und Hemmung via Somatostatin

•

eigentliche Wirkung entfaltet Somatotropin über zweite Signalstoffe, die in Leber gebildet werden = Somatomedine

•

Ausschüttung nicht stetig sondern schubweise und ändert sich mit Alter → Pubertät

Wirkung bzw. Funktion •

Unterstützung von Wachstum, Energiestoffwechsel und anderen anabolen und regenerativen Prozessen o

in der Leber: Aktivierung des GH-Rezeptors erhöhte Glycogeolyse, Gluconeogenese und Glucosefreisetzung; Stimulation von LPL → Lipolyse und erhöhter Fettsäuremetabolismus → erhöhter Blutzuckerspiegel und Fettsäuren m Blut um gesteigerte Aufnahme in Zellen zu kompensieren

o

Fettgewebe: Stimulation der Lipolyse und Fettsäurefreisetzung → Mobilisation von energiereichen Substanzen (Insulin-anatagonsitisch)

o

Skelettmuskulatur: Aufnahme von Fettsäuren, Hemmung der Glucoseverwertung → Umstellung von Glucose- auf Fettsäureoxidation

o

verstärkt anabole Prozesse, d.h. vermehrte Glycogenolyse und Lipolyse zusammen mit vermehrter Proteinbiosynthese

•

verbessertes Verhältnis von Muskel- zu Fettmasse und erhöhte Leistungsfähigkeit

•

alles Insulin-synergistische Wirkungen (Aufnahme von Glucose und Aminosäuren in Zellen)

Wirkungsmechanismus über Wachstumsfaktoren •

Bindung von Somatotropin an Rezeptor → membranständig mit Janus-Kinase-Aktivität (siehe genauer Zsmfssg.K6): durch Bindung erfolgt Dimerisierung und Phosphorylierung der Rezptormoleküle

•

so können STAT-Moleküle an Rezeptor binden und dann in Kern zur DNA wandern → aktivieren dort als Transkriptionsfaktoren Zielgene → Steigerung der Expression von insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF= insuline like growth factor) → IGF I und IGF II

•

Wachstumsfaktoren (Somatomedine) wirken vorwiegend parakrin, können aber auch endokrin sezerniert werden

o

IGF I-Rezeptor (Insulin-Rezeptor sehr ähnlich) Typ I Rezeptor mit Tyrosinkinaseaktivität, d.h. Kinase ist eingebaut und nicht nur assoziiert → erhöhte Proteinbiosynthese in Knochen und Zellteilung

o

IGF II-Rezeptor Glykoprotein mit Tyrosinkinasen nur assoziiert → hauptsächlich für intrauterine Wachstumsprozesse

o

werden im Blut über Bindungsproteine transportiert (nicht wie üblich über Transportproteine) → dann biologisch inaktiv; Regulation der Aktivität durch Konzentration der Bindungsproteine → gesteigerte Halbwertszeit

Biosynthese Wachstumshormon und -faktoren •

Synthese in azidophilen Zellen des Hypophysenvorderlappens

•

GHRH (growth hormone releasing hormone) / Somatoliberin wird durch zentralnervöse Kontrolle via Dopamin und Seretonin beim Tiefschlaf oder bei Hypoglycämien von hypothalamischen Zellen freigesetzt und steigert STH-Sekretion

•

Transport über Blutweg zur Leber → Auslösung der Synthese von IGF I und II

•

Hemmung der Somatotropin Ausschüttung durch negative Rückkopplung über IGFs (hemmen GH und GHRH) und über GHIH (growth hormone inhibiting hormone)/ Somatostatin im Hypothalamus

Struktur

Regulation und Kontrolle •

Pathobiochemie •

proportionierter Riesenwuchs (z.B. durch Hypophysenadenom: Tumor an Hypophyse führt zu unnormal hoher Somatotropin- Konzentration) aufgrund erhöhter GH-Sekretion o

wenn Epiphysenfugen noch nicht geschlossen sind einfach ganz große Individuen

•

o

wenn Fugen schon geschlossen, wachsen nur noch einzelne Körperteile (Teile des Skeletts, die noch nicht verknöchert sind) → Akren (Hände und Füße) und Organe auch→ Akromegalie und Visceromegalie

o

Therapie: chirugische Entfernung des Adenoms oder Verabreichung synthetischen Somatostetins um Somatotropin-Synthese zu hemmen

Zwergwuchs durch angeborene Missbildungen der Hypophyse und damit verbundene eingeschränkte Produktion von Somatotropin → Lionel Messi mit growth hormone disorder o

Therapie: Verabreichung von Somatotropin

o

oder wenn nicht die geringe Somatotropinkonzentration verantwortlich ist sondern eine Mutation des GH-Rezeptors wirkt Therapie mit IGF I → Laron-Syndrom

➔ chronischer GH-Überschuss führt zu Diabetes mellitus

Reproduktion Hormone der männlichen Reproduktion •

•

Wirkung o

Ausbildung der männl. Geschlechtsorgane

o

Förderung des Wachstums von Muskeln und Körperbehaarung → eiweißaufbauende Wirkung

o

Initiation und Aufrechterhaltung der Spermatogenese

o

männliche Verhaltensweise: Aggresionsverhalten, Paarungsverhalten, Erektion

o

Stimulierung des Knochenwachstums→ Längenwachstum

v.A. Testosteron in Leydig-Zellen des Hodens, z.T. auch in Nebennierenrinde → gelangt über venöse Abflüsse des Hodens in Blutkreislauf → Androgene sind Prohormone der Östrogene! o

Testosteron (C19)

o

Östradiol (C18) → hemmt LH- und GnRH-Produktion

o

Inhibin (Polypeptid) → hemmt FSH-Produktion

o

RLF/ INSL3 (Proteohormon)

o

Prolaktin → moduliert LH-Wirkung, Synergist von Testosteron

•

•

Biosynthese o

Cholesterin (C27) → Pregnenolon (C21) → Progesteron (C21) durch Lyase zu → Dehydroepianrosteron (DHEA) → Androstendion (C15) → Testosteron (C19) durch Hydrolase

o

DHEA: mengenmäßig meisten vertretenes Steroidhormon, Vorstufe von Androgenen und Östrogenen, Anti-Aging-Mittel (?); liegt meist als Sulfat-Ester vor, da dieses längere HWZ hat

o

Testosteron am Ende nochmal reduziert durch RedukatseReaktion zu stärker wirksamen Dihydrotestosteron; das aber erst in Zielzelle, um es zu aktivieren

Androgren-Rezeptor: cytosolischer Steroidrezeptor, der als Transkriptionsfaktor Expression bestimmter Gene beeinflusst

Hormone der weiblichen Reproduktion •

Östrogene (C18) und Gestagene; Progesteron (Schwangerschaftsschutzhormon); Relaxin und Wachstumsfaktoren; Inhibin; Prostaglandine

•

hauptsächlich im Ovar: Östradiol und Progesteron

•

Biosynthese findet in Granulosazellen und Theca-internen Zellen im Ovar statt → Start wieder: Cholesterin → Reaktion über Pregnenolon zu Progesteron

•

•

•

o

Granulosazellen haben nicht die Enzyme, um daraus Androstendion zu machen, deshalb schicken sie das Progesteron rüber zu den Theca-interna Zellen, weil die die Enzyme haben → Reaktion über Zwischenschritt zu Androstendion

o

jetzt wird das Androstendion wieder zurrückgeschickt und reagiert in Granuloaszellen teilweise zu Testosteron → Vorstufen (Andorstendion & Testosteron) für Östrogene

o

jetzt: Aromatase aromatisiert einen Ring des Androgenmoleküls → aus Testosteron wird Östradiol und aus Androstendion wird Östron

Wirkungen Östrogene o

Wirkung davon abhängig, in welcher Lebensphase sich Frau/ Hündin/ Stute befindet

o

genitale Wirkungen: Entwicklung der weiblichen Sexualorgane (Vagina und Uterus), während Pubertät Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale

o

extragenitale Wirkungen: verstärkte Mineralisation der Knochen (brems das Längenwachstum; Beeinflussung des Wasser- und Elektrolythaushalts

Wirkungen Gestagene → v.A. Progesteron o

Schwangerschaftshormon, rasanter Anstieg während Trächtigkeit; sinkt mit Schwangerschaftsabbruch und Einleiten der Monatsblutung

o

bereitet Uterusschleimhaut nach Eisprung auf Einnistung des Eies vor

Östrogen- und Progesteron- Rezeptor: cytosolischer Rezeptor, der als Transkriptionsfaktor Genexpression reguliert

•

•

•

•

Prolaktin: in Zusammenhang mit weiblicher Brust und Laktation wichtig o

Peptidhormon aus Hypophysenvorderlappen, Somatoliberin wirkt teilweise auch als Prolaktoliberin (stimuliert); Dopamin fungiert als Prolaktostatin(hemmt)

o

Förderung der Milchbildung und Laktation → vermehrte Prolaktin-Ausschüttung bei Saugreiz an Mamille

o

dauerhaft erhöhter Prolaktin-Spiegel (z.B. bei vollstillender Mutter) hemmt pulsatile Sekretion der Gonadotropine und damit die Ovulation → voll stillende Mütter werden seltener schwanger

Oxytocin: wirkt auf glatte Muskelzellen, die mit Geburt in Verbindung stehen; sorgen für rhythmische Kontraktionen während Geburt und erleichtertes Ausstoßen der Milch o

Peptidhormon→ Cystin mit Disulfidbrücke, dadurch Ringstruktur; produziert in Hypothalamus nach nervalem Reiz, dann axonaler Transport in Hypophysenhinterlappen

o

Dehnung der Zervix als Reiz für Ausschüttung Oxytocin und Kontraktionen; aber auch beim Saugreiz Ausschüttung, deshalb manchmal Unterleibsschmerzen beim Stillen

Progesteron (P4) o

Vorbereitung des Uterus auf Einnistung; Ovulationshemmung

o

Ausbildung sekretionsfähiger Milchgänge

Hormone des Uterus/ der Plazenta: o

Relaxin, Wachstumsfaktoren; Wachstumshormon

o

Chorion Gonadotropin

o

Chorionsomatomammotropin

o

Prolaktin

o

ACTH-ähnliche Polypeptide, Endorphine, GnRH, PAF

Transport der Sexualhormone •

Östrogene werden zu 98% an ein Protein gebunden transportiert; nur kleiner Anteil in wirksamer, nicht gebundener Form → Testosteron/ Östrogen- bindendes Protein (SHBG= sex hormone binding globuline)

•

Progesteron an Transkortin transportiert (das kann auch Cortisol transportieren)

•

Testosteron wird zu 38% an Albumin gebunden und zu 60 % an Testosteron/ Östrogenbindendes Protein

Regulation über Gonadotropine •

Freisetzung von Sexualhormonen über Gonadoliberin (GnRH= gonadotropin releasing hormone) aus dem Hypothalamus gesteuert → pulsatil Freisetzung (stärker bei Frauen als bei Männern)

•

stimuliert dann die Sekretion von Lutropin (LH) und Follitropin (FSH) aus dem Hypophysenvorderlappen = Gonadotropine → pulsatile Freisetzung

•

KNDY-Neurone im Hypothalamus exprimieren Kisseptin (stimuliert GnRH), Neurokinin B (stimuliert Kisseptin) und Dynorphin (hemmt Kisseptin)

•

•

Androgene: o

Gonadotropine wirken auf Sekretion in männl. Keimdrüsen – Hoden; FSH initiiert Spermiogenese in Sertolli-Zellen und LH initiiert Testosteron-Synthese in Leydig- Zellen

o

Testosteron wirkt über intrazelluläre Rezeptoren und erhält Spermiogenese aufrecht

o

Rückkopplungssystem: Testosteron hemmt GnRH- Freisetzung (und somit eigene Synthese); Sertoli-Zellen bilden Polypeptid Inhibin, das FSH-Freisetzung hemmt

Östrogene/ Gestagene: o

ebenfalls über Gonadoliberin im Hypothalamus sowie Lutropin und Follitropin aus Hypophyse reguliert

o

Follitropinn stimuliert die Folikelreifung im Ovar (folikel-stimulierend); Lutropin stimuliert Bildung des Gelbkörperchens/ Corpus luteum (luteinisierend)

o

Gonadotropine wirken dann auf weibliche Keimdrüsen – Ovarien- Synthese von Östrogenen und Gestagenen → zusammen dann Steuerung des Menstruationszyklus und einer eventuellen Schwangerschaft

Pathobiochemie •

Keimbahnmutation in Untereinheit des Lutropin: kann so nicht mehr an Rezeptor binden und es können keine Sexualhormone synthetisiert werden → Unterentwicklung der Geschlechtsmerkmale?

•

5α-Reduktase-Mangel: Störung der Umwandlung von Testostero in Dihydrotestosteron und somit ja nur weniger aktives Testosteron, das natürlich nicht aktiv genug ist und so die Ausbildung der äußeren Geschlechtsmerkmale nicht bewirken kann

•

Mutation der Androgenrezeptoren: bewirken breites Spektrum phänotypischer Veränderungen; Androgen- und Östrogenspiegel steigen an und bewirken durch Ansammlung eine Stimulierung östrogenempfindlicher Gewebe; kann so z.B. zu Prostata-Karzinomen kommen

•

Prolactinom: Down- Regulation der Testosteronproduktion durch prolaktinproduzierenden Tumor; periphere Testosteron-Resistenz → Symptome: Milchausfluss aus Brustdrüse, Ausbleiben der Regelblutung, Erektionsstörungen

•

Feminisierung: z.B. als Folge einer Leberzirrhose bei Alkoholikern → Östrogene können nicht abgebaut werden bzw. nicht in erforderlicher Menge ausgeschieden werden und sammeln sich an → Vergrößerung der Brust und Verlust der männlichen Behaarung

•

Verhütungs-Pille: Kombinationspräparat aus Östrogenen und Gestagenen; dauerhaft erhöhter Östrogen- Spiegel→ über negative Rückkopplung weniger Gonadotropin-Freisetzung aus Hypophyse somit kein hoher Östrogen-Spiegel zu Beginn des Zyklus und damit kein LH-Hoch und damit keine Ovulation; Gestagene verdicken Schleim und verhindern so Eindringen der Spermien; wirken aber nicht nur auf Geschlechtsorgane, daher einige Nebenwirkungen wie Wassereinlagerungen und damit Gewichtszunahme sowie erhöhte Synthese von Gerinnungsfaktoren und damit erhöhtes Thrombose-Risiko

•

Kryptorchismus:

Vitamin D; Calcium- und Phosphat-Stoffwechsel Calcium- Stoffwechsel •

99% in Knochen als Ca-Phosphat und in Zähnen als Ca-Hydroxylapatit → nur 1% kann davon mobilisiert werden

•

1% Calcium im Extrazellularraum und innerhalb von Zellen → Serumkonzentration 2,5 mmol/l o

an Proteine, v.A. Albumin und Fetuin, gebunden; pH-abhängig: viele Protonen bedeutet weniger Ca wird gebunden, wenig Protonen bedeutet viel gebundenes Ca; Veränderung der Konzentration an Serumproteinen bewirkt auch veränderte Konzentration an freiem Ca→ gebunden nicht diffusibel

o

komplexgebunden (oft mit Phosphat assoziiert) → diffusibel

o

nur 45% wirklich freies Calcium → biologisch aktiv und regulierbar, diffusibel

➔ Parathormon stimuliert Freisetzung aus Knochensubstanz in Plasma und Calcitonin senkt Calcium-Spiegel in Blut ➔ täglicher Ca-Bedarf bei 20mmol (Erwachsener); weniger Kinder mehr während Pubertät und fast doppelt so viel bei Schwangerschaft •

Bedeutung o

als freies Ion durch Bildung von Komplexen mit Gerinnungsfaktoren und Phospholipiden an Aktivierung des intrinsischen und extrinsischen Blutgerinnungssystems beteiligt → befestigt Thrombus an Gefäßendothel durch positive Ladung

o

stabilisiert das Membranpotential und beeinflusst dadurch neuromuskuläre Vorgänge und Erregbarkeit → Hypokalzämie führt zu Übererregbarkeit (nächtliche Wadenkrämpfe), weil Mangel das Membranpotential erhöht (weniger negativ)

o

Zellaktivierung → Nervenzellen, Muskelzellen etc.

o

wichtige Rolle bei der Exocytose und fungiert generell als second messenger (intrazellulärer Ca-Speicher ist das endoplasmatische Retikulum)

o

mechanische Stütze im Knochen → Bildung von Blutzellen und Reifungsort von BLymphozyten

•

Ausscheidung und intestinale Resorption o

über Nieren ausgeschieden oder über Duodenum und Ilium resorbiert (Vitamin D- reguliert) → abhängig von zugeführter Ca-Menge, desto niedriger Calciumzufuhr, desto mehr wird resorbiert; resorbierte Menge sinkt mit zunehmendem Alter

o

Regulation durch Zusammenspiel von Parathormon, Thyreocalcitonin und 1,25-Dihydroxycholecalciferol ▪

Parathormon erhöhrt kurzfristig Ca-Spiegel im Blut

▪

Calcitriol/ 1,25-Dihydroxycholecalciferol wird durch PTH aktiviert und bewirkt gesteigerte Resorption von Calcium und Phosphat über Darm (wirkt also längerfristig)→ hier wird immer beides zusammen aufgenommen

▪

Calcitonin senkt Ca- Blutspiegel

▪ Phosphat-Stoffwechsel •

zusammen mit Calcium Hauptbestandteil des anorganischen Teils des Knochengewebes; außerdem in Form von organischen Phosphatverbindungen im Körper (Nucleinsäuren, Phospholipide, Zwischenprodukte des Kohlenhydratstoffwechsels, Adenosintriphosphat)

•

wirkt als Puffer im Intrazellularraum, Urin und Blutplasma über DihydrogenphosphatHydrogenphosphat-System → nur 1% der gesamten Pufferwirkung

•

Plasmaphosphatkonzentration abhängig von Resorption in Darm, Einbau in und Freisetzung aus Knochensubstanz, Ausscheidung durch Nieren und Verschiebungen zwischen Intra- und Extrazellularraum → unterliegt außerdem einem nicht durch PTH geregeltem Tag- NachtRhythmus

•

Regulation durch Zusammenspiel von Parathormon, Thyreocalcitonin und 1,25Dihydroxycholecalciferol

Parathormon PTH •

Peptidhormon der Nebenschilddrüse

•

Biosynthese erfolgt über proteolytische Spaltung o

von Prä-Pro-PTH-Gen → primäres Transkript wird durch posttranskriptionale Prozessierung/ Spleißen zu mRNA →Translation: Prä-Pro-PTH

o

cotranslational wird dann am ER Signalsequenz am N-Terminus abgespalten→ Pro-PTH

o

Abspalten von Prosequenz am N-Terminus am Golgi-Apparat → PTH

•

stimuliert Knochenresorption und Freisetzung von Phosphat und Calcium, renale Rückresorption von Ca, dagegen aber renale Ausscheidung von Phosphat und fördert Synthese und Sekretion von Vitamin D

•

PTH-Sekretion ist abhängig von Konzentration des Calciums im Plasma → sinnvolle Rückkopplung, Casensitive Oberflächenrezeptoren auf Epthelzellen

•

•

o

Abfall von extrazellulärem Ca bewirkt über inhibierendes G-Protein gekoppelten Rezeptor Absinken der intrazellulären Ca-Freisetzung durch IP3 und somit geringere Hemmung der Adenylatcyclase, die ATP zu cAMP umsetzt, welches PTH-Sekretion direkt beeinflusst

o

Anstieg von extrazellulärem Ca bewirkt Anstieg der intrazellulären Ca-Freisetzung und Hemmung der Adenylatcyclase → weniger cAMP, weniger PTHSekretion

Parathormon wirkt dann an o

Knochen: aktiviert Osteoklasten und -blasten: Auflösung von Kollagen und Knochengrundsubstanz → Calcium und Hydroxyprolin

o

Niere: Erhöhung der Ca-Resorption und Senkung der Ca-Ausscheidung; sorgt für Hydroxylierung von 25-Hydroxycholecalciferol, welches seinerseits für vermehrte intestinale Resorption sorgt

o

Dünndarm: erhöhte Resorption von Calcium und Magnesium

Mechanismus der Wirkung von PTH und Vitamin D auf Knochen o

Osteoklasten differenzieren sich aus Makrophagen-ähnlichen Vorläuferzellen → Progenitorzellen werden über Blutzirkulation rekrutiert und fusionieren...