01. Farmacologia 04-10-16 PDF

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appunti di farmacologia...

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Farmacologia

4/10/2016

Farmacocinetica 4-10 Che cos’è la farmacocinetica Parleremo di farmacocinetica e monitoraggio farmaceutico dei farmaci. La farmacocinetica è lo studio dell'assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell'escrezione dei farmaci. La farmacologia è la scienza che comprende lo studio dei farmaci ed i loro effetti sull’organismo. Parleremo del monitoraggio farmacocinetico e non di quello farmacodinamico (monitoraggio terapeutico dei farmaci) ovvero lo studio delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci per guidare la terapia di alcuni farmaci che hanno caratteristiche particolari (si tratta soprattutto farmaci vecchi che costano pochissimo ma funzionano benissimo). Dobbiamo tenere conto che ci sono dei Paesi che hanno dei grossi problemi di budget: non dobbiamo considerare solo la nostra situazione europea, quindi è fondamentale avere la possibilità di utilizzare farmaci a basso costo. Ce ne sono di ottimi, costano poco perchè sono vecchi ma funzionano benissimo. Quindi con il termine farmacocinetica si intende tutto quello che l'organismo fa sul farmaco: studia l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione dei farmaci. Questa prima lezione sull'assorbimento sarà banale ma verranno introdotti dei concetti fondamentali che è importante comprendere come ad esempio la differenza tra escrezione ed eliminazione. Principali Sistemi Farmacocinetici I principali sistemi farmacocinetici sono: • La clearance; • Il volume di distribuzione; • La biodisponibilità. Da questi tre elementi ricaveremo il tempo di emivita e la costante di eliminazione. Altro concetto difficile è quello di cinetica di una reazione, di conseguenza cinetica di eliminazione. (concetti difficili perchè prevedono una buona base di matematica). Prima del 1970 non era ancora stata scoperta la clearance quindi si partiva dalla costante di eliminazione. Questo, però, comportava molti problemi come ad esempio il fatto che la costante di eliminazione non dipende dal volume di distribuzione.

Farmacocinetica non lineare: aumentando la dose ho un aumento non proporzionale o più che proporzionale della concentrazione plasmatica del mio farmaco parent. Bisogna ricordarsi che quando guardiamo dei grafici concentrazione-tempo ci riferiamo sempre al farmaco orginario, ossia parentario, che per semplicità sarà lui il responsabile dell'effetto.

Cinetica Lineare Cinetica Non Lineare Cinetica Non Lineare 70

52,5

Cp (mg/L)

Farmacocinetica lineare e non lineare Farmacocinetica lineare: normalmente quando si somministra una dose di un farmaco (questa si misura in milligrammi perchè è una massa) possiamo misurarne la concentrazione nel plasma. La concentrazione è una massa su un volume e la indichiamo con CP. Se la cinetica di eliminazione, che è il processo più importante, è lineare, vuol dire che se si aumenta la dose nel singolo paziente (asse x), la concentrazione plasmatica (asse y) aumenta linearmente, quindi secondo una retta.

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17,5

0

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Perchè si misurano le concentrazioni plasmatiche? Dose (mg) Ovviamente quello che interessa ad un medico è l'effetto del farmaco, noi però non possiamo misurare sempre l’effetto. Se ad esempio prendo un anti-ipertensivo perchè ho la pressione alta, mi basta misurare la pressione per vederne l’effetto. Alle volte, invece, non è possibile determinare l'effetto: somministrando un anti-epilettico ad un paziente con pochi attacchi al mese o addirittura all'anno, non posso sapere se ho un effetto o no, se non, somministrandolo a lungo termine e se capita, ovviamente, la crisi epilettica. Quindi quello che si dà per scontato è che aumentando la concentrazione aumenti l'effetto. Quando una concentrazione è troppo alta ovviamente si possono avere effetti tossici. Quando non possiamo misurare la concentrazione utilizziamo un altro criterio: utilizzo di un marker surrogato che mi indica la concentrazione nel tempo e sappiamo così che c'è correlazione tra concentrazione plasmatica ed effetto: questo metodo presuppone una correzione maggiore rispetto ai grafici dose effetto. (questo in generale, poi vedremo perchè). Correlazione: abbiamo due variabili e le mettiamo su un grafico x y (dose-effetto del farmaco) c'è una correlazione. Esempio: sull’asse delle x metto la dose e sull’asse delle y l’effetto. L'effetto del farmaco posso misurarlo in tanti modi: studi clinici, organi isolati, studi pre-clinici ecc.; comunque in generale se aumento la dose e guardo l’effetto nel mio gruppo di pazienti trovo una specie di palla. Faccio fatica a vedere una correlazione. Facoltà di Medicina e Chirurgia

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Se invece vado a vedere la concentrazione che aumenta e l'effetto vedo che c'è correlazione. Quando parlo di correlazione posso scambiare x con y. Passare da test su animali a test sull’uomo Oltre a misurare la concentrazione più volte nel tempo, nel caso del monitoraggio, se facciamo studi pre-clinici sugli animali, dobbiamo analizzare il farmaco e vedere se vi è idoneità anche per l'uomo. Dobbiamo fare degli studi quando un farmaco viene usato per la prima volta sull'essere umano e ci sono delle regole: prima di tutto bisogna verificare che sia sicuro. Caratteristiche del farmaco: • Qualità; • Sicurezza; • Efficacia. Quando lo proviamo sugli uomini dobbiamo trovare la dose giusta da somministrare. Ci saranno dei volontari sani a cui verrà somministrato il farmaco, se si può, in dose singola per endovena: somministrazione in una vena del braccio di una dose (attenzione in italiano la somministrazione endovenosa si può abbreviare come EV mentre in inglese si abbrevia come IV che sta per intra-venus). Il farmaco deve essere solubile in ambiente acquoso. Dopo la somministrazione, per misurazione, troveremo sicuramente una concentrazione plasmatica. Per analizzarla metteremo il tempo di prelievo su un asse e le concentrazioni misurate sull'altro. Avremo quindi dei campionamenti di sangue nel tempo. Nel 99% dei casi avremo un grafico rettilineo di questo genere. (vedremo differenza tra grafico rettilineo e semilogaritmico): Unendo i punti, otteniamo delle curve. Un tempo era una cosa molto complicata ma oggi non lo è più grazie a programmi come excel . Quello che troverete sui libri di farmacocinetica sono solo le curve e non i punti sperimentali, questa cosa ha un sacco di inconvenienti: prima di tutto chi non è stato in laboratorio non capisce e secondo, poi, un eventuale errore si propaga: il testo originario in inglese viene tradotto sbagliato e poi magari viene anche aggiunto altro. Farmaci diversi hanno comportamenti cinetici diversi, quindi le curve che si costituiscono dopo somministrazione in volontari sani maschi (non complichiamoci con soggetti malati) sono diverse a seconda del farmaco considerato. La prima cosa che si fa, se si può, è somministrare per via endovenosa. Poi si fanno gli studi dei principali aspetti farmacocinetici del farmaco, sempre inerenti a pazienti sani di sesso maschile (FASE 1), successivamente li somministriamo a pazienti con particolari caratteristiche (FASE 2). Se tutto è andato bene si chiede l'autorizzazione alla vendita del farmaco in Italia o a livello sovranazionale (FASE 3). Per i farmaci innovativi e biotecnologici la documentazione deve passare obbligatoriamente da Londra. Le regole cambiano nelle varie parti del mondo. Ci sono anche enti regolatori, ad esempio in Canada. I più grandi produttori di farmaci sono gli indiani ma a fare grandi innovazioni sono gli Stati Uniti d'America perchè le grandi industrie possono permettersi di tirare fuori un sacco di soldi da investire, sono società per azioni: gli azionisti investono e rischiano dei soldi, se le cose vanno male prendono i soldi e li mettono da un'altra parte. I diversi tipi di concentrazioni del farmaco Ritornando alla misurazione delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco, queste sono fondamentali sia nello studio pre-clinico sia nello studio clinico ma anche quando il farmaco entra in commercio perchè ci sono dei farmaci per i quali va controllata la concentrazione paziente per paziente attraverso il monitoraggio terapeutico. Fino ad ora abbiamo parlato di concentrazioni plasmatiche ma possiamo misurare anche: • La concentrazione del farmaco nel sangue intero; • La concentrazione plasmatica totale: questa è la concentrazione solitamente misurata e comprende farmaco libero + farmaco legato alle proteine plasmatiche; • Le concentrazioni dei farmaci nei globuli rossi: il farmaco solubile si lega al globulo rosso ma può anche entrarvici; • La concentrazione del farmaco libero: la percentuale del farmaco che si lega effettivamente ai recettori cellulari esplicandone la funzione. É ovvio che il legame recettore-farmaco riguarda la concentrazione del farmaco libero. La concentrazione del plasma è difficile da misurare perchè richiede degli accorgimenti di cui parleremo nella prossima lezione. Di solito, visto che i farmaci sono legati in percentuale variabile, 90-95% (valore che può cambiare in base alla dose somministrata), la Facoltà di Medicina e Chirurgia

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concentrazione del farmaco libero è minore della concentrazione del farmaco totale legato alla membrana plasmatica [il prof dice membrana plasmatica. La cosa non è chiara. Probabilmente intendeva proteine plasmatiche]. La concentrazione plasmatica totale si indica con CP. (quando vedremo il modello di clearance vedremo che si applica alla concentrazione del sangue intero). Il nostro obiettivo primo è sapere come si misurano le concentrazioni dei farmaci. Nel doping, come esempio di farmacologia applicata allo sport, bisogna sapere come si misurano le concentrazioni di farmaci e dei metaboliti soprattutto nelle urine. Di solito le curve analizzate si riferiscono al plasma ma le misurazioni si fanno anche sulle urine. Da circa 10 anni, nel doping, i controlli vengono fatti anche nel sangue, sono sempre molto sgraditi dagli atleti. Nel caso del monitoraggio terapeutico, nel 99.9% dei casi, si fanno misurazioni sempre utilizzando il plasma, all'estero viene analizzata anche la saliva. Anche in medicina legale si fanno gli studi sulle concentrazioni, ad esempio in caso di incidente stradale si controlla la concentrazione di alcol etilico nel sangue. (ovviamente avendo perso conoscenza non possiamo analizzare per espirazione). Sempre in medicina legale si possono fare misurazione tramite i capelli, sui capelli abbiamo la storia di tutte le sostanze di cui abbiamo abusato in relazione alla lunghezza dei nostri capelli. Stiamo parlando di farmacologia, quindi di una sostanza (farmaco) con struttura nota che produce qualche effetto: modifica una funzione biologica. Nel doping le strutture di alcune sostanze non sono ancora note, tuttavia se qualcuno prende una sostanza non ancora considerata dopante comunque risulta dopato e l'atleta viene squalificato. Fasi di azione di un farmaco Un farmaco non crea niente di nuovo nell’organismo ma modifica soltanto una funzione. Consideriamo le fasi d'azione di un farmaco da quando somministriamo la dose a quando vediamo l’effetto: • Fase Farmaceutica: prima di tutto dobbiamo assumere il farmaco in una particolare forma farmaceutica, la più semplice è la compressa per via orale. La forma farmaceutica si disgrega e poi avviene la liberazione del principio attivo nell'ambiente acquoso dello stomaco con un suo pH particolare e le cose potranno già complicarsi. Sostanzialmente la compressa si deve sciogliere ed il principio attivo deve essere assorbito. (noi parliamo di un farmaco ipotetico quindi perfetto). Il farmaco diventa solubile per assorbimento. • Fase Farmacocinetica: riguarda assunzione, assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione del farmaco. A questo punto si parla di biodisponibilità: farmaco disponibile per l'azione. La disponibilità come parametro farmacocinetico è dato dal fattore di disponibilità F, e in generale non si intende solo la quantità di farmaco modificato che raggiungerà la funzione sistemica, ma anche la velocità con cui il processo avverrà che identificheremo grazie a due parametri farmacocinetici: CMAX e TMAX (ma lo vedremo dopo). A questo punto, il farmaco è stato assorbito, è sopravvissuto all'escrezione e, modificato, raggiungerà il recettore. • Fase Farmacodinamica: ci sarà un’ interazione farmaco-recettore e avremo un effetto proporzionale, di solito ma non sempre, alla concentrazione. La forma farmaceutica può essere una soluzione, una sospensione, una compressa, una capsula, una supposta, un aerosol ecc. ma l'importante è che il principio attivo venga assorbito e sottoposto ai processi farmacocinetici. La farmacocinetica comprende le caratteristiche chimiche e fisiche del farmaco e il processo che determina la quota di farmaco disponibile. La fase farmacodinamica riguarda l'interazione del farmaco con la molecola recettoriale e che attiva la risposta. Si disgrega l'aggregato, forma particelle sospese in ambiente acquoso (Fase di Deaggregazione) queste si sciolgono, si ha dissoluzione e si ha scioglimento del principio attivo che c'è all'interno della compressa a meno che, assumendo qualcosa, posso modificare il rilascio ed evitare che venga in contatto con l'ambiente acido a livello gastrico. Per distribuzione, invece, s'intende che il mio principio attivo si scioglie in acqua o comunque in ambiente acquoso. Poi c'è l’ assorbimento nel plasma, questo concetto ha molte sfaccettature, a volte s'intende solo il passaggio dal luogo di assunzione del farmaco al sangue. Per altri bisogna specificare da dove viene assunto, se io prendo il farmaco dalla bocca e finisce nella circolazione boccale per qualcuno è già stato assorbito. Quello che interessa a noi e che considereremo è l'assorbimento sistemico: il principio è stato assorbito se ha raggiunto modificato la circolazione sistemica ossia dopo il fegato, principale organo metabolizzante. La maggior parte del trasporto avviene tramite il circolo portale, in minore quantità anche vena epatica. Il concetto di assorbimento sistemico è legato a quello di disponibilità. Dissoluzione: tutto il principio attivo deve finire in soluzione perchè venga assorbito. (Attenzione, noi parliamo di piccoli farmaci). Categorie principali di farmaci Ci sono due categorie di farmaci: • Farmaci ad alto peso molecolare: sono principalmente proteici. Hanno pesi molecolari elevati fino ad arrivare agli anticorpi molecolari che hanno dei pesi altissimi. • Farmaci a basso peso molecolare: la maggior parte sono farmaci acidi o basi deboli. Ricordiamoci che in chimica si può descrivere tutto il resto della molecola con R. In un acido abbiamo gruppo COOH che si può dissociare in COO- e H+. Una base NH2, se viene protonata diventa NH3+. Facoltà di Medicina e Chirurgia

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Nel caso dell'acido debole la solubilità in acqua è all'inizio debole, quando raggiungo un valore di pH del mezzo uguale alla pKa del gruppo ionizzabile, (intorno a 4-4,5) improvvisamente la solubilità aumenta perchè il mio gruppo diventa sempre più ionizzato. Va dunque ricordato che la solubilità in acqua è influenzata dal pH. Fasi della Farmacocinetica La farmacocinetica comprende quattro fasi: • Assorbimento • Distribuzione • Metabolismo • Escrezione Troveremo sui libri l'abbreviazione ADME per indicare le 4 fasi della farmacocinetica. Su alcuni testi la E viene tradotta come 'eliminazione' e questo è un errore. La traduzione esatta è 'escrezione'. Questo perchè l'eliminazione è la somma di metabolismo più escrezione. Facciamo finta che le proteine plasmatiche come l'albumina rimangano confinate soltanto nel sistema circolatorio, anche se sappiamo che non è cosi. Il farmaco libero è quello che viene assorbito e che raggiungerà l'interno della cellula. Quindi il farmaco ha un’ azione adeguata e selettiva se la concentrazione è adeguata nel sito d'azione. Il destino globale del farmaco è influenzato dai processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione. Assorbimento: indica il processo per mezzo del quale un farmaco immodificato passa dal sito di somministrazione al sito di misura: di solito il sangue viene prelevato da una vena dal braccio, nella circolazione sistemica. L'assorbimento del farmaco assunto oralmente supera l'epitelio intestinale. (ne parleremo parlando di biodisponibilità delle tre componenti). Movimento dei farmaci attraverso le barriere Per superare le membrane cellulari (ad esempio: mucosa gastrointestinale, tubulo renale, barriera emato-encefalica, placenta ecc.), i farmaci devono superare le membrane lipidiche. I farmaci attraversano le membrane lipidiche principalmente attraverso: • Meccanismo della diffusione passiva; • Trasporto mediato di Carrier; • Diffusione attraverso i pori; • Endocitosi. La diffusione passiva dipende dal gradiente, ossia dalla differenza di concentrazione del farmaco ai due lati della membrana. La diffusione procede finché non si raggiunge l'equilibrio. La diffusione avviene in un senso e nell’altro. Essa riguarda l'assorbimento di circa il 90% dei farmaci. Negli ultimi anni, con la clonazione dei trasportatori, si è potuto capire meglio il meccanismo di assorbimento e quindi modificare sia l'assorbimento sia la distribuzione del dato farmaco e quindi anche l'escrezione. Si possono anche determinare le varie caratteristiche del trasportatore: quale farmaco trasporti il trasportatore e se sia saturabile o meno. Farmaci ionizzabili e con componente apolare, ad esempio gli steroidi, possono passare nel doppio strato fosfolipidico, attraverso i pori di membrana. Se io porto via da una parte il farmaco, mantengo sempre il gradiente di concentrazione. Se il flusso aumenta il passaggio è più veloce. Fattori che influenzano l’assorbimento del farmaco Ci sono dei fattori che influenzano l'assorbimento del farmaco: • Flusso ematico: maggiore è il flusso ematico e maggiore sarà l'assorbimento. Viene mantenuto il gradiente di concentrazione. Il flusso ematico dell'intestino (1L/min) è superiore a quello stomaco (0,15L/min) quindi è favorito l'assorbimento a livello intestinale rispetto a quello gastrico. L'assorbimento è anche più efficiente per la presenza di microvilli; Facoltà di Medicina e Chirurgia

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• Superficie totale disponibile; • Spessore della membrana: minore è lo spessore di membrana e maggiore sarà l'assorbimento. La permeabilità dei vasi sanguigni ad un certo farmaco è diversa a seconda del distretto irrorato; • Tempo di contatto: maggiore è il tempo di contatto con la superficie, maggiore sarà l'assorbimento. Se un farmaco attraversa velocemente l'intestino, (ad esempio aumenta la motilità) minore sarà l'assorbimento. Se lo svuotamento gastrico è rallentato (ad esempio per la presenza di cibo), sarà rallentato anche l'assorbimento intestinale. • Liposolubilità non ionizzata del farmaco; • Tipologia di endotelio: con o senza lamina basale, con o senza fenestrature, giunzioni serrate ecc. Un farmaco supererà le barriere come la ematoencefalica se è completamente liposolubile oppure attraverso un trasportatore specifico. Il trasportatore normalmente è saturabile. Alcuni farmaci riescono ad attraversare la membrana ma esiste un sistema che con una pompetta rispedisce il farmaco nel lume intestinale, questo meccanismo avviene anche a livello cerebrale: le proteine possono essere espresse diversamente nei vari soggetti: uno può essere resistente ad un farmaco. Interazione cinetica dei farmaci Cosa succede al farmaco A se in contemporanea prendo il farmaco B? Ci sono farmaci pro-cinetici che cioè fanno aumentare la mobilità intestinale e quindi possono diminuire l'assorbimento; alcuni hanno effetto opposto, tipo la morfina, e trattengono di più la molecola nell'intestino. Discorso del farmaco assunto a stomaco vuoto o a stomaco pieno: se non voglio che vi sia un picco di concentrazione plasmatica quando somministro una dose singola di farmaco, la devo somministrare per via orale ottenendo come profilo di concentrazione/tempo un profilo molto simile a quello nella figura a fianco. Quando, invece, s...